Соединения и фармацевтическая композиция

 

Область использования: в фармацевтической промышленности. Сущность изобретения: новые соединения общей формулы: где Y - нафтил, тетрагидронафтил, хинолил, индолил, R - группа формулы: или их фармацевтически приемлемые соли, а также фармацевтическая композиция, проявляющая ингибирующее действие в отношении тиразин-киназы, включающая фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и активный комопнент - соединение формулы 1 в эффективном количестве. 3 с. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к новым производным арил- и гетероарилвинилена, к способу их получения, к содержащим их фармацевтическим композициям и к применению их в качестве терапевтических средств.

Данное изобретение обеспечивает соединения, представляемые следующей общей формулой (I) где Y это бициклическая система, выбранная из (A), (B), (E) и (G) R это группа формулы (a), (c), (d), (e), (f), (g), (i) или (j)
в которой R₃- это OH или NH₂, а Ph обозначает фенил, R₁ это водород или C₂-C₆-алканоил, и n равно 0, 1 или 2, или их фармацевтически-приемлемые соли, причем каждый из заместителей R и OR₁ может независимо располагаться либо на арильном, либо на гетероарильном остатке бициклической системы (A), (E) и (G), тогда как в бициклической кольцевой системе (B) замещенным может быть только бензольный остаток, и с дополнительным условием, что (i), когда Y является кольцевой системой (A), R отличается от группы (a) или (d), определенных выше, (ii), когда одновременно Y является кольцевой системой (B), а R является группой (d), как определено выше, в которой R₃ это OH, то n отлично от нуля, (iii), когда одновременно Y является кольцевой системой (G) и R является группой (e), как определено выше, связанной с индольным кольцом в положении 2 или 3, то n отлично от нуля, и (IV), когда одновременно Y является кольцевой системой (E), R является группой (d), как определено выше, в которой R₃ это OH, связанный с хинолиновым кольцом (E) в положении 2, и группа (OR₁)_n, в которой R₁ это водород или C₁-C₆-алкил и n равно 1, связана с хинолиновым кольцом (E) в положении 8, то R₂ отличен от водорода.

Данное изобретение охватывает также все возможные изомеры, стереоизомеры, в частности, Z и E изомеры и их смеси, а также метаболиты и предшественники метаболитов, или биопредшественники (иначе называемые про-лекарства), соединений формулы (I).

Заместитель R предпочтительно присоединяется в положении 1 или 2 кольцевой системы (A) и (B), в положении 5 или 8 кольцевой системы (E) и в положении 3 или 7 кольцевой системы (G).

В случае, когда Y бициклическая кольцевая система соответствует определению (A) или (E), группы -OR₁ предпочтительно связаны с тем же бензольным остатком, что и группа R.

В кольцевых системах (A) и (B) заместитель -OR₁ предпочтительно присоединяется в положении 1, 2, 3, 4, 5 или 8, в частности, в положении 1, 2 или 3 или 4. В кольцевой системе (E) заместитель -OR₁ предпочтительно присоединяется в положении 3, 4, 5, 6, 7 или 8, в частности, в положении 5, 6, 7 или 8. В кольцевой системе (G) заместитель -OR₁предпочтительно присоединяется в положении 3, 4, 5, 6 или 7, в частности, в положении 4, 5, 6 или 7. Конечно, в кольцевых системах (A) -(G) в одном и том же положении может присоединяться только один из заместителей R и -OR₁.

В случае, когда n равно 2 или 3, группы -OR₁ могут быть одинаковыми или различными.

Алкильные группы, а также алкильные остатки в алканоильных группах, могут представлять собой разветвленную или прямую алкильную цепь. Алкильная группа C₁-C₆ предпочтительно представляет собой алкильную группу -C₁-C₄, например, метил, этил, пропил, изо-пропил, бутил, втор-бутил или трет-бутил, в частности, это метил или этил. Алканоильная группа C₂-C₆ предпочтительно это алканоильная группа C₂-C₄, в частности, это ацетил, пропионил или бутирил.

Фармацевтически приемлемые соли соединений по данному изобретению включает соли присоединения с кислотами, с минеральными, например, такими, как азотная, хлористоводородная, бромистоводородная, серная, хлорная и фосфорная кислоты, или с органическими, например, с уксусной, пропионовой, гликолевой, молочной, щавелевой, малоновой, малеиновой, яблочной, винной, лимонной, бензойной, коричной, миндальной и салициловой кислотами, а также соли с неорганическими основаниями, например, щелочных металлов, в частности, натрия или калия, или щелочно-земельных металлов, в частности, кальция или магния, либо соли с органическими основаниями, например, с алкиламинами, в частности, с триэтиламином.

Как уже говорилось, данное изобретение включает также фармацевтически приемлемые био-предшественники (иначе называемые про-лекарствами) соединений формулы (I), т.е. соединения, формула которых отличается от вышеприведенной формулы (I), но которые, тем не менее, при введении в организм человека in vivo превращаются, непосредственно или косвенно, в соединение формулы (I). Предпочтительными соединениями по данному изобретению являются формулы (I), у которых Y представляет собой моноциклическую или био-циклическую кольцевую систему, выбранную из ряда (A)-(G), R это группа формулы (a), (с), (d), (e), (i) или (j), в соответствии с данным выше определением;
R₁ это водород или алканоил C₂-C₄, и
n, как определено выше, а также их фармацевтически приемлемые соли.

Более предпочтительными соединениями согласно данному изобретению являются соединения формулы (1), в которой
Y это бициклическая кольцевая система формулы (А), (B) или (E) в соответствии с данным выше определением;
R это группа формула (a), (d), (e), (i) или (j), как определено выше;
R₁ это водород;
n это ноль или 1, а также фармацевтически приемлемые их соли.

