Способ получения 1,4-дигидропиридинов или их солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (») 507234 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 27.06.74 (21) 1926844/ (51) М. Кл. С C7D 211/82

/2038435/2 3-4 (23) Приоритет 31.05,7$32) 10.06.72 (31). P 2228363.2 (33) ФРГ (43) Опубликовано 15.03.76.Бюллетень №10 (53) УДК .823 (088.8) (45) Дата опубликования описания

Иностранцы

Фридрих Боссерт, Хорст Мейер и Вульф Фатер (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Байер АГ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,4-ДИГИДРОПИРИДИНОВ ИЛИ ИХ

СОЛЕЙ

Изобретение относится к области получения новых производных 1,4-,цигнцропирицинов, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения 1,4-,цигицропирицинов обшей формулы

Илк )„3

R3pc

R ООС

R0 ри М

4 гце R где Я вЂ” водород или алкил с 1-3 атомами углерода, R алкил с 1-4 атомами угле9 рода, 20

tt — водород, галоид, низший алкил-, низшая алкокси-, нитро-, ациламино-, алкиламино— или аминогруппа, взаимодействием бензальцегица, который

2 3 р и Я оцинаковы или различны и означают неразветвленный или разветвленный углеводороцный радикал или неразветвленный

Государственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изаоретений и открытий может быть защищен остатком эфира жирной кислоты, с аммиаком.

Оцнако в литературе отсутствуют свецения о получении 1,4-дигидропирицинов об5 шей формулы I разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алифатический радикал, одинаковы или различны и означают водород, неразветвленный или разветвленный алкиль-ный радикал, 5072д4 или разветвленг н и или циклический алкокси- или алкеноксирапикал, который может быть замешен одной или двумя гидрокснльными группалги и/или 5 в цепи прерван одним илп двумя атол алии кислорода, A — - кислород, сера или N H;

//

 — радикал СО09, II где В означает неразветвленный или

10 но, нитрил или галоген, И вЂ” 1-4

30 обладающих высокой биологической активностью.

Согласно изобретению 1,4-пигипропиридины обшей формулы 1 получают взаимодействием пигипропирцпинов формулы II

Z R

R ОС

СОИ

R4 N RI

Е

1 5 д R, R — R имеют указанные

;начения, а .Г представляет собой заменяел. ый заместитель, с соединениями формулы III

-А-(СН R ) В

1 гпе А, Я, tt и В имеют указаннные значения, или с их солями с щелочным или щелочноземельным металлом, предпочтительно в 55 среце инертного органического растворителя.

Если Я означает гнпрокснльную группу, то остаток -А-(СН Я ) В можно

1 ступенчато получать путем взаимодействия 60 разветвленный алкильный радикал или радикал

,Блп гпе Я" и Я"" — водород или неразветвленная или разветвленная алкильная группа или Я и Я вместе с атомом

III (AH азота образуют гетероциклическое кольцо, которое может быть прервано еше одним гетероатомом, таким как О, $, или

20 группой NH, или и -алкил, I — водород, гипроксил или алкил, 5

Я вЂ” водород или опии или пва одинаковых или различных заместителя, 25 взятых из группы алкил, алкокси, .нитро, ациламино, алкиламино, амиэпоксипов с аминами и восстановления аминокетоков.

В формуле Ц Я предпочтительно означает Водород или неразветвленный или разветвленный алкильный или алкенильный радикал с числол. атомов углерода,по четырех, в частности до трех.

R преппочтительно означает водород или неразветвленный или разветвленный алкильный радикал с числом атомов углерода один-четыре, в частности алкильный радикал с одним — двумя атомами углерода;

R предпочтительно означает неразветвленный или разветвленный алкильный радикал с числом атомов углерода до четырех, насыщенный или ненасыщенный, неразветвленный. или разветвленный алкоксирапикал с числом атомов углерода до восьми, который в цепи может быть прерван одной или двумя гипроксильными группами, пре,дпочтительно одной, и/или одним или двумя атомами кислорода, предпочтительно одним, 3 4

R H R имеют указанные пля рапика1 2 лов Я и К предпочтительные значения.

Я предпочтительно означает водород или один или пва одинаковых или различных заместителя, взятых из группы алкил, алкокси, нитро, ациламино, нитрил, пиалкиламино, амино или галоген (фтор, бром или хлор), причем алкильные или алкоксирапикалы содержат один-четыре атома углерода.

Z означает заменяемый заместитель, такой как, например, С1 или В, или алкокси.

