Патент ссср 313357

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕ Н ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республие

Зависимый от патента №

Заявлено ЗО.Х.1968 (№ 1280956, 23-4) с присоединением заявки ¹

»ЧПК С 07f 9/38

Комитет по делам иеобретеиий и открытий при Совете сеинистров

СССР

Приоритет 15Л .1968, № 729424 и

27ХП1.1968, № 755729, США

Опубликовано 31 VIII.1971. Бюллетень ¹ 26

УДК 547А22.22-31 241..07 (0SH.8) Дата опубликования описания 12Л .1972

Авторы изобретения

Иностранцы

Питер Иммануэль Поллак, Норман Лорд Уэндлер и Бартон Грант Кристенсен (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Мерк энд Ко., Инк.» (Соединенные Штаты Америки) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ЦИС-1,2-ЭПОКСИ ПРОПИЛФОСФОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ЕЕ

ПРОИЗВОДHbIX

Изобретение относится к области получения фосфоновых кислот и их производных, а именно не описанных в литературе т1ис-1,2эпоксипропилфосфоновой кислоты и ее производных общей формулы:

0 О б "

СНЗ вЂ” CH — СН вЂ” Р(0812 где R — водород, алкил, низший алкенил, арил, аралкил или солеобразующий катион. сисис-1,2-Эпоксипропилфосфоновая кислота, ее эфиры и соли являются противобактериальными веществами, подавляющими рост грамм-положительных и грам-отрицательных патогенных бактерий. Особенно активны (— ) энантиомеры этих соединений. Они могут использоваться как антисептические и лечебные средства.

Предлагаемый способ получения новых антибиотиков основан на известной реакции получения эпоксисоединений путем замыкания эпоксидного кольца и заключается в том, что

1,2-дизамещенную и-пропилфосфоновую кислоту, ее эфиры или соли подвергают взаимодействию с реагентом, способным замыкать эпоксидное кольцо.

l lo краинеи мере один»»3 замсст»» гелс в 1 нли 2 положениях B и-пропилфосфо» оной кпс5 лоте и ее производных должеH быть гидроксильным радикалом или другим функциональным эквивалентным кпслородсодержащим заместителем, например ацетоксш руппой, грилсульфонилоксигруппой, бензоил10 окспгруппой.

Другой заместитель должен быть подвижной группой. Сюда относятся галоиды, àммоппевые и сульфоппевые группы и др, Образование эпоксида происходит при об15 работке 1,2-дизамещенной и-пропилфосфоновой кислоты илп ее производных соответствующими кислотами, например серной, азотистой, кислотами Льюиса, такими как трехфтористый бор или пятиокись фосфора, или соля20 ми металлов, например ацетатом серебра.

К наилучшим реагентам, замыкающим эпоксидное кольцо, относятся гидроокисп металлов, третичные амины, алкоголяты щелочных»» щелочноземельных металлов.

25 При получении обладающих наибольшей аптибактериальной активностью (— ) энантиомеров ттис-1,2-эпоксипропилфосфоновой кисло313357

65 ты и ее производных следует исходить из соответсгвующпх (— ) энантиомеров 1,2-дизаме;еннои н-пропилфосфоновой кислоты, ее эфиров и солей.

11сходпые 1,2-дизамещепная н-пропилфосфоновая кислота, ее эфиры и соли могут быть получены несколькими способами. Наилучший способ заключается в присоединении кислых фосфитов к пропиональдегиду, имеющему заместитель при втором углеродном атоме в виде соответствующей подвижной группы.

П р и м ер 1. цис-1,2-Эпоксипропилфосфоновая кислота, ее диметиловый эфир и двунатриевая соль.

С т а д и я А. Диметил- (1-окси-2-хлорпропил) -фосфонат.

2-Хлорпропиоггальдегид (5 млоль) добавляют к диметилфосфиту (5 млюль), реакционную смесь нагревают до 50 — 60 С. Через

24 час реакционный продукт отгоняют и получают диметил- (1-окси-2-хлорпропил) -фосфонат.

С т а д и я В, Диметил- (цис-1,2-эпоксипропил) -фосфонат, Раствор диметил-(1-окси - 2 — хлорпропил)фосфоната (0,124 г) в метаноле (2 ггл) титруют 1,08 н. едким натром (0,5 лл) по фенолфталеину. Общее количество потребленного основания составляет 0,5 лгл. После выпаривания метанола при 25 С и экстрагпрования остатка эфиром из выпаренного в вакууме раствора получают пр оду кт, который идентифицируют как диметил- (цис-1,2-эпоксипропил) -фосфонат.

С т а д и я С. quc-1,2-Эпоксипропилфосфоновая кислота и ее двунатриевая соль.

Раствор диметил-(цис-1,2-эпоксипропил)фосфоната (1 ллголь) в триметилхлорсилане (10 ял) нагревают с обратньп| холодильником в течение 8 час. Затем реакционную смесь экстрагируют водой и получают водный раствор цис-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты, его обрабатывают двумя эквивалентами едкого патра, раствор выпаривают и получают двунатриевую соль цис-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты.

Если вместо диметилфосфита в стадию А взять диаллилфосфит, то тем же способом можно получить промежуточный диаллил(1-окси-2-хлорпропил) - фосфонат, из которого после обработки его едким натром на стадии В, получают диаллил- (цис-1,2-эпоксипропкл) — фосфонат. Полученный такнм образом диаллиловый эфир можно подвергнуть гидрогенолизу или обработать триметилхлорсилансм и гидроокисью лития на стадии С и получить водный раствор цис-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты и двулитиевой соли цис1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты, соответственно, Пример 2. Диэтил-(цис-1,2-эпоксипропил) -фосфонат.