Конкретными примерами соединений согласно данному изобретению являются следующие соединения, которые могут представлять собой либо индивидуальные Z-или B-диастереомеры, либо Z, E смеси, указанных диастереомеров:
2-циано-3-(2-гидроксинафтил-1)акриламид,
2-циано-3-(3-гидроксинафтил-1)акриламид,
2-циано-3-(4-гидроксинафт-1-ил)акриламид,
2-циано-3-(1-гидроксинафт-2-ил)акриламид,
2-циано-3-(3-гидроксинафт-2-ил)акриламид,
2-циано-3-(4-гидроксинафт-2-ил)акриламид,
2-циано-3-(2-гидроксинафт-1-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(3-гидроксинафт-1-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(4-гидроксинафт-1-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(1-гидроксинафт-2-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(3-гидроксинафт-2-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(4-гидроксинафт-2-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(2-гидроксинафт-1-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(3-гидроксинафт-1-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(4-гидроксинафт-1-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(1-гидроксинафт-2-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(8-гидроксинафт-2-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(4-гидроксинафт-2-ил)тиоакриламид,
2-(4-гидроксефенил)-3-(нафт-1-ил)акриламид;
2-(4-гидроксифенил)-3-(нафт-2-ил)акриламид;
2-(4-гидроксифенил)-3-(нафт-1-ил)акриловая кислота;
2-(4-гидроксифенил)-3-(нафт-2-ил)акриловая кислота;
2-циано-3-(2-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)акриламид;
2-циано-3-(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)акриламид;
2-циано-3-(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)акриламид;
2-циано-3-(1-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриламид;
2-циано-3-(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриламид;
2-циано-3-(4-гидрокси-5,6,7,8-тетгаридронафт-2-ил)акриламид;
2-циано-3-(2-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)акриловая кислота;
2-циано-3-(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)акриловая кислота;
2-циано-3-(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)акриловая кислота;
2-циано-3-(1-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриловая кислота;
2-циано-3-(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриловая кислота;
2-циано-3-(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриловая кислота;
2-циано-3-(2-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)тиоакриламид;
2-циано-3-(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)тиоакриламид;
2-циано-3-(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)тиоакриамид;
2-циано-3-(1-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)тиоакриламид;
2-циано-3-(3-гидрокси-5,6,7,8,-тетрагидронафт-2-ил)тиоакриламид;
2-циано-3-(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)тиоакриламид;
2-(4-гидроксифенил)-3-(5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)акриламид;
2-(4-гидроксифенил)-3-(5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриламид;
2-(4-гидроксифенил)-3-(5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)акриловая кислота;
2-циано-3-(3-гидроксихинолин-2-ил)акриламид;
2-циано-3-(4-гидроксихинолин-2-ил)акриламид;
2-циано-3-(2-гидроксихинолин-3-ил)акриламид;
2-циано-3-(4-гидроксихинолин-3-ил)акриламид;
2-циано-3-(2-гидроксихинолин-4-ил)акриламид;
2-циано-3-(3-гидроксихинолин-4-ил)акриламид;
2-циано-3-(3-гидроксихинолин-2-ил)акриловая кислота;
2-циано-3-(4-гидроксихинолин-2-ил)акриловая кислота;
2-циано-3-(2-гидроксихинолин-3-ил)акриловая кислота;
2-циано-3-(4-гидроксихинолин-3-ил)акриловая кислота;
2-циано-3-(2-гидроксихинолин-4-ил)акриловая кислота;
2-циано-3-(3-гидроксихинолин-4-ил)акриловая кислота;
2-циано-3-(3-гидроксихинолин-2-ил)тиоакриламид;
2-циано-3-(4-гидроксихинолин-2-ил)тиоакриламид;
2-(4-гидроксифенил)-3-(5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)-акриловая кислота;
2-циано-3-(2-гидроксихинолин-3-ил)тиоакриламид;
2-циано-3-(4-гидроксихинолин-3-ил)тиоакриламид;
2-циано-3-(2-гидроксихинолин-4-ил)тиоакриламид;
2-циано-3-(3-гидроксихинолин-4-ил)тиоакриламид;
2-(4-гидроксифенил)-3-(хинолин-2-ил)акриламид;
2-(4-гидроксифенил)-3-(хинолин-4-ил)акриламид;
2-(4-гидроксифенил)-3-(хинолин-4-ил)акриламид;
2-(4-гидроксифенил)-3-(хинолин-2-ил)акриловая кислота;
2-(4-гидроксифенил)-3-(хинолин-3-ил)акриловая кислота;
2-(4-гидроксифенил)-3-(хинолин-4-ил)акриловая кислота;
3-[(3-гидрокси-1-нафтил)метилен]-2-оксиндол;
3-[(4-гидрокси-1-нафтил)метилен]-2-оксиндол;
3-[(1-гидрокси-2-нафтил)метилен]-2-оксиндол;
3-[(4-гидрокси-2-нафтил)метилен]-2-оксиндол;
3-[(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)метилен]-2-оксиндол;
3-[(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)метилен]-2-оксиндол;
3-[(1-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)метилен]-2-оксиндол;
3-[(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)метилен]-2-оксиндол;
3-[(7-гидроксихинолин-5-ил)метилен]-2-оксиндол;
3-[(8-гидроксихинолин-5-ил)метилен]-2-оксиндол;
3-[(7-гидроксихинолин-6-ил)метилен]-2-оксиндол;
3-[(8-гидроксихинолин-6-ил)метилен]-2-оксиндол;
а также, в случае необходимости, их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения согласно данному изобретению, а также их фармацевтически приемлемые соли можно получить способом, включающим конденсацию альдегида формулы (II)

где Y, R₁ и n, такие как определено выше, с соединением формулы (a'), (c'), (d'), (e'), (f'), (g'), (i') или (j'), соответственно.

где R₃ и Ph такие, как определено выше, и, если требуется, превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I), и/или, если требуется, превращение соединения формулы(I) в его фармацевтически приемлемую соль, и/или, если требуется, превращение соли в свободное соединение, и/или, если требуется, разделение смеси изомеров соединения формулы (I) на индивидуальные изомеры. Взаимодействие соединения формулы (II) с соединением формулы (a'), (c'), (d'), (e'), (f'), (g') или (i') представляет собой аналогичный процесс, который можно осуществлять в соответствии с известными методами, как будет описано ниже; предпочтительно в присутствии основного катализатора, например пиридина, пиперидина, диметиламина, либо подходящего гидроксида или алкоксида щелочного металла.

Например, реакцию соединения формулы (II) с соединением формулы (a'), (c'), (e'), (f') или (g') можно проводить, соответственно, в условиях протекания реакций Кневенагеля, как они описаны, например, у J.Jones b Organic Reactions 15, 204 (1967). Подходящими катализаторами являются органические основания, такие как пиридин, пиперидин или диэтиламин. Конденсацию можно проводить в инертном органическом растворителе, например, в пиридине, этаноле, металоне, бензоле или диоксане, при температурах приблизительно в диапазоне от 0 до 100^oC. В предпочтительном варианте реакцию проводят в теплом этанольном растворе в присутствии пиперидинового катализатора.

Реакцию между соединением формулы (II) и соединением формулы (d') можно проводить можно проводить по способу Кневенагеля, описанному выше, но в особых условиях. В частности, применяются более высокие температуры ввиду того, что в процессе конденсации происходит также некарбоксилирование. Например, конденсацию можно проводить в среде органического основания, такого как пиридин (который одновременно является и растворителем, и катализатором), при температуре приблизительно от 50 до 140^oC.

Реакцию между соединением формулы (II) и соединением формулы (i') можно осуществлять в соответствии с описанием R.T. Buchles et al, J.Am. Chem. Soc. 73, 4972 (1951). По этому методу взаимодействуют эквимолярные количества ароматического альдегида и финилацетильного производного в 3-5 моль-эквивалентах уксусного ангидрида в присутствии примерно 1 моль-эквивалента триэтиламина, в интервале температур приблизительно от 100 до 140^oC.