В качестве примеров 1,4-пигипропиридинов формулы 11 можно назвать пиметиловый эфир 2,6-,пиметил-4-(3 -оксифенил)-1,4-,пигипропиридин-3,5-пикарбоновой кислоты, пи-(ф -метокси)-этиловый эфир

1,2,6-триметил-4-(4 )2,3-эпоксипроп-1-окси(фенил)-1,4-,пигипропирцдин-3,5-карбоновой кислоты, метилизопропиловый эфир

1-изопропил-2,6-пиэтил-4-(3 -нитро-4 -бромфенил)-1,4-,пигипропирипин-3,5-дикарбоновой кислоты, пифурфуриловый эфир

2-метил-6-этил-4-(3 -амино-6 -хлорфенил)-1,4 вЂ,пигипропирипин-3,5-,пикарбонавой кислоты, дипропаргиловый эфир 2,6-,пиметил-4-(2 -нитро-5-оксифенил)-1,4-пигипраIIHpHqHH-3,5-пикарбоновой кислоты, дибутиловый эфир 1,2,6-триметил-4-(4 -меркаптофенил)-1,4-qHI HqpoIIHpHqHH-3,5-пикарбоновой кислоты,,пиэтиловый эфир 2,6-nuIпропил-4-(4 - ) вЂ,пиэтиламино- ф -оксо-н507234

-проп-l-окси-фенил)-1,4-.пигидропирицин-3,5-цикарбоновой кислоты, циизопропиловый эфир 2,6-циметил-(3 -нитро-6 -метоксифенил)-1,4-цигицропирицин-3 5-пикарбоновой кислоты, диметиловый эфир 2,6-циметил-4-(3 -нитро-4 )-1,2-эпоксипроп-l †окси-(фенил)-1,4-цигицропирицин-3,5-цикарбоновой кислоты.

В качестве разбавителя применяют воду и все инертные органические растворители. Преппочтительно применяют спирты, как этапол, метанол, изопропанол, простые эфиры; как пиоксан, циэтиловый эфир, или лецяную уксусную кислоту, диметилформаMHg диметилсульфокснц, ацетонитрил или пиридин, Температуры реакций могут колебаться в широком диапазоне, Обычно работают при температурах приблизительно 20-1 50оС, прецпочтительно при температуре кипения растворителя.

Реакции можно проводить как при нормальном, так и при повышенном давлении.

Обычно работают при нормальном цавлении.

Пример 1. Диметиловый эфир 2,6—,циметил-4-(3 -нитро-4 -(P -циэтиламиноэтиламино ) -фенил1-1,4-,цигидр опирицин-3,5-дикарбоновой кислоты.

10 г,циметилового эфира 2,6-циметил-4-(3 -нитро-4 -хлорфенил)-1,4-,цигидропирицин-3,5-дикарбоновой кислоты и 8 г

N -циэтиламиноэтиламина нагревают до

100оС в течение ночи, после охлажпения цобавляют простой эфир, отсасывают и из

80 см3 метанола получают оранжевые кристаллы с т, пл. 161 С, Выход 80% теории.

Пример 2. Диэтиловый эфир 2,6вЂ,циметил-4-(3-(f -изопропиламино- P—

-окси-н-пропокси)-фенил) -1,4.-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты.

9 г циэтилового эфира 2,6-циметил-4— (3-(2,3-эпоксипроп-l-окси)-фенил1-1,4— вЂ,цигидропиридин-3,5-цикарбоновой кислоты и 3 г изопропиламина в 40 см спирта нагревают до кипения в течение ночи, сгущают, добавляют смесь ацетона и простого эфира и осажцают соль НС1 . Получают белые кристаллы с т. пл. -121-124 С.

Выход 85% теории.

-цикарбоновой кислоты, 28 г эпихлоргидрина и 14 r карбоната калия в 250 см3 ацетона.

Пример 3. Диметиловый эфир

5 1,2,6-триметил-4-(4-(У -изопропиламино— P -окси-н-пропокси)-фенил) -1,4-цигицропиридин-3,5-цикарбоновой кислоты.

11 г диметилового эфира 1,2,6-триметил-4- (4-(2,3-эпоксипроп -l — окси)-фенил)10 -1,4-,цигипропирицин-3,5- дикарбоновой кислоты (т. пл. 126оС), 3 г изопропиламина

3 и 40 см спирта нагревают цо кипения в течение ночи, сгущают под вакуумом, добавляют ацетон и осажцают НСС, Полу15 чают белые кристаллы с т. пл. 211-212 С. о

Выход 90% теории.

Пример 4. Диметиловый эфир

1,2,6-триметил-4- (2 - (этоксикарбонилме20 тилмеркапто)-5 -нитрофенил) -1,4-дигицроIIHpHQHH-3,5-,цикарбоновой кислоты.