С т а д и я А. Диэтил- (1-окси-2-ацетокснпропил) -фосфонат.

Раствор 2-ацетоксипропиональдегида (5 ягг0 гь) в бензоле (5 лгл) обрабатывают диэтилфосфитом (5 лглголь) и двумя каплями триэтиламина. Через 20 час дооавляют бензол и органический раствор промывают разбавленной соляной кислотой, затем водой и сушат над сульфатом магния. После отгонки растворителя и перегонки остатка получают диэтил- (1-окси-2-ацетокснпропил) - фосфонат.

С т а д и я В. Диэтил - (1-метансульфонилокси - 2 - ацетоксипропил) - фосфонат.

Диэтил - (1 - окси - 2 - ацетоксипропил) фосфонат (2 ммо гь) растворяют B пиридине (10 лгл), раствор обрабатывают 1,1 экв метансульфонилхлорида и дают стоять 12 час при комнатной температуре. По истечении этого срока пиридип отгоняют в вакууме, остаток растворяют в эфире, эфирный раствор промывают водой, сушат, выпаривают и получают сырой диэтил — (1 - метансульфопплокси - 2ацетоксипропил) — фосфонат.

С т а д и я С. Диэтил — (цис - 1, 2 - эпоксипропил) - фосфонат, Раствор диэтил - (1 - метансульфонилокси2 - ацетоксипропил) - фосфоната (1 глголь) в метаноле (2 лгл) титруют 1 и, едким натром по фенолфталеину. Общее количество израсходованной щелочи составляет 2 лглголь. После отгонки метанола при 25 С, экстрагирования остатка эфиром и отгонки эфира в вакууме, получают диэтил - (uuc - 1,2 - эпоксипропил) - фосфонат.

Пример 3. Диметил - (цис - 1,2 - эпоксипропил) - фосфонат, Ст адия А. Диметил - (1 - окси - 2 - (метансульфонилокси) - пропил) - фосфонат.

Раствор 2-оксипропиональдегида (0,01 моль) в пиридине (10 лг.г) обрабатывают при 0—

5 С метансульфонилхлоридом (0,012 лго гь и дают стоять 18 час при 0 — 5 С. Затем реакционную смесь разлагают, охлаждая льдом, и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт отмывают от пиридина холодпои разбавленной соляной кислотой и насыщенным раствором поваренной соли и сушат над сульфатом магния. После отгонки р астворителя получают мезилатный эфир 2-оксипропиоцальдегида.

5 лглоль полученного таким образом продукта обрабатывают диметилфосфитом (5 ялголь), нагревают до 50 — 60 С и дают стоять 1 день.

Получают диметил-(1-окси — 2 — (метансульфопилокси) - пропил) - фосфопат.

С т а д и я В, Диметил- (цис-1,2-эпоксипропил) - ф ос фон ат.

Взяв днметил-(1-оксп-2- (мегапсульфошглокси) -пропил) — фосфонат вместо диэтил- (1-метансульфонилокси-2-ацетоксипропил) - фосфоната из примера 2 на стадии С, добавив

1 лгэкв щелочи, получают диметил-(цuc-1,2эпоксипропил) -фосфонат.

П р и м ер 4. Ди-н-пропил-(цис-1,2-эпоксипропил) -фосфонат.

313357

10

С т а д и я А. Ди-и-пропил- (1-окси-2-аминопропил) - фосфонат.

Раствор 2-аминопропиональдегида (5 ммоль) и ди-и-пропилфосфита (5 ммоль) в бензоле (5 мл) выдерживают в течение

18 час. Растворитель отгоняют и остаток перегоняют с получением ди-и-пропил- (1-окси2-аминопропил) -фосфоната.

С т а д и я В. (1-Ди-и-пропилоксифосфонил1-окси-2-пропил) -триметиламмониййодид.

P аствоп ди-и-поопил- (1-окси-2- а миноппопил) -фо фоната (2 лтл оль) в 20 мл метанола обпаба ьтвают метилйолидом (10 ммоль) и ттобавляют по каплям при перемешивании

10% -ный водный раствор едкого кали (12 ммоль). Спирт отгоняют и заменяют бензолом, который отгоняют до азеотропа с реакционной смесью досуха. Остаток суспендируют в бензоле (20 мл), обрабатывают метилйодидом (10 ммоль) и нагревают с обратным холодильником 2 час. По окончании этого периода реакционную смесь вьтпапивают досуха и получают (1-ди-и-пропилоксифосфонил-1-окси-2- пропил) - триметиламмониййодид.

С т а д и я С. Ди-и-пропил-(т1ис-1,2-эпоксипропил) - фосфонат.

Полученный на стадии В (1-ди-и-пропилоксифосфонил-1-окси-2-пропил) - триметиламмо иййодид суспендируют в метаноле и обрабатывают свежеприготовленной окисью серебра (50 ммоль) . Реакционную смесь перемешивают 2 час при комнатной температуре, фильтруют, фильтрат выпаривают досуха. Остаток растворяют в эфире, раствор промывают 5%ным раствором бикарбоната натрия и сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают с пол чением ди-и-пропил- (uuc-1,2-эпоксипропил)-фосфоната.