Соединение формулы (II) можно превратить в другое соединение формулы (I) по известным способам. Например, можно, используя хорошо известные в органической химии методы, осуществлять де-этерификацию соединения формулы (I), в котором один или более заместителей R₁ представляют собой алкил C₁-C₆, так чтобы получилось соединение формулы (I), у которого один или более заместителей представляют собой водород. В случае метил-фенольного эфира можно осуществить расщепление с помощью, например, трибромида бора, согласно описанию J.E.N. mcOncie, Tetrahedron 24, 2289 (1968). Рекомендуется использовать около 1 моль трибромида бора на каждую эфирную группу, при одном дополнительном моле реагента на каждую группу, в состав которой входит обладающий потенциальной основностью азот или кислород. Реакцию можно проводить в инертном органическом растворителе, таком как метиленхлорид, пентан или бензол, в инертной атмосфере, например в азоте, в интервале температур приблизительно от -78^oC до комнатной.

Ацилирование соединения формулы (I), в котором один или более заместителей R₁ представляют собой водород, в результате чего получается соответствующее соединение формулы (I), в котором один или более заместителей R₁ представляет собой группу алканоила C₂-C₆, можно осуществить путем взаимодействия его с реакционноспособным производным подходящей карбоновой кислоты, например, ангидридом или галогенидом, в присутствии основного агента, в интервале температур приблизительно от 0 до 50^oC. В предпочтительном исполнении ацилирование осуществляют путем реакции с соответствующим ангидридом в присутствии органического основания, например, пиридина. Аналогичным образом можно провести, согласно известным способам, превращение соединения формулы (I), в котором R это группа формулы или -CH=CH-COOH, в другое соединение формулы (I), в котором R представляет собой соответственно группу формулы -CH= C-CONH₂ или -CH=CH-CONH₂. Например, возможно взаимодействие реакционноспособного производного карбоновой кислоты, например, подходящего галогенида, предпочтительно хлорида, с водным раствором гидроксида аммония при температуре приблизительно от 5 до 40^oC.

Возможное образование соли соединения формулы (I), а также превращение соли в свободное соединение и разделение смеси изомеров на индивидуальные изомеры можно проводить обычными способами.

Например, разделить смесь геометрических изомеров, в частности, цис- и транс-изомеров, можно дробной кристаллизацией из подходящего растворителя или хроматографией колоночной или жидкостной высокого давления.

Соединения формулы (II) можно получить известными способами из соединений формулы (III)

где Y, R₁ и n как определено выше.

Можно, например, обработать фенольное соединение формулы (III) хлороформом и гидроксидами щелочных металлов в водном или водно-спиртовом растворе в соответствии с хорошо известным способом Раймера-Тимана. В случае, когда исходным веществом является ароматический метиловый эфир, можно применять способ, описанный N. S. Narasimhan et al, b Tetrahedron 31, 1005 (1975). Соответственно, метиловый эфир формулы (III) образует соединение с литием при взаимодействии с бутиллитием в эфире в реакторе с дефлегматором. В результате обработки металлоорганического соединения N-метилформанилидом получается формильное производное. Соединения формулы известны или могут быть получены из известных соединений известными способами.

Фармакология
Соединения согласно данному изобретению обладают особой способностью ингибировать активность тирозинкиназы. В связи с этим они могут оказаться полезными для лечения рака и других патологических пролиферативных состояний.

Проведенные недавно исследования молекулярной основы трансформации в неоплазмы позволили идентифицировать семейство генов, называемых онкогенами, ненормальная экспрессия которых вызывает образование опухоли.

Например, РНК вирусов опухоли обладают такой последовательностью онкогенов, экспрессия которой определяет превращение инфицированных клеток в неоплазму. Некоторые из их кодируемых онкогенами протеинов, такие как pp60^V-src, p70^gag-yes, p130^gag-fps и p70^gag-fgr, проявляют активность протеинтирозинкиназы, то есть катализируют перенос γ-фосфата от аденозин-трифосфата (АТФ) к тирозиновым остаткам на протеиновом субстрате. В нормальных клетках активность тирозинкиназы проявляют некоторые рецепторы факторов роста, например, PDGF, EGF, a-TGF и инсулин. Связывание фактора роста (СГ) активирует автофосфорилирование тирозинкиназы рецептора и фосфорилирование ближайших молекул на тирозине.

Полагают, следовательно, что фосфорилирование этих рецепторов тирозинкиназы играет важную роль в трансдукции сигнала, и что основной функцией активности тирозинкиназы в нормальных клетках является регулирование роста клетки. Нарушение этой активности в результате действия кодируемой онкогенами тирозинкиназы, которая либо производится в избытке, и/или обладает измененной субстратоспецифичностью, может привести к потере контроля роста и/или к неопластической трансформации. Соответственно, специфичный ингибитор тирозинкиназ может оказаться полезным при исследовании механизма канцерогенеза, пролиферации и дифференциации и может оказаться эффективным средством предупреждения и хемотерапии рака и других патологических состояний пролиферации. Тирозинспецифичная активность протеинкиназы этих соединений доказывает, например, их активность in vitro, описанных B. Ferguson et al в J. Biol. Chem. 1985, 260, 3652.

Используемый фермент представляет собой тирозинкиназу Абельсона p60^v-abl. Его получают и выделяют по модифицированному методу B. Ferguson et al (ibidem). В качестве субстрата использовали α--казеин или (Yal⁵)-ангиотензин. Ингибитор предварительно термостатируют с ферментом в течение 5 мин при 25^oC. Реакцию проводят в следующих условиях: 100 мМ MOPS-буфера, 10 мМ MgCl₂, 2μM (γ -³²P) АТФ (6 Ci/ммоль), 1 мг/мл α-казеина [альтернативным субстратом является (Yal⁵)-ангиотензин] и 7,5 mг/мл фермента в общем объеме 30 mл и при pH 7,0.

Реакционную смесь термостатируют при 25^oC в течение 10 мин. Осаждение белка под действием трихлоруксусной кислоты сопровождается быстрой фильтрацией и количественной оценкой фосфорилированного субстрата с помощью сцинциляционной жидкости. В альтернативном варианте реакционную смесь подвергают электрофорезу в среде додецилсульфат натрия/полиакриламид и измеряют фосфорилированный субстрат с помощью авторадиографии или подсчетом количества P³² в вырезанном пятне.

Ввиду высокой активности и низкой токсичности соединения согласно данному изобретению можно без опасения использовать в медицине.

Обнаружено, например, что приблизительная острая токсичность (LD₅₀) соединений данного изобретения, определяемая на мышах путем одноразового введения увеличивающихся доз и измерения на седьмой день после обработки, оказалась пренебрежимо малой.