1 9,7 г циметилового эфира 1,2,6-триметил-(2 -хлор-5 -нитрофенил)-1,4-цигицропирицин-3,5-цикарбоновой кислоты

25 (т. пл. 190оС) в 200 см3 спирта нагревают до кипения, добавляют 60 см3 раствора 2,3 r натрия в 100 см3 спирта и

13,2 г этилового эфира меркаптоуксусной кислоты, после чего смесь подцерживают

30 кипящей в течение 15 ч. Затем отсасывают, упаривают и Полученный добавкой небольшого количества простого эфира осадок перекристаллизовывают из метанола. Полуо чают желтые кристаллы с т. пл. 118 С.

35 Выход 72% теории.

Аналогично могут быть получены следующие соецинения: диметиловь-:й эфир 2,6-циметил-4-(3 -нитро-4 -(-изопропиламино- j3 -оксипроп40, -1-окси)-фенил) -1,4-дигидропиридин-3,5-цикарбоновой кислоты; метил-пропилоьый эфир 2,6-циэтил-4— (3,5 -диметокси-4 -(f -трет;бутиламино— j3 -оксипроп-l-окси)-фенил)-1,4-дигицро45 пиридин-3,5-,цикарбоновой кислоты; аифурфуриловь-.й эфир l-бутил-2,6-циметил-4-(3 -нитро-6-(P â€,циэтиламиноэтил-l-меркапто)-фенил1-1,4-дигицрогирицин-3,5-дикарбоновой кислоты;

50 ципропаргиловый эфир 1,2,6-триметил-4-(2 -бром-5 -((-пропиламино-бут-1-окси-)-фенил)-1,4-цигицропирицин-3,5вЂ,цикарбоновой кислоты;

2,6-циметил-4 (3 -метил-4 -(втор-бу55 токсикарбонилметокси)-фенил1 -3,5-,пиацето-1,4-цигидропиридин; этил-метиловый эфир 1,2-пиметил-6-этил-4-(3 -хлор-6 -(P -изопропиламино— С(-оксиэт-l-окси)-фенил1-1,4-дигицро60

Лиэтиловый эфир 2,6-циметил-4- (3-(2,3-эпоксипроп-l-окси)-фенил)-1,4-цигицропиридин-3, 5-,цикар боновой кислоты в вице белых кристаллов с т. пл. 116 С о (бензол) получают путем четырнадцатичасового нагрева с обратным холоцильником

34 г диэтилового эфира 2,6-циметил-4

-(3 -оксифенил)-1,4. â€,öèãèöðîïèðèöèí-3,5пирипин-3,5-дикарбоновой кислоты;

507234 образуют гетероциклическое кольцо, которое может. быть прервано еше одним гетероатомом, таким как О, 3, или группой NH или

-алкин

5 К вЂ” воцороц, гидроксил или алкил, 5

R — воцороц или оцин или,цва оцинаковых или различных заместителя, взятых из группы, включаюшей алкил, алкокси, нитро, 10 ациламино, алкиламино, амино, нитрил или галогенр

А(йи )ПВ

C0R кМ и К!

R гце 3 — воцороц, неразветвленный или разветвленный, насыщенный или ненасышенный алифатический радикал, 20

1 4

R и Я вЂ” оцинаковь.-. или различны и означают воцород неразветвленный или разветвленный алкильный рацикал, 2 3 25

Я и Я вЂ” оцинаковы или различны и означают неразветвленный или разветвленный углеводородный радикал или неразветвленный или разветвленный или циклический алкокси- или алкеноксирадикал, который может быть замешен одной или двумя гидроксильными группами и/или в цепи прерван одним или двумя атомами кислорода.

R ОС

COR

g — кислороц, сера или М Н, ll 35

 — рацикал СС С8

tl где Я означает неразветвленный или разве гвленный алкильный радикал или радикал пи

К „п где Р и Р «водород или неразвет-. Я у Ю вленная или разветвленная влкильнвя группа или Я, и К, " вместе с атомом азота

Составитель C.даащкевич

Техред Е,Петрова

Корректор Л.Брвхнина

f едвктор E.Корина

Тираж 1029 575 Подписное

fIffl ИП!И Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений иоткпытий

Заказ 243/11

1 13ОЗ 5, Москва, Ж 35, Раушская наб, д.4/5

Москва, Енисейская ул., 2 "Гипроводхоз" дибутиловый эфир 2,6-,циметил-4 3 Ф

-изопропокси-4 -(f -этиламино- j3 -оксипроп-1-окси)-фенил)-1,4-,цигидропиридин-3,5-цикарбоновой кислоты.

Формула изобретения

1. Способ получения 1,4-дигицропиридинов обшей формулы I и

11 - 1-4, или их солей, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что дицидропирццины формулы П

z к

R4"

И

1 5 гце R, Я R имеют указанные значения, а,2 представляет собой заменяемый заместитель, подвергают взаимодействию с сое,цинениями формулы Щ

-Л-(СНЕ ) „В

1 гце А, Я г и В имеют указанные зна1

) чения, или с их солями с щелочным или