Пример 5. Ди-и-бутил- (quc-1,2-эпоксипропил) -фосфонат.

С т а д и я А. Ди-и-бутил-(1-окси-2- (этилтио) -ппопил1-фосфонат.

2- (этилтио) -ппопиональдегид (5 ммоль) и ди-и-бутилфосфит (5 ммоль) обрабатывают дву тя капля:тти тпиэтиламина и дают стоять

20 час при 30 С. Реакционную смесь подогревают до 50 — 60 С в течение 1 час, охлаждают до комнатной температуры, смывают эфиром и удаляют триэтиламин экстрагированием слабой соляной кислотой. TTDOMbITbIH эфипный паствоп с птат над сульфатом магния, выпаoèâàIOT, остаток перегоняют в вакууме и получают ди-и-бутил-(1-окси-2- (этилтио) -пропил)-фосфонат.

С т а д и я В. (1-Ди-и-бутилоксифосфонил1-окси-2-пропил) - диэтилсульфониййодид.

Ди-и-бутокси-1-окси-2- (этилтио) — фосфонат (3 ммоль) растворяют в бензоле, раствоп обрабатывают этилйодидом (10 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 80 С в течение

2 час, бензол отгоняют в вакууме получают (1-ди-и-бутилоксифосфонил-1-окси - 2 - пропил) - днэтилсульфониййодид.

С т а д и я С. Дп-и-бутил — (ттас-1,2 — эпоксипропил) -фосфонат. (1-Ди-и-бутилоксифосфонил - 1 — окси - 2пропил) - диэтилсульфоттттттйтодттд (3 ттмоль) растворяют в этаноле и реакционную смесь обрабатывают окисью серебра (5,тт.,ттоль) в течение 0,5 час. Почти нейтральную реакционную смесь выпаривают в вакууме, остаток смывают эфиром. Эфирный раствор ппомьтватот во той, сушат над сульфатом тагнття, вттпапивают и пол чают ди-и-бутил- (ттттс-1,2эпок"иппопил) -фосфонат.

Пример 6. Динатрий-(циc-1,2-эпоксппропил) - фосфонат.

Ст а ли я А. (1-Окси-2-(трихлорацетокси)ппопттл1-фосфоновая кислота.

Раствор т1ис-! -пропенплфосфоновой т.;с ï-ы (0.05 моль). на бензойттой кислоты (0,06 моль) и трихлоруксусной кислоты (0,06 лтоль) в бензоле (100 мл) выдепживают 2 час ппи

25 С. Реакпионн ю смесь ппомывают пазбавленным раствором бикапбоната т атпия, сушат над сульфато.тт магния, выпапиватот и пол чают (1-окси-2- (трихлорацетокси) - пропттл) - фосфонов .ю кислоту.

С т а д и я В. Ппридпновая соль (1-метансульфонилокси - 2 - ацетоксипропил) — фосфоповой кислоты. (1-Окси-2- (трпхлорацетокси) -пропттл) - фосфоновую кислоту (2 ммоль) растворяют в пиридине (10 лтл) и раствор обпабатьтватот

1,1 экв метансульфонплхлопича н дают стоять

12 час при комнатной темпепатуре. В котттте этого периода пирпдин отгоняют в ватт ме, остаток растирают эфипом и потлтают сып то пиридиновую соль (1-лтетанс;льфоттттлокси - 2ацетоксипропил) -сЬосфоновотт кислоты.

С т а д и я С. Дпнатрий- (т ис-1,2-эпоксипроппл) -фосфонат.

Раствоп пиридиновой соли (1-ътетаттл.льсЬонттлокстт-2-ацетоксипроппл) — фостЬоттовотт кттслоты (1 ммоль) в метаноле (2 мл) ттттп .тот

4 экв 1 н. едкого натра по тЬеттол<Ъта..тетттт, После париванття метанола ппп 25 Г...тагирования остатка эфиром и отго»ктт А па R вакууме получают динатрий- (паc-1.2-эпоксппропил) -фосфонат.

П и и м е р 7, Дпметил-(ттис-1,2-эпоксиппопил) -фосфонат.

Ста д тт я А. Диметил-(1-бттом-2-o««n".опттлт -сЬоссЬонат.

Раствор лиметил-vuc-1.2-ппопетттт. тЬпсЬоттата (5 ммоль) в воде (12 лтл) обпабатывают

N-бромсукцинимттдом (6 лт.ттоль) прп О С, а затем добавляют холоттн ю 0,2 н. волн то септтуто кисJIOTv (1,5 м т) ГТосле пепеiтетттт»аттт я B течеттие 4 — 5 час ппи О (;, ттзбьто 5>-б п тг .т:цинтттттида паап и;ают нескольк тми каплят и раствора бисульфита натрия. Водттьттт раствор насытпатот хлористым натрием, экстрагируют водой, с шаг над сульфато т ттагттття. гт.тпаривают и получают диметил- (1-бром-2. оксипропил) -фосфонат. б0

С т а д и я В. Дпметил- (цис-1>2-эпоксипропил} -фосфонат.

Взяв диметил-(1-бром - 2 - окснпропил) аосфонат вместо диметил- (1-метапсульфоп11.7Окс11 - 2 - ацетоксипропил) — фосфопата из стадии В пр;1мера 1, по описаш(огсу там спосооу получают диметил- (цис-1,2-эпоксипроШ(Л} -фОСфОПат.