Соединения согласно данному изобретению можно вводить в виде разнообразных дозированных форм, например, перорально, в виде таблеток, капсул, таблеток с сахарным или пленочным покрытием, жидких растворов или суспензий; радикально, в виде суппозиториев; парентерально, например, внутримышечно или путем внутривенных инъекций или впрыскиваний; либо местно.

Дозировка зависит от возраста, веса, состояния пациента и способа введения; например, при пероральном введении взрослому человеку дозировка может колебаться приблизительно от 10 до 150-200 мг на дозу, причем 1-5 раз в день.

Конечно, эти рекомендации по дозировке можно изменять для получения оптимального терапевтического эффекта.

Данное изобретение включает фармацевтические композиции, в состав которых входят соединение по данному изобретению в сочетании с подходящим эксципиентом (который может служить носителем или разбавителем).

Фармацевтические композиции, в состав которых входят соединения по данному изобретению, обычно получают традиционными методами и вводят в подходящей в фармацевтическом отношении форме.

Например, твердая форма может содержать вместе с активным соединением разбавители, например, лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; смазки, например, кремнезем, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоли; связующее, например, крахмал, гуммиарабик, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, или поливинилпирролидон; дезинтегранты, например, крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты или крахмал-гликолят натрия, шипучие смеси; красители; подслащивающие добавки; смачивающие добавки, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты; и, наконец, нетоксичные и фармакологически инертные вещества, применяемые в фармацевтических формулах. Указанные фармацевтические препараты можно производить известными способами, например, смешиванием, гранулированием, таблетированием с нанесением сахарного или пленочного покрытия.

Жидкие дисперсии для перорального употребления могут представлять собой, например, сиропы, эмульсии и суспензии.

Сироп может содержать в качестве носителя, например, сахарозу или сахарозу в смеси с глицерином и/или маннитом, и/или сорбитом. В состав суспензий и эмульсий может входить в качестве носителя, например, натуральная камедь, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза или поливиниловый спирт. Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут включать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например, масло какао, полиэтиленгликоль, эфир жирной кислоты и полиоксиэтилен-сорбитана в качестве поверхностно активной добавки или лецитин.

Композиции для местного применения, например, кремы, лосьоны или пасты, можно приготовить смешиванием активного ингредиента с обычным маслянистым или эмульгирующим эксципиентом.

Пример 1.

2-циано-3-(3-гидроксихинолин-5-ил)акриламид (FCE 26283, соединение I) [I, Y Е, R a, R₁ R₂ H, n 1, R₃ NH₂]
Раствор 5-формил-8-гидроксихинолина (173 мг, 1 ммоль), цианоацетамида (92 мг, 1,1 ммоль) и пиперидина (60 мг, 0,7 ммоль) в абсолютном этаноле (20 мл) нагревали в течение 4 ч при 50^oC. Реакционную смесь охладили до 0-5^oC, отфильтровали осадок, остаток промыли охлаждаемым льдом этанолом, а затем высушили под вакуумом.

Таким образом получили указанное в названии чистое соединение с выходом 70% (167 г). Соединение более высокой чистоты получают кристаллизацией из этанола, температура плавления 275^oC.

C₁₃H₉N₃O₂
Рассчитано: C 65,27, H 3,79, N 17,58.

Найдено: C 65,15, H 3,65, N 17,49.

MC v/z 239
ИК см^-1 (KBr): 3100-3600 (NH, OH), 2200 (CN), 1690 (CONH₂), 1610, 1590, 1560, 1510 (C=C).

По вышеописанной методике могут быть получены следующие соединения:
2-циано-3-(2-гидроксинафт-1-ил)акриламид, (FCE 26434, соединение 2)
2-циано-3-(3-гидроксинафт-2-ил)акриламид,
2-циано-3-(4-гидроксинафт-1-ил)акриламид,
2-циано-3-(1-гидроксинафт-2-ил)акриламид, (FCE 26844, соединение 3)
2-циано-3-(3-гидроксинафт-2-ил)акриламид,
2-циано-3-(4-гидроксинафт-2-ил)акриламид,
2-циано-3-(2-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)акриламид,
2-циано-2-(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)акриламид,
2-циано-3-(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)акриламид,
2-циано-3-(1-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриламид,
2-циано-3-(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриламид,
2-циано-3-(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриламид,
2-циано-3-(3-гидроксихинолин-2-ил)акриламид,
2-циано-3-(4-гидроксихинолин-2-ил)акриламид,
2-циано-3-(2-гидроксихинолин-3-ил)акриламид,
2-циано-3-(4-гидроксихинолин-3-ил)акриламид,
2-циано-3-(2-гидроксихинолин-4-ил)акриламид,
2-циано-3-(3-гидроксихинолин-4-ил)акриламид,
3-[(1-нафтил)метилен]-2-оксиндол,
3-[(2-гидрокси-1-нафтил)метилен]-2-оксиндол,
3-[(3-гидрокси-1-нафтил)метилен]-2-оксиндол,
3-[(4-гидрокси-1-нафтил)метилен]-2-оксиндол (FCE 26807, соединение 4),
3-[(2-нафтил)метилен]-2-оксиндол (FCE 26808, соединение 5),
3-[(1-гидрокси-2-нафтил)метилен]-2-оксиндол (FCE 26843, соединение 6),
3-[3-гидрокси-2-нафтил)метилен]-2-оксиндол,
3-[4-гидрокси-2-нафтил)метилен]-2-оксиндол,
3-[(5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)метилен]-2-оксиндол,
3-[(2-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)метилен] -2-оксиндол (FCE 27747, соединение 7)
3-[(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)метилен]-2-оксиндол,
3-[(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)метилен] -2-оксиндол, (FCE 27713, соединение 8)
3-[(5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)метилен]-2-оксиндол,
3-[(1-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)метилен] -2-оксиндол, (FCE 27714, соединение 9),
3-[(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)метилен] -2-оксиндол, E изомер: FCE 27746, соединение 10,
Z изомер: FCE 27748, соединение II
3-[(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)метилен-]-2-оксиндол,
3[(хинолин-5-ил)метилен]-2-оксиндол,
3-[(6-гидроксихинолин-5-ил)метилен]-2-оксиндол,
3-[(7-гидроксихинолин-5-ил)метилен]-2-оксиндол,
3-[(8-гидроксихинолин-5-ил)метилен] -2-оксиндол, (FCE 26285, соединение 26)
3-[(хинолин-6-ил)метилен]-2-оксиндол,
3[(5-гидроксихинолин-6-ил)метилен]-2-оксиндол,
3-[(7-гидроксихинолин-6-ил)метилен]-2-оксиндол,
3-[(8-гидроксихинолин-6-ил)метилен]-2-оксиндол,
3-[(1,4-дигидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)метилен] -2-оксиндол (E изомер: FCE 26806, 12, Z изомер: FCE 27846, соединение 13)
C₁₉H₁₇NO₃
Рассчитано: C 74,25, H 5,58, N 4,56.

