Способ получения дибензо [в,е]-1,4-диазабицикло[2,2,2] октадиена

 

Использование: в синтезе комплексонов, катализаторов, активных лекарственных средств. Сущность изобретения: продукт дибензо Ь,,4-диазабицик- ,2,2 октадиена. Реагент 1: М-(2-галогенэтил)феназиний галогенид. Условия реакции: внутримолекулярной циклизации в присутствии боргидрида натрия и трехфтористого бора в среде смеси сульфолана и п-ксилола при объемном соотношении 1:(40-50), при кипячении в течение 5-7 ч. Выход 50-65%. 3 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) () 1) (si)s С 07 0 487/08

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

0с, 4

Ul

0 (21)4888690/04 (22) 24.10.90 (46) 15.09.92. Бюл. ¹ 34 (71) Новосибирский институт биоорганической химии СО АН СССР (72) В. М. Плотников, B. Н. Сильников и Г. В, Шишкин (56) Шишкин Г, В. Диазобициклоалканы с атомами азота в узловых положениях. — ХГС, 1984, М 10, с. 1407. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИБЕНЗО(Ь,е)1,4-ДИАЗАБИ ЦИ КЛ 0(2,2,2)О КТАДИ Е НА

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения дибензо(Ь,е)1,4-диазабицикло(2,2,2)октена (!), который может быть использован для синтеза комплексонов, катализаторов, а также лекарственных препаратов.

Известен способ получения дибензо(Ь,е)-1,4-диазабицикло(2,2,2)октадиена (1) внутримолекулярной циклизацией N-(2-галогенэтил)феназиний галогенида под действием NaBH4 при нагревании до 160 С в течение 4 ч в диметиловом эфире диэтиленгликоля. Выход соединения 1 составляет

35 — 37%, что является явно недостаточным.

Кроме того, циклизация сопровождается образованием сложных смесей продуктов, что приводит к необходимости на стадии выделения использовать двойное хроматографическое разделение реакционной смеси. При этом ионообменная смола и силикагель, использованные для этих целей не могут быть регенерированы. Таким образом, получение значительных количеств вещества 1 требует больших временных и материальных затрат. (57) Использование: в синтезе комплексонов, катализаторов, активных лекарственных средств. Сущность изобретения: продукт дибензо(Ь,е)-1,4-диазабицикло(2,2,2)октадиена. Реагент1: N-(2-галогенэтил)феназиний галогенид. Условия реакции: внутримолекулярной циклизации в присутствии боргидрида натрия и трехфтористого бора в среде смеси сульфолана и и-ксилола при объемном соотношении 1:(40-50), при кипячении в течение 5 — 7 ч. Выход 50 — 65%.

3 табл.

Целью данного изобретения является повышение выхода целевого продукта и упрощение процесса.

Поставленная цель достигается тем, что процесс проводят в смеси растворителей сульфолан-ксилол в соотношении 1:40 — 1;50 при кипячении (140 С) в течение 5 — 7 ч в присутствии трехфтористого бора, Выход целевого продукта при этом повышается до

60 — 65%, а основным побочным продуктом является феназин (20 — 25%), который вновь возвращается в процесс. Переход к смеси растворителей и использование ВЕЗ позволили отказаться от хроматографического выделения.

Введение в реакционную смесь ВЕЗ по окончанию процесса восстановления четвертичной соли феназина приводит к повышению выхода дибензо(Ь,е)-1,4-диазабицикло(2,2,2)октадиена до 60 — 65%. При этом полярные, окрашенные продукты обычные для процесса, не образуются и основной примесью является феназин, легко отделяемый кристаллизацией.

1761756

Использование в качестве растворителя смеси полярного сульфолана (при растворении четвертичной соли феназина и

МаВН4) и неполярного, легко удаляемого иксилола (при растворении продукта восстановления четвертичной соли феназина) в соотношении 1:40 — 1:50 дает возможность отказаться от ионообменной хроматографии и существенно упростить выделение целевого г:родукта, Пример 1 (по прототипу), При постоянном перемешивании к суспензии

0,4 г (10 ммолей) ВаВН4 в 25 мл диметилового эфира диэтиленгликоля постепенно прибавляют1 г(3,6 ммоля) хлорида N-(2-хлорэтил)феназиния, Смесь выдерживают при

20 С до прекращения газовыделения и в атмосфере аргона нагревают до 30 мин при

70 С. Затем температуру повышают до

160 С и выдерживают от 3 до 6 ч. Осадок отфильтровывают, промывают эфиром, и объединенный фильтрат упаривают в вакууме. К остатку прибавляют 10 мл MBTBHoëà и полученный раствор пропускают через кот ланку (2 х 30 см) со смолой КРС-2П в Н -форме, колонку промывают метанолом и реакционную смесь элюируют 2 н, раствором МНз в метаноле. Элюат упаривают, остаток растворяют в 5 мл хлороформа и хроматографируют на пластине 35 х 25 см со слоем силикагеля KCK. Разделение проводят в системе хлорофорь. эфир в соотношении 10;1. Детекцию осуществляют г

УФ-свете. Фракцию с Rt-0,"- с.. бира:от и соединение 1 десорбируют смесью хлороформ — метанол в соот.- ошении 1:1.