Пр;(мер 8. Диметил-(цис-1>2-эпоксипроппл) -фocфollaT.

C т а и я А,. Диметил- (1-цнклогсксиг(ам(ш2-окснпропил) -фосфопат.

По каплям добавля1от бром и раствору диметпл-цис-пропенплфосфоната (5 лмоль) в

x,70ð0ôoðìе (25 лгл) с такой скорост,ю, чтобы поглощение брома равнялось скорости cro добав,7ения. После окопча1п(я поглоп с (ия бро.,ra pacTuoprire7b выпаривают и реакционную смесь обрабатывают раствором цнклогек" пламииа (10 лгмоль) в сухом ос1(золе (20 лл) и да1от стоять б час при 30 С. Реакпую смесь фильтруют от гидробромида циклогексилаirина, растворитель отгоняют п получают диметил - (1-циклогексил-2-метил-3азиридн1 ил) -фосфонат. Полученный таким образом эфирный полупродукт растворяют в

2 и. серпой кислоте при 40 С для гидролпза и получ 110Т диметил-, 1- (циклогексиламин) -2оксипропил)-фосфонат.

С т а д и я В. (1-Диметоксифосфопил-2-окси-2-пропил) -Х вЂ” циклогексилдимитиламмо (ийЙ 0 Д11Д.

Взяв дпметпл-(1-цпклогексн". м(ги - 2 - оксипропил) -фосфонат вместо ди-н-пропил - (1окси-2-аминопропил) - фосфоната из стадии В при1>1е»а 4> Ir поступая lro olirrcarri oiry Tai. способу, получают (1-диметоксифосфонил-2окси-2-пропил) -Х - цп.-:;1огексилдиметпламмониййодид.

С т а д и я С. Диме-,ил- (цис-1>2-эпоксипропил) -фосфонат.

Взяв (1-диметоксифосфонил-2-окси-2-пропил) - К - циклогексилдиметиламмониййодид вместо (1-ди-и-пропилоксифосфонил - 1-окси2-пропил) -триметиламмониййодпда из стад1ш

С примера 4 и поступая описанным там clroсабом,;-ол, чают димсп(л- (цис-1,2-эпокс;(пропил) -фосфонат.

П р и ir е р 9. Диметил- (цис-1>2-aiioi(ciiiipoпил) -фосфонат.

Раствор 0,1 л.моль диметпл- (1-окси-2-амипопропил) -фосфоната в 500/О-,ror водной уксусной кислоте (15 л(л) обрабатыва(от

О,! лглголь пптрита натрия, р астворепчого в

5 мл воды. После прекращения выделения азота органический продукт экстрагпруют эфиром, эфирный раствор про.дывают раствором бикарбопата натрия, сушат над c ..ëüôàтом магния, выпаривают и получаю-. димстил- (цис-1,2-эпоксппропил) -фо. фо;:ат.

П p Ir . .. c 7 10, I«м((1л-(иис-1>2-эпоксииропил) -фоc(lEO!Erl

С т a;r и я Л. Димети,7-(1-феиилимин-2-оксппропил) -фосфоиат, Зкв;1мо 7ярну10 смесь диметил-иис-пропенилфосфоната и фе1гилазида выдери(ивают при

25 С 24 час, затем нагревают до прекращения выделсншя азота. Полученный таким образо:i,ди метил- (1,2-1U - фени.7юшнопропил) ()1осфопаT раствоoslroT в 2 II. серной кислоте при 40 С, после чего получают диметил-(1-фе11111IIERIII!l-2-ок(ипропи.:1) -()roc(IOIIBT.

Стадия В. (1-Диметоксифосфош1л - 2 окси - 2 - rrporirlrr) - 1 1 - фенилдиметиламмониййо ц1д.

13зяв ди метил- (1-феиилимин — 2 - оксипрош1л) — фосфо:1ат вместо Iii-н-пропил- (1-окси-2a>irIIiIorlrI0rrri.7) - фосфопата из стадии В примера !, и поступая, как rам описано, получают (1-диметокспфосфопил - 2 - окси - 2 пропил) - х — (),енилдимс ги.7аммони111(одид.

С т а д и я С. Диметил- (цис-1,2-эпоксипропил) - фосфонат.

Взяв (1-д rireTOI

С примера 4, и поступая, как там описано, получают диilетил- (иис-1,2-эпоксппропил) - фос()1 01 1 a Т .

П р и и е р 11. Диметил-(цис - 1,2 - эпоксипропил) - фосфонат.

С т а д и я Л. Диметил — (1 - н - бутилтио—

2-ацетоксипропил) -фосфонат. и-Бутилсульфонилбромид (0,01 моль) по каплям добавля10т к раствору диметил-циспропепилфосфоната (0,01 лголь) в метиленхлориде (?О лгл) при 20 C с получением (1-диметохсифосфонил - 1,2 — пропилеп} - ибутилсульфопийбромида. Затем добавляют

« .стат сереора (0,07б моль) в нитрометане (.0 мл), смесь перемешивают н иагреваю-, при 50 С. После отгонки растворителя и экстр агирования остатка эфиром и отгонки эфира в вакууме получают диметил (1-н-бути.7тио - 2 - ацетоксппропил) - фосфонат.