Найдено: C 74,01, H 5,74, N 4,48.

МС m/z: 307
ИК см^-1 (KBr): 3500-3100 (OH, NH), 1670 (CO), 1605 (C=C)
3-[(хинолин-2-ил)метилен]-2-оксиндол (FCE 27124, соединение 14)
C₁₈H₁₂N₂O
Рассчитано: C 79,39, H 4,44, N 10,29.

Найдено: C 79,29, H 4,45, N 10,25.

МС m/z: 272
ИК см^-2 (KBr): 3180 (NH), 1710 (CO), 1620-1595-1505 (C=C, C=N).

3-[(4-гидроксихинолин-2-ил)метилен] -2-оксиндол (FCE 26967, соединение 15)
C₁₈H₁₂N₂O₂
Рассчитано: C 74,98, H 4,20, N 9,72.

Найдено: C 74,66, H 4,25, N 9,38.

МС m/z: 288
ИК см^-1 (KBr): 3430 (OH, NH), 1675 (CO), 1630 (C=C), 1595-1580-1530-1515 (аром.).

3-[(хинолин-4-ил)метилен]-2-оксиндол (FCE 27048, соединение 16)
3-[(3-индолил)метилен]-2-оксиндол (FCE 26841, соединение 17)
т.пл. 230^oC
C₁₇H₁₂N₂O
Рассчитано: C 78,44, H 4,65, N 10,76.

Найдено: C 78,35, H 4,61, N 10,55.

МС (m/z): 260
ИК см^-1 (KBr): 3500-3200 (NH), 1675 (CO), 1610 (C=C)
ЯМР d м. д. 6,83 (д, 1H), 6,9-7,3 (м, 4H), 7,5 (м, 1H), 7,87 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,14 (c, 1H), 8,17 (м, 1H), 9,44 (c, 1H), 10,52 (широкий с, 1H), 12,0 (широкий сн, 1H).

C₁₈H₁₂N₂O
Рассчитано: C 79,39, H 4,44, N 10,29.

3-[(хинолин-3-ил)метилен[-2-оксиндол (FCE 26913, соединение 18)
C₁₈H₁₂N₂O
Рассчитано: C 79,39, H 4,44 N, 10,29.

Найдено: C 79,20, H 4,71, N 10,14.

МС m/z: 272
ИК см^-1 (KBr): 3500-3100 (NH), 1695 (CO), 1620-1580-1500 (C=C, C=N)
4-[(индол-3-ил)метилен]-1-фенилпиразолидин-3,5-дион,
C₁₈H₁₃B₃O₂
Рассчитано: C 71,27, H 4,32, N 13,85.

Найдено: C 71,05, H 4,33, N 13,64.

МС m/z: 303
ИК см^-1 (KBr): 3600-3100 (NH), 1705-1650 (CONH), 1600-1580-1500 (аром.) и
5-[(индол-3-ил)метилен]гидантоин
C₁₂H₉N₃O₂
Рассчитано: C 63,43, H 3,99, N 18,49.

Найдено: C 63,20, H 3,71, N 18,31.

МС m/z: 227
ИК см^-1 (KBr): 3600-3100 (NH), 1740-1700-1650 (CONH), 1620-1580-1530 (C= C)
Пример 2.

2-циано-3-(2-гидроксинафт-1-ил)тиоакриламид (FCE 26627, соединение 19) [I, Y=A, R=c, R₁=R₂=H, n=1]
Смесь 2-гидрокси-1-нафтальдегина (172 мг, 1 ммоль), 2-цианотиоацетамида (110 мг, 0,2 ммоль), N,N-диэтиламиноэтанола (23 мг, 0,2 ммоль) и 15 мл этанола перемешивали в течение 30 мин в атмосфере азота при нагревании с обратным холодильником. Затем смесь охладили, осадок отфильтровали, промыли ледяным этанолом высушили в вакуумной печи. Таким образом получили почти чистое указанное соединение с выходом 85% (1080 мг). После перекристаллизации из этанола получили очень чистые образцы.

C₁₄H₁₀N₂OS
Рассчитано: C 66,12, H 3,96, N 11,01, S 12,61.

Найдено: C 66,05, H 3,85, N 10,95, S 1255.

МС m/z: 254
ИК см^-1 (KBr): 3300-2500 (H, OH), 2020 (CN), 1640 (C-N, N-H), 1600-1560-1510 (C=C).

По вышеописанной методике можно получить следующие соединения;
2-циано-3-(3-гидроксинафт-1-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(4-гидроксинафт-1-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(1-гидроксинафт-2-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(3-гидроксинафт-2-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(4-гидроксинафт-2-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(2-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(1-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(3-гидроксихинолин-2-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(4-гидроксихинолин-2-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(2-гидроксихинолин-3-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(4-гидроксихинолин-3-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(2-гидроксихинолин-4-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(3-гидроксихинолин-4-ил)тиоакриламид и
2-циано-3-(8-гидроксихинолин-5-ил)тиоакриламид (FCE 26968, соединение 20)
C₁₃H₉N₃OS
Ррассчитано: C 61,16, H 3,55, N 16,46.

Найдено: C 60,99, H 3,59, N 16,26.

МС m/z: 255
ИК см^-1 (KBr): 3440 (OH), 3330-3180 (H), 2220 (C), 1650 (H), 1610-1570-1510 (C=N).

Пример 3.

2-циано-3-(1-гидроксинафт-2-ил)акриловая кислота
[I, Y=A, R a, R₁=R₂=H, R₃=OH, n=1]
К смеси 1-гидрокси-2-нафтальдегида (172 мг, 1 ммоль) и цианоуксусной кислоты (85 мг, 1 ммоль) в сухом диоксане (2 мл) добавляют по каплям пиперидин (42 мг, 0,5 ммоль) при температуре 0-5^oC. Смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Отфильтровывают образовавшиеся кристаллы и перекристаллизуют их из хлороформа. В результате получают 200 мг чистого соединения, названного в заглавии, что соответствует 90% выходу.

C₁₄H₈NO₂
Рассчитано: C 75,33 H 4,06 N 6,28
Найдено: C 75,20 H 3,95 N 6,15
МС m/z: 223
ИК см^-1 (KBr): 3300-2500 (COOH), (OH), 2200 (CN), 1690 (COOH), 1600-1560-1510 (C=C).

Следуя вышеописанной методике и выбирая в качестве исходного соответствующее альдегидное производное, можно получить следующие соединения:
2-циано-3-(2-гидроксинафт-1-ил)акриловая кислота,
2-цикло-3-(3-гидроксинафт-1-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(4-гидроксинафт-1-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(3-гидроксинафт-2-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(4-гидроксинафт-2-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(2-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)акриловая кислота.