Растворитель отгоняют в вакууме, и остаток возгоняют при 1100С и 2 мм рт.ст. Выход

35 — 37%. Строение соединения 1 подтверждено физико-химическими методами.

Пример 2, Синтез дибензо(Ь,е)-1,4диазабицикло(2,2,2)октадиена с использованием различных восстановителей.

В токе аргона в минимальном количестве сухого сульфолана (около 1 мл на 1 r) растирают 1 г хлорида N-(2-xr.орэтил)феназиния с 10-кратным избытком восстановителя до посветления реакционной смеси, (газообразные восстановители ьводили в течение всего времени проведения реакции). Затем прибавляют 40 — 50 мл дегазированного п-ксилола, реакционную смесь доводят до интенсивного кипения. Ток аргона прекращают, и интенсиьное кипячение продолжают в течение 6 ч. Осадок отфильтровывают, промывают эфиром, объединенный фильтрат упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 5 мл хлороформа и хроматографируют на пластике 35 х 25 см со слоем силикагеля КСК. Разделение проводят в си5

Яб

40 стеме хлороформ:эфир в соотношении 10;1, Детекцию осуществляют в УФ-свете. Ф ракцию с Rf-0,5 собирают, и соединение 1 десорбируют смесью хлороформ-метанол в соотношении 1:1. Растворитель отгоняют в вакууме, и остаток возгоняют при 110 С и 2 мм рт.ст. Выход в зависимости от восстановителя представлен в табл. 1.

Пример 3. В токе аргона в минимальном количестве сухого сульфолана (около 1 мл на 1 г) растирают 1 r хлорида N-(2-хлорэтил)феназиния с 0,4 г КаВН4 до посветления реакционной смеси. Затем добавляют 40—

50 мл дегазированного п-ксилола, реакционную смесь доводят до интенсивного кипения. После чего вводят в реакционную смесь 5 мл эфирата трехфтористого бора.

Ток аргона прекращают и интенсивное кипячение продолжают в течении 6 ч. Осадок отфильтровывают, промывают эфиром, объединенный фильтрат упаривают в вакууме.

Остаток дважды кристаллизуют из смеси гексан: ацетон. Выход 0,48 г (60%). Из маточника выделяют до 0,16 г (23%) феназина.

Выбор соотношения сульфолан — и-ксилол 1:40 — 1;50 обусловлен низкой растворимостью продукта восстановления четвертичной соли феназина в п-ксилоле.

Более низкое содержание и-ксилола в реакционной смеси приводит к необходимости применять на стадии выделения хроматографическое разделение реакционной смеси, что существенно снижает выход.

Увеличение соотношения более чем 1:5С практически не оказывается на выходе конечного соединения и приводит только к повышенному расходу растворителя и увеличению трудозатрат связанных с отгонкоР и регенерацией растворителя. Таким обра. зом, выбор соотношения растворителе

I:40-1;50 обусловлен задачей по обеспече нию высокого выхода и технологичност процесса. Данные приведены в табл, 2, Пример 4. Реакцию проводят пс методике, представленной в примере 3, с использованием хроматографического вы деления (см. пример 2). Выход в зависимо сти от времени реакции представлен в табл

3.

Физико-химические свойства получен ного продукта (дибензо-(Ь,е)-1,4-диазаби цикло(2,2,2)октадиена): Т, пл, 148 — 149 С

Rt-0,28 в системе хлороформ — эфир, 10:1 н; пластинах Siiufol UV-254; спектр ПМР (i

CCI4) 7,42 (4Н. м, ароматические Н), 7,24 (4Н м, ароматические Н), 3,31 м,д, (4k, с, СН2СН2-), УФ-спектр (в эфире), А max, (Ig e): 26 (3,18), 274 нм (3,18); масса молекулярноп иона 208,0944.

1761756

Формуг<а изобретения повышения выхода целевого продукта и упСпособ получения дибензо(Ь,е)-1;4-диа- рощения процесса, циклизацию ведут в призабицикло(2,2,2)октадиена внутримолекуляр- 5 сутствии трехфтористого бора, в качестве ной циклизацией N-(2-галогензтил)-феназиний растворителя используют смесь сульфолана и галогенида под действием боргидрида натрия и-ксилола при их объемном соотношении при нагревании в среде растворителя, о т- 1:40 — 50 и процесс ведут при кипячении реакл и ч а ю шийся тем, что, с целью 10 ционной смеси втечение 5-7ч.

Таблица1

Синтез дибензо(Ь,е)-1,4-диазабицикло(2,22) октадиена с использованием различных восстановителей. по прототипу;

**+5о

Таблица2

Выход дибензо(Ь,е)-1,4-диазабицикло(2,22) октадиена в зависимости от соотношения сульфолан и-ксилол* Реакции проводят по методике представленной в примере 3, время реакции 6;

** Реакцию проводят по методике, представленной в примере 3 с использованием хроматографического выделения по примеру 2, время реакции 6 ч.

Таблица3

Выход дибензо(Ь,е)-1,4-диазабицикло(2,22) октадиена в зависимости от времени реакции