С т а д и я В. (1-Диметоксифосфонил - 1Окси - 2 - пропил) — ди - и - бутилсульфоний;(ОДП, Взяв диметил-(1-и-бутилтио - 2 - ацеток иE ðoïèë) - (росфоп(г(и н-бутилйодид вместо димет1(л - .,1-окси-2-(этплтио) - пропил)-фос(:011,Ta и эт:(лйо-(и,".,;. из стадии В примера 5, . поступая, как там описано, получают (1-ди.;еток ..пфо; Аш(ил — 2 - оксипрош1л) -ди-н-бут:1лсульфоииииодид.

Стадия С. пил) -фосфонат.

Взяв (1-диметоксифосфоиил — 1 - окси — 2пропил) -ди-и-бутилсульфониййодид и окись ссре(1ра вместо (1-диметоксифосфонил - 1

0E(cII - 2 — прон;1;1) - .r;i.. Tlr 7c)Jibôorirrrrzroärräa zr этил iia натзия из стад(ш С пример", 5 и пос" у-(ая, ка.:. там опи аио, получают диметил(. ;, 1,2 =>!.Окс.::i .:ош;.,: -фосфопат. zrireT»л- (цис-1,2-эпоксипро313357

Пример 16. Двунатриевая соль ггис-1,2эпоксипропилфосфоновой кислоты.

Раствор иис-пропенилфосфоновой кислоты (1 млоль) в воде (15 лл) обрабатывают едки.,г натром (2 я.моль). Полученную таким образом двунатрневую соль иис-пропенилфосфоновой кислоты прн перемешиванпи добавляют к 2,5 экв N-бромсукцпнимида и 1 экв 10 о пои серной кислоты до полного растворения.

Пример 12. Моногпдрат кальциевой соли (— ) ггис-1, 2-эпоксипропилфосфопозой кислоты.

С т а д и я Л. (— ) Диметил- (1-окси-2-аминопропил) - фосфонат.

Раствор (+-) диметил-(1-окси - 2 - аминопропил) - фосфоната (5 лло гь) в ацетоне (25 л л) обрабатывают 1 экв d-10-камфорсульфокислоты в равном объеме ацетона. Растворитель вьгпарпвают в горячем состоянии до появления мути в растворе. Соль (— ) диметил - (1 - окси - 2 - аминопроп.гл)-фосфоната выделяют и растворяют в воде, добавляют эфир и б;п<арбопат натрия до рН-8. После экстрагированпя водной фазы и отгонки эфира из раствора, получают (— ) диметил-(1-окси - 2 - аминопропил) — фосфонат.

С т а д и я В. (l-Диметоксифосфонил - 1 окси - 2 - пропил) - триметиламмониййодид.

Взяв (— ) диметил- (1-окси-2-аминопропил)фосфонат вместо ди-гг-пропил- (1-окси-2-аминопропил)-фосфоната из стадии В примера 4 и поступая, как там описано, получают (1-диметоксифосфонил - 1 - окси - 2 - пропил) триметиламмониййодид.

Ст а дня С. (— ) Диметил-(ггис-1,2-эпоксипропил) - фосфон ат.

Взяв (1-диметоксифосфонил - 1 - окси - 2пропил) - триметиламмониййодид oìeñòo (1 - ди - и - пропилоксифосфинил-1-окси-2-пропил) -триметиламмониййодида из стадии С примера 4 и поступая, как там описано, получают (— ) диметил-(ггис-1,2-эпоксипропил)фосфонат.

С т а д и я Д. Моногидрат кальциевой соли (— ) ггис-1, 2-эпоксипропилфосфоновой кислоты.

Раствор (— ) диметил- (ггис-1, 2-эпоксипропил) - фосфоната (1 ммоль) и триметилхлорсилана (10 лл) нагревают с обратным холодильником в течение 8 час. Реакционную смесь экстрагируют водой и получают водный раствор (— ) uuc-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты, которую затем обрабатывают 1 экв гидроокиси кальция, раствор выпаривают и получают кристаллический продукт, идентифицированный как моногидрат кальциевой соли (— ) ггис-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты.

Пример 13. Диметиловый эфир (— ) цис1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты.

С т а д и я Л. (— ) (1-Диметоксифосфонил1-окси-2-пропил) -диэтилсульфониййодид. (†) Диметил-(1-окси-2 - этилтиопропил) фосфонат (3 ллоль) растворяют в бензоле и раствор обрабатывают этилйодидом (10ллюль). Затем реакционную смесь нагревают при 80 С 2 час, бензол отгоняют в вакууме и получают (— ) (1-диметоксифосфонил-1-окси-2-пропил) -диэтилсульфониййодид.

Стадия B. Диметиловый эфир (— ) guc1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты.

Взяв (— ) (1-диметоксифосфонил-1-окси-2пропил) -днэтилсульфониййодпд вместо (1-дн10

35 меток пфосфонпл-1-оксн-2 - пропил) - диэтилсульфошшйодида, указанного E стадии С примера 5, по указанному там способу получают днметиловый эфир (— ) uuc-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты, П р п м е р 14. Ди-н-пропил-(ипс-1,2-эпокснпроппл)-фосфонат.

С т а д и я Л. (+) Ди-я-пропил- (1-окси-2циклогексплампнопропил) -фосфонат.

Раствор 2- (цнклогекспламино) -пропионового альдсгпда (5 н.ноль) и днпропплфосфита (5 л,*,ю.гь) в бензоле (5 л л) выдержнвагот в течение 18 час. Растворитель отгоняют, оста-.îê перегоняют и получагот (+-) ди-и-пропил(1-окси-2-циклогекспламинопропил) - фосфопат.