2-циано-3-(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(1-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(3-гидроксихинолин-2-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(4-гидроксихинолин-2-ил)акриловая кислота,
2-циано-2-(2-гидроксихинолин-3-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(4-гидроксихинолин-3-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(2-гидроксихинолин-4-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(3-гидроксихинолин-4-ил)акриловая кислота,
Пример 4.

3-(1-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриловая кислота (I, Y=B, R= i, R₁= R₂=H, R₃=OH, n=1)
Смесь 1-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтальдегида (176 мг, 1 ммоль), малоновой кислоты (208 мг, 2 ммоль), пиперидина (85 мг, 1 ммоль) и пиридина (1 мл) нагревали при 100^oC в течение 3 ч и с орошением в течение 1/2 ч. Затем смесь охладили и вылили на лед, смешанный с хлористоводородной кислотой. Осадившийся материал отделили фильтрацией, а затем перекристаллизовали из этанола, что дало названное соединение в чистом виде с выходом 80% (174 мг).

C₁₃H₁₄O₃
Рассчитано: C 71,54 H 6,46
Найдено: C 71,35 H 6,30
МС m/z: 218
ИК см^-1 (KBr): 3320-2500 (COOH, OH), 1690 (COOH), 1640 (C=C)
Пример 5.

2-(4-гидроксифенил)-3-(нафт-2-ил)акриловая кислота (FCE 26437, соединение 21)
(I, Y=A, R₂=H, R₃=OH, n=ноль)
Смесь, состоящую из 2-нафтальдегида (156 мг, 1 ммоль), 4-гидроксифенилуксусной кислоты (152 мг, 1 ммоль), триэтиламина (101 мг, 1 ммоль) и уксусного ангидрида (510 мг, 5 ммоль), нагревали в течение 5 ч при 100^oC.

После охлаждения смесь обработали разбавленной хлористоводородной кислотой, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделили и реэкстрагировали разбавленным раствором гидроксида натрия. Отделили водную фазу и осадили сырой продукт действием хлористоводородной кислоты. Чистое соединение получают кристаллизацией из изопропанола с выходом 60% (174 мг).

C₁₉H₁₄O₃
Рассчитано: C 78,60 H 4,86
Найдено: C 78,69 H 4,89
МС m/z: 290.

ИК см^-1 (KBr): 6000-2500 (OH, COOH), 1680 (COOH), 1600, 1585, 1510 (C= C).

Аналогичным способом могут быть получены следующие соединения:
2-(4-Гидроксифенил)-3-(хинолин-3-ил)акриловая кислота
(FCE 26458, соединение 22)
C₁₈H₁₃NO₃
Рассчитано: C 74,21 H 4,50 N 4,81
Найдено: C 73,85 H 4,37 N 1,53
МС m/z: 291.

ИК см^-1 (KBr): 3380 (OH), 3100-1800 (COOH) 1670 (COOH), 1605, 1580, 1510 (C=C)
2-(4-гидроксифенил)-3-(нафт-1-ил)акриловая кислота,
2-(4-гидроксифенил)-3-(5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)акриловая кислота,
2-(4-гидроксифенил)-3-(5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриловая кислота,
2-(4-гидроксифенил)-3-(хинолин-2-ил)акриловая кислота и
2-(4-гидроксифенил)-3-(хинолин-4-ил)акриловая кислота.

Пример 6.

2-(4-Гидроксифенил)-3-(нафт-2-ил)-акриламид (FCE 26438, соединение 23)
(I, Y A, R i, R₂=H₁, R₃ NH₂, n ноль)
Нагревали в течение 5 ч при 100^oC смесь 2-нафтальдегида (156 мг, 1 ммоль), 4-гидроксифенилуксусной кислоты (152 мг, 1 ммоль), триэтиламина (101 мг, 1 ммоль) и уксусного ангидрида (510 мг, 5 ммоль). После охлаждения смесь обрабатывали разбавленной холористоводородной кислотой, а затем провели экстракцию этилацетатом. Органический слой экстрагировали раствором гидроксида натрия. После отделения водной фазы осадили сырую карбоновую кислоту действием хлористоводородной кислоты.

Сырую карбоновую кислоту превратили в хлорангидрид посредством обработки тионилхлоридом (1190 мг, 10 ммоль) в кипящем бензоле (5 мл) в течение 2 ч. После выпаривания досуха под вакуумом сырой хлорангидрид превратили в амид по реакции с разбавлением гидроксидом аммония при комнатной температуре в течение 1 ч. В результате фильтрации, промывания и сушки под вакуумом получили сырой продукт. Кристаллизация из изопропана дала названное соединение в чистом виде с выходом 50% (145 мг).

C₁₉H₁₅NO₂
Рассчитано: C 78,87 H 5,23 N 4,84
Найдено C 78,71 H 5,09 N 4,65
МС m/Z: 289
ИК см^-1 (KBr): 3600-3100 (OH, NH), 1650 (CONH), 1610, 1560, 1510 (C=C)
Вышеописанным способом можно получить следующие соединения:
2-(4-гидроксифенил)-3-(хинолин-3-ил)акриламид
C₁₈H₁₄N₂O₂
Рассчитано: C 74,47 H 4,86 N 9,65
Найдено: C 74,32 H 4,71 N 9,51
МС m/Z: 290
ИК см^-1 (KBr): 3450, 3320 (NH), 3500-2300 (OH), 1665 (CONH), 1615, 1565, 1510, 1490 (C=C, C=N),
2-(4-гидроксифенил)-3-(нафт-1-ил)акриламид,
2-(4-гидроксифенил)-3-(5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)акриламид,
2-(4-гидроксифенил)-3-(5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриламид,
2-(4-гидроксифенил)-3-(хинолин-2-ил)акриламид и
2-(4-гидроксифенил)-3-(хинолин-4-ил)акриламид.

Пример 7.

2-(4-Гидроксифенил)-3-(нафт-2-ил)акрилонитрил (FCE 26436, соединение 25).

(I, Y A, R j, R₂ H, n ноль)
К раствору 2-нафтальдегида (156 мг, 1 ммоль) и 4-гидроксибензилцианида (133 мг, 1 ммоль) в сухом этаноле (2 мл) добавили отдельными порциями при охлаждении этоксид натрия (204 мг, 2 ммоль) и выдерживали полученный раствор в течение 96 ч при комнатной температуре. Затем раствор вылили на смесь льда и разбавленной хлористоводородной кислоты. Образовавшийся осадок отфильтровали, промыли, охлажденным льдом водным этанолом и высушили в вакуумной печи. Таким образом получили названное соединение в чистом виде с выходом 80% (217 мг).

C₁₉H₁₃NO
Рассчитано: C 84,11 H 4,83 N 5,16
Найдено: C 83,91 H 4,87 N 4,86
МС m/Z: 271
ИК см^-1 (KBr): 3340 (OH), 2220 (CN), 1605, 1510 (C=C).