С т а д и я В. (1-Ди-и-пропилоксифосфоннл1-оксн-2 - nponIm) - N - Ui >czorer

Взяв (+) дп-н-пропил- (1-окси-2-цнклогексиламинопроппл) -фосфопат вместо ди-и-пропил- (1-оксп-2-ампнопропил) — фосфоната из стадии В примера 4, по указанному там способу получают (1-ди-и-пропилоксифосфонил1 - окси - 2 - пропил) - N - циклогексплдиметнлам мопиййодид.

С т а д и я С. Ди-и-пропил- (ггис-1, 2-эпоксипропил)-фосфонат.

Взяв (1-ди-я-пропилоксифосфонпл - 1 - окси-2-пропил) -N — циклогексилдиметиламмониййодид вместо (1-ди-и-пропилоксифосфонил-1окси-2-пропил) — триметиламмониййодида из примера 4 стадия С, по указанному способу получают дп-к-пропил- (ггис-1,2 - эпоксипропил-фосфонат).

Пример 15. Монобензнламмонневая соль quc-1, 2 - эпоксипропилфосфоновой кислоты.

Раствор quc-пропенилфосфоновой кислоты (1 лглоль) в воде (10 л л) обрабатывают пирпдином (1 лгяюль) и полученную таким образом монопириднновую соль иис-пропенплфосфоновой кислоты (2 лглоль) добавляют прп перемешивании к 2,5 экв N-бромсукцннимпда и 1 люль экв 10 / г-ной серной кислоты до полного растворения. Полученную монопиридиновую соль (1-бром-2-оксипропил) — фосфоновой кислоты, содержащую также небольшое количество (1-бром-2-оксипропенил) - фосфоновой кислоты, затем обрабатывают 3 экв бензпламина и получают монобензпламмониевую соль г1ис-1,2-эпоксппропилфосфоновой кислоты.

313357

Полученный раствор двунатриевой соли (1-бром-2-оксипропил) -фосфоната обрабатывают 2 экв 1 н. едкого патра и получают двунатриевую соль ггис-1,2 - эпоксипропилфосфоновой кислоты.

Заменив 2 моль едкого патра 1 altoль гидроокиси кальция получают кальциевую соль иис-пропенилфосфоновой кислоты, из которой после обработки N-бромсукцинимидом и 10Я>пой серной кислотой, как в примере 1, получают кальциевую соль (1-бром-2-окси-пропил)фосфоновой кислоты. Этот полупродукт можно затем обработать 1 экв гидроокиси кальция и получить кальций-(иггс-1,2-эпоксипроппл-фосфонат)-моногидрат.

Пример 17. Диизопропиловый эфир (— ) (цис-1,2-эпоксипропил) - фосфоновой кислоты.

С т а д и я Л. Диизопроппл- (2-хлорпропионил) -фосфонат.

К раствору 0,1 лголь хлорпропионилхлорида в 80 м.г безводного толуола по каплям в течение 30 мин добавляют при 20 — 30 С0,1,моль триизопропилфосфита. Затем смесь нагревают при 70 С до прекращения выделения изопропилхлорида. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток — сырой диизопропил-(2-хлорпропионил) — фосфонат непосредственно используют в следующей стадии.

С т а д и я В. (— ) Диизопропил- (1-окси-2хлорпропил) -фосфонат.

К персмешиваемой суспенз;ш 0,05 моль тр:Iтрет-бутоксиалюмогидрида лития в 60 мл смеси эфира и диглима (1: 1) при — 30 С по каплям добавляют раствор 0,045 моль диизопропил- (2-хлорпропионил) - фосфоната в 30 мл эфира. Смеси дают стоять в течение ночи при

0 С и полученный комплекс гидролизуют. Избыток реагента разрушают, выливая реакционную смесь в 150 мл 2 /О-ной уксусной кислоты. После выпаривания промытых и высушенных эфирных вытяжек получают (— ) диизопропил - (1 - окси - 2 - хлорпропил) фосфонат.

С т а д и я С. Диизопропиловый эфир (— ) ггис-1,2-эпокснпропилфосфоновой кислоты.

К раствору 0,05 моль (— ) диизопропил-(1окси-2-хлорпропил)-фосфоната в 100 мл изопропанола добавляют 0,05 лголь нзопропилата калия в 80 лг,г безводного пзопропанола. Смеси дают стоять в течение ночи при комнатной температуре и отфильтровывают выпавший хлористый калий. После отгопки фильтра в вакууме получают диизопропиловый эфир (— ) (ггис-1,2-эпоксипропил-фосфиновой кислоты.

Пример 18. Диэтиловый эфир (ггис-1,2эпоксипропил) - фосфоновой кислоты.

1 т а д и я А. 2-Тозилоксипропионилхлорид.

Смесь 0,1 моль 2-тозилоксипропионовой кислоты и 0,2 моль тионилхлорида нагревают при 40 С в течение 4 час. По окончании реакции избыток тпонилхлорида отгоняют в ва5

50 кууме. Оставшийся сырой 2-тозилоксипропионилхлорид используют в следующей стадии.

С т а д и я В, Диэтил- (2-тозилоксипропионил) -фосфопат.

Метод J. К раствору 26,25 г (0,1 моль)

2-тозилоксипропионилхлорида в 60 мл безводного оензола по каплям добавляют 16,6 г (0,1 моль) триэтилфосфита в течение 45 мин при температуре 20 — 25 С. Затем смеси дают стоять 1 час при 25С и нагревают при 50—

55 С до прекращения выделения этилхлорида. Оставшийся диэтил- (2-тозилоксипропионил)-фосфонат можно прямо использовать в стадии С.

Метод 2. К раствору 69 г (0,5 лоло) кислого диэтилфосфита в 500 мл безводного эфира при перемешивании и охлаждении добавляют 4,6 г натрия. После того, как весь натрий прореагировал, порциями добавляют

52,5 г 2-тозилоксипропионилхлорида, поддерживая температуру 20 — 25 С внешним охлаждением. Смесь перемешивают 5 час и отфильтровывают выпавший хлористый натрий.

После отгонки эфира получают диэтил-(2-тозилоксипропионил) -фосфонат.

С т а д и я С. Диэтил- (1-окси - 2 — тозилоксипропил) -фосфонат.

К перемешиваемому раствору 11,61 г диэтил-(2-тозилоксипропнонил) - фосфоната в

45 ntë метанола дооавляют раствор 1,2 г боргидрида натрия в метаноле при перемешивании в течение 30 лгин при 5 — 10 C. Перемешивание продолжают еще б час, а затем добавляют прп охлаждении и перемешивании 1 н. соляную кислоту для доведения рН до 5,5 — 6.

После отгонки растворителя в вакууме получают сырой продукт — дпэтил- (1-окси-2-тозилокснпропил) -фосфопат.

С т а д и я Д. Диэтпловый эфир (иис-1,2эпоксипропил) -фосфоновой кислоты.

Сырой диэтил- (1-окси - 2 - тозилоксипропил) - фосфонат (37,4 г) растворяют в 200 м.г безводного диоксана, К этому раствору по каплям добавляют при температуре — 5 С—

0 Ñ, 2-, 3 г натрия в 200 лиг изопропилового спирта. Реакционной смеси дают стоять при

0 С 12 час при перемешивании. Выпавший и-толуолсульфонат натрия отфильтровывают, остаток промывают диоксаном, фильтрат и промывки соединяют вместе и выпаривают в вакууме с получением сырого диэтилового эфира (ггис-1,2-эпоксппропил) -фосфоната, Пример 19. Дпметил- (ггис-1,2 - эпоксппропил) - фосфонат.

С т а д и я А. Диметил-(1-окси-2-феноксипропил)-фосфонат.

Раствор 0,2 моль 2-хлорпропиональдегида и

0,25 моль фенолята натрия в 50 лг.г диметилсульфоксида перемешивают в течение 2 час, затем выливают в ледя гую воду и экстрагируют эфпро. .к Эфирный раствор промывают разбавленным едким натром, затем водой и сушат над сульфатом магния. После отгонки растворителя получают сырой 2-феноксипро313357

14 пиональдегид, который сразу обрабатывают

0,2 моль диметилфосфита и двумя каплями триэтиламина. После отстаивания в течение

18 час реакционную смесь перегоняют и получают диметил - (1-окси-2-феноксипропил)фосфонат.

С т а д и я В. Диметил- (цис-1,2-эпоксипропил) -фосфонат.

Раствор диметил- (1-окси-2-феноксипропил)фосфоната (1 ммоль) в метаноле (2 мл) титруют 1 н. едким натром по фенолфталеину.

Расходуют 2,0 ммоль основания. После BbIIIBривания метанола при 50 С, экстрагирования остатка эфиром и отгонки эфира в вакууме, получают диметил-(цис-1,2 - эпоксипропил)фосфонат.

Пример 20. Диметил-(цис-1,2-эпоксипропил) -фосфонат.

С т а д и я А. Диметил-(1-окси-2-азидопропил) -фосфонат, Раствор 0,2 моль 2-хлор-пропиональдегида и 0,2 моль азида натрия в 50 мл диметилсульфида нагревают при 50 C 2 час, охлаждают водой и экстрагируют эфиром. После отгонки эфира получают 2-азидопропиональдегид, который обрабатывают диметилфосфитом и триэтиламином, затем перегоняют, как в примере 21, и получают диметил-(1-окси-2-азидопропил) -фосфонат.

С т а д и я В. Диметил- (цис-1,2-эпоксипропил) -фосфонат.

Взяв диметил-(1-окси-2-азидопропил)-фосфонат вместо диметил - (1 - окси-2-феноксипропил)-фосфопата из стадии В примера 21, получают диметил- (цис-1,2-эпоксипропил)— фосфонат.

Пример 21. Диэтил- (цис-1,2-эпоксипропил) -фосфонат, Заменив (1-метансульфонилокси — 2- ацетоксипропил) - фосфонат из стадии В примере 2 на хлорангидрид 3,3 - диметилмасляной кислоты, по описанному там способу получают диэтил-(1-3,3-диметилбутаноилокси - 2 - ацетоксипропил)-фосфонат, который после обработки по способу из стадии С этого примера, дает диэтил-(quc-1,2-эпоксипропил)-фосфонат.

Пример 22.

Заменив метансульфонилхлорид из стадии

В примера 2 хлорэтилфосфатом по описанному там способу получают диметил-(1-диэтоксифосфит - 2 - ацетоксипропил) - фосфонат, который после обработки по способу из стадии С этого примера, дает диэтил-(цис-1,2эпоксипропил) -фосфонат.

П р и мер 23. Диметил-(цис-1,2-эпоксипропил)-фосфонат.