Пример 8.

2-Циано-3-(1-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриламид
(I, Y B, R a, R₁=R₂=H, R₃=NH₂, n 1)
Исходным веществом в данном примере де-этерификации является 2-ацино-3-(1-метокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриламид, который можно получить по описанной в примере 1 методике.

К перемешиваемому раствору 2-циано-3-(1-метокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриламида (256 мг, 1 ммоль) в безводном дихлормтане (10 мл) добавили при -78^oC в атмосфере азота в течение 10 мин 1,0 М раствор трибромида бора в дихлорметане (3 мл, 3 ммоль). Полученную смесь перемешивали еще в течение 1 ч при -78^oC, а затем оставили нагреваться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 1,5 ч при 20-25^oC смесь охладили до -10^oC, а затем закалили, добавляя по каплям воду (10 мл) в течение 10 мин. После добавления этилацетата (10 мл) отделили органический слой, промывали его водой, высушили над Na₂SO₄ досуха под вакуумом. Остаток кристаллизовали из этанола, что дало 169 мг названного соединения в чистом виде (выход 70%).

C₁₄H₁₄N₂O₂
Рассчитано: C 69,40 H 5,82 N 11,56
Найдено: C 69,20 H 5,85 N 11,41
МС m/z: 242
ИК см^-1(KBr): 3500-3100 (NH, OH), 2210 (CN), 1685 (CONH₂), 1610, 1590, 1560
По вышеописанной методике из соответствующих фенольных метильных эфиров можно получить соединения, упомянутые в примерах 1, 2 и 3.

Пример 9.

2-циано-3-(1-ацетокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриламид
[I, Y B, R a, R₁ COCH₃, R₃=NH₂, n 1]
Исходным материалом для этого примера на ацилирование является 2-циано-3-(1-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриламид, который может быть получен по описанной в примере 1 методике.

К охлажденному раствору 2-циано-3-(1-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриламид (242 мг, 1 ммоль) в сухом пиридине (0,5 мл) добавили уксусный ангидрид (240 мг, 2 ммоль) и выдерживали смесь в течение ночи при 0-5^oC. После чего смесь сконцентрировали под вакуумом, остаток растворили в дихлорметане, органический слой промыли водой, а затем выпарили при пониженном давлении. Сырой продукт перекристаллизовывали из смеси хлороформ/метанол и получили в чистом виде названное соединение с выходом 90% (256 мг).

C₁₆H₁₆N₂O₃
Рассчитано: C 67,59 H 5,67 N 9,85
Найдено: C 67,41 H 5,45 N 9,71
МС m/z: 284
ИК см^-1 (KBr): 3300-3200 (NH), 2200 (CN), 1750 (CH₃COO), 1690 (CONH₂), 1610, 1590, 1560.

По вышеописанной методике можно превратить фенолы, полученные в примерах 1-9, в соответствующие алканоильные производные C₂-C₆.

Пример 10.

Таблетки, каждая весом 0,150 г, содержащие по 25 мг активного вещества, можно приготовить следующим образом:
композиция (на 10000 таблеток):
2-циано-3-(1-гидроксинафт-2-ил)акриламид 250 г
Лактоза 800 г
Кукурузный крахмал 415 г
Порошок талька 30 г
Стеарат магния 5 г
Смешивают 2-циано-3-(1-гидроксинафт-2-ил)акриламид, лактозу и половину кукурузного крахмала; смесь затем пропускают через сито с ячейками 0,5 мм. Готовят суспензию кукурузного крахмала (10 г) в теплой воде (90 мл) и используют полученную пасту для гранулированного порошка. Гранулы сушат, измельчают на сите с ячейками 1,4 мм, после чего добавляют оставшееся количество крахмала, тальк и стеарат магния, тщательно перемешивают и превращают в таблетки.

Пример 11.

Можно изготовить капсулы, каждая весит 0,200 г и содержит 20 мг активного вещества.

Композиция на 500 капсул:
2-циано-3-(3-гидроксинафт-2-ил)акриламид 10 г
Лактоза 80 г
Кукурузный крахмал 5 г
Стеарат магния 5 г
Этот состав расфасовали в твердые желатиновые капсулы, состоящие из двух частей, причем в каждой капсуле содержалось 0,200 г композиции.

Пример 12.

Капсулы, каждая по 0,5 г, содержащие по 50 мг активного вещества, могут быть приготовлены:
Состав для 200 капсул, г:
3-[(1,4-дигидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)метилен]-2-оксиндол 10
Лактоза 80
Кукурузный крахмал 5
Стеарат магния 5
Эта препаративная форма инкапсулируется в твердые желатиновые капсулы из двух частей при содержании в каждой капсуле 0,5 г.

Пример 13.

С помощью обычной фармацевтической методики могут быть получены суппозитории следующего состава, г:
3-[(1,4-дигидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)метилен]-2-оксиндол 0,10
Лецитин 0,07
Масло-какао 0,83
Пример 14.

Таблетки, каждая весом 150 мг, содержащие по 50 мг активного вещества, могут быть получены следующим образом:
Состав для 1000 таблеток, г:
3-[(хинолин-2-ил)метилен]-2-оксиндол 500
Лактоза 710
Кукурузный крахмал 237,5
Порошок талька 37,5
Стеарат магния 15
3-[(Хинолин-2-ил)метилен] -2-оксиндол, лактозу и половину кукурузного крахмала смешивают, затем смесь продавливают через сито с 0,5 мм отверстиями. Кукурузный крахмал (18 мг) суспендируют в теплой воде (180 мл). Полученную пасту используют для гранулирования порошка. Гранулы сушат, дробят на сите с размером отверстий 1,4 мм, добавляют оставшееся количество крахмала, талька и стеарата магния, тщательно смешивают и массу таблетируют при использовании пресса диаметром 8 мм.

Физико-химические данные представлены в табл.1.

Пример 12.

Данные биологической активности
Представительная группа соединений (1) испытывалась in vitro на активность ингибирования тирозин-киназы по методике Фергюсона, описанной в J. Biol. Chem. 1985, 260, 3652 (см. стр. 16 описания).

Были получены следующие результаты, представленные в табл.2.

Формула изобретения

1. Соединение общей формулы I

где Y бициклическая система, выбранная из A, B, E и G




R группа формул a, c, d, e, f, g или i


^-CH=CH_(d)^-COR3^,




где R₃ -OH или NH₂;
Ph фенил;
R₁ водород;
n 0, 1 или 2,
или их фармацевтически приемлемые соли, причем каждый из заместителей R и OR₁ может независимо располагаться либо на арильном, либо на гетероарильном остатке бициклической системы A, E и G, тогда как в бициклической кольцевой системе B замещенным может быть только бензольный остаток и при дополнительном условии, что i когда Y является кольцом A, R отличается от группы a или d, указанной выше, ii когда одновременно Y является кольцевой системой B и R является группой d, как определено выше, в которой R₃ OH, то n отлично от нуля; и iii когда одновременно Y является кольцевой системой G и R является группой e, как определено выше, связанной с индольным кольцом в положении 2 или 3, то n отлично от нуля.