Раствор диметил-(1-окси - 2 - хлорпропил)фосфоната (0,05 моль) в метаноле (2 мл) обрабатывают 10 мольными эквивалентами ацетата серебра в 25 мл уксусной кислоты ггри 5 — 10 С в течение 3 — 4 час, затем фильт10

65 руют и вымывают продукт. Полученный продукт экстрагируют эфиром и промывают до нейтральности раствором бикарбоната натрия с получением дпметил-(цис - 1,2-эпоксипропил) -фосфоната.

Пример 24. Диметил- (цис-1,2-эпоксппропил) -фосфонат.

С т а д и я А. Диметил- (1-N-«-толуолсульфонил — циклогексиламин - 2 - ацетоксипропил) -фосфонат.

Раствор (1-циклогексил-2-метил-3-азиридинил) - фосфоната (5 лгмоль) в 20 м г уксусной кислоты, содержащей ацетат натрия (5 ммоль) в течение 3 час нагревают с обратным холодильником, охлаждают, обрабатывают водой и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт отмывают бикарбонатом натрия от кислоты, сушат, растворитель отгоняют и получают диметил (1-циклогексиламин — 2 - ацетоксипропил) — фосфонат. Затем полученный фосфопат добавляют к 15 м.г пиридина, обрабатывают TL - толуолсульфонилхлоридом (5 ммоль) и дают стоять 12 час. Затем продукт реакции обрабатывают водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают разбавленной соляной кислотой и раствором бпкарбоната натрия, сушат над сульфатом магния, выпаривают и получают диметил-(1-N-n-толуолсульфонил — циклогексиламин - 2 - ацетоксипропил)фосфонат.

С т а д и я В. Диметил- (цис-1,2-эпоксипропил) - фосфонат.

Заменив (1-ди-н-пропилоксифосфонил - 1окси-2-пропил) -триметиламмониййодид в стадии С примера 4 (1-N-n-толуолсульфонилциклогексиламин - 2 - ацетоксипропил) - фосфонатом и поступая по описанному там способу, получают диметил- (цас-1,2-эпоксипропил) -фосфонат.

П р и и е р 25. Диметил- (цис-1,2-эпоксипропил) -фосфонат.

С т а д и я А. Диметил- (1,2-диоксипропил)фосфонат.

Раствор 2-оксипропиональдегида (10ммо гь) в бензоле (5 лгл) обрабатывают диметилфосфитом (10 ммоль) и двумя каплями триэтиламина и дают стоять 20 час. Органическую фазу отмывают от триэтилампна разбавленой соляной кислотой, а затем раствором бикарбоната натрия и водой. Полученный раствор сушат над сульфатом магния, растворитель отгоняют и получают диметпл-(1,2-диоксипроппл) -фосфонат.

С т а д и я В. Диметил- (цис-1,2-эпоксипропил) -фосфонат.

Раствор диметил-(1,2-диоксипропил) -фосфоната (5 ммо,гь) в безводном хлороформе (35 мл) перемешивают при 50 С с пятиокисью фосфора (1,0 г) в течение 3 час. Затем раствор декантируют, промывают бикарбонатом натрия, выпаривают и получают диметил(quc-1,2-эпоксипропил) - фосфонат.

313357

1б

Предмет изобретения

О O р

С! !3 111-1 СН P(IOR)

Гсстпвитсд .,". Макассв

1, ррсктор«и: T. Баоакипа и И. M.,;.".то в а

Тсхред Е. Борисова

Рсдвктор Е. Хоркиа

Заказ 674/1О Изд. ¹ 319 1 прага 473 11одписиос

ЦНИИПИ Комитста по дслач изобрстспий и сткрв1тий при Совстс Мииистров СССР

Москва, Ж-35, Раугпская иаб., и. -l,5

TIITIOl j)D(jIIiil, IIp. Сапупова, «в

Пример 2б. Диэтил- (ггггс-1,2-эпоксггиропил) -фосфонат.

Раствор диметил-(!-окси - 2 - ацетоксипропил) - фосфоната (5 лглоль) в 25 лгл дпметоксиэтана обрабатывают трет-бутилатом калия (5 11,1голь) при 30 С в течение 5 час. Реакционную смесь фильтруют, органическую фазу промывают водой, сушат пад сульфатом магния, выпаривают и получают диэтил-(иис-1,2эпоксипропил) -фосфонат.

1. Способ получения иис-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты и ее производных оощей формулы:

i,lO Р— - «ОДO .O;., НЛКНЛ НИЗгг ИИ а.qyeHJJÄ арпл, ара к.t1 1:ли солеобразующий катион отличатггггтся тем, что и-пропнлфосфоновую кислоту плн сс эфир или соль, содерхкащую

5 Подвита!пу10 Гj) I ÏÏ ÷, ПрИСОЕД:11ГЕНную К ОДНОМУ из углеродных атомов 1 или 2, и окси- или функционально эквивалентный кпслородсодер>кащий радика", присоединенный ко второму углеродпому атому, подвергагот взаи10 модействию с реагентом, способным замыкать эпоксидное кольцо.

2. Способ по и. 1, Отлггчагогцийся тем, что, с целью получения (— ) энантиомеров ггис1,2-эпоксипрошглфосо1оновой кислоты и ее

15 производных, г качестве исходных веществ

1:спользуют (— ) энантиомер соответствующей замешенной гг-пропилфосфоновой кислоты или ее "-фира или соли.