2. Соединение формулы I по п. 1, отличающееся тем, что Y представляет собой бициклическую кольцевую систему, выбранную из A, B, E и G, определенных в п. 1, R группа формул a, c, d, e или i, определенных в п. 1, R₁ - водород, и его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение формулы I по п. 1, отличающееся тем, что согласно условиям п. 1 Y бициклическая кольцевая система формул A, B или E, определенных в п. 1, R группа формул a, d, e, i, определенных в п. 1, R₁ водород, n 0 или 1, или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение, выбранное из группы следующих соединений, которые, в тех случаях, когда это необходимо, могут представлять собой либо Z- или E-диастереомеры, либо Z-, E-смеси указанных диастереомеров: 2-циано-2-(2-гидроксинафт-1-ил)тиоакриламид, 2-циано-3-(3- гидроксинафт-1-ил)тиоакриламид, 2-циано-3-(4-гидроксинафт-1-ил)тиоакриламид, 2-циано-3-(1-гидроксинафт-2-ил)тиоакриламид, 2-циано-3-(3- гидроксинафт-2-ил)тиоакриламид, 2-циано-3-(4-гидроксинафт-2- ил)тиоакриламид, 2-(4-гидроксифенил)-3-(нафт-1-ил)акриламид, 2-(4-гидроксифенил)-3-(нафт-2-ил)акриламид, 2-(4-гидроксифенил)-3- (нафт-1-ил)акриловая кислота, 2-(4-гидроксифенил)-3- (нафт-2-ил)акриловая кислота, 2-циано-3-(2-гидрокси-5,6,7,8- тетрагидронафт-1-ил)акриламид, 2-циано-3-(3-гидрокси-5,6,7,8- тетрагидронафт-1-ил)акриламид, 2-циано-3-(4-гидрокси-5,6,7,8- тетрагидронафт-1-ил)акриламид, 2-циано-3-(1-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриламид, 2-циано-3-(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриламид, 2-циано-3-(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриламид, 2-циано-3-(2-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)акриловая кислота, 2-циано-3-(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)акриловая кислота, 2-циано-3-(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)акриловая кислота, 2-циано-3-(1-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриловая кислота, 2-циано-3-(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриловая кислота, 2-циано-3-(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриловая кислота, 2-циано-3-(2-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)тиоакриламид, 2-циано-3-(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)тиоакриламид, 2-циано-3-(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)тиоакриламид, 2-циано-3-(1-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)тиоакриламид, 2-циано-3-(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)тиоакриламид, 2-циано-3-(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)тиоакриламид, 2-[4-гидроксифенил(-3-)-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил]акриламид, 2-[4-гидроксифенил(-3-)-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил] акриламид, 2-[4-гидроксифенил(-3-)-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил] акриловая кислота, 2-[4-гидроксифенил(-3-)-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил] акриловая кислота, 2-циано-3-(3-гидроксихинолин-2-ил)акриламид, 2-циано-3-(4-гидроксихинолин-2-ил)акриламид, 2-циано-3-(2- гидроксихинолин-3-ил)акриламид, 2-циано-3-(4-гидроксихинолин-3-ил)акриламид, 2-циано-3-(2-гидроксихинолин-4-ил)акриламид, 2-циано-3-(3-гидроксихинолин-4-ил)акриламид, 2-циано-3-(3- гидроксихинолин-2-ил)-акриловая кислота, 2-циано-3-(4- гидроксихинолин-2-ил)акриловая кислота, 2-циано-3-(2- гидроксихинолин-3-ил)акриловая кислота, 2-циано-3-(4- гидроксихинолин-3-ил)акриловая кислота, 2-циано-3-(2- гидроксихинолин-4-ил)акриловая кислота, 2-циано-3-(3- гидроксихинолин-4-ил)акриловая кислота, 2-циано-3-(3- гидроксихинолин-2-ил)тиоакриламид, 2-циано-3-(4-гидроксихинолин-2-ил)тиоакриламид, 2-циано-3-(2- гидроксихинолин-3-ил)тиоакриламид, 2-циано-3-(4-гидроксихинолин-3- ил)тиоакриламид, 2-циано-3-(2-гидроксихинолин-4-ил)тиоакриламид, 2-циано-3-(3-гидроксихинолин-4-ил)тиоакриламид, 2-[4-гидроксифенил(-3-)хинолин-2-ил] акриламид, 2-[4-гидроксифенил(-3-)хинолин-3-ил] акриламид, 2-[4-гидроксифенил(-3-)хинолин-4-ил]акриламид, 2-[4-гидроксифенил(-3-)хинолин-2-ил] акриловая кислота, 2-[4-гидроксифенил(-3-)хинолин-3-ил] акриловая кислота, 2-[4-гидроксифенил(-3-)хинолин-4-ил]акриловая кислота, 2-[(3-гидрокси-1-нафтил)метилен]-2-оксиндол, 3-[(4-гидрокси-1-нафтил)метилен]-2-оксиндол, 3-[(1-гидрокси-2-нафтил)метилен]-2-оксиндол, 3-[(4-гидрокси-2-нафтил)метилен] -2-оксиндол, 3-[(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)метилен] -2-оксиндол, 3-[(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)метилен] -2-оксиндол, 3-[(1-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)метилен] -2-оксиндол, 3-[(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)метилен] -2-оксиндол, 3-[(7-гидроксихинолин-5-ил)метилен]-2-оксиндол, 3-[(8-гидроксихинолин-5-ил)метилен] -2-оксиндол, 3-[(7-гидроксихинолин-6 ил)метилен]-2-оксиндол, 3-[(8-гидроксихинолин-6-ил)метилен] -2-оксиндол, 3-[(1,4-дигидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)метилен] -2-оксиндол, а также фармацевтически приемлемые их соли.

5. Фармацевтическая композиция, проявляющая ингибирующее действие в отношении тиразин-киназы, включающая фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и активный компонент, отличающаяся тем, что указанным активным компонентом является эффективное количество соединения общей формулы I

где Y бициклическая система, выбранная из A, B, E и G




R группа формулы a, c, d, e, g, f или i






где R₃ OH или NH₂;
Ph фенил;
R₁ водород;
n 0, 1 или 2,
или его фармацевтически приемлемая соль, причем каждый из заместителей R и OR₁ может независимо располагаться либо на арильном, либо на гетероарильном остатке бициклической системы A, E и G, тогда как в бициклической кольцевой системе B замещенным может быть только бензольный остаток при дополнительном условии, указанном в п.1 формулы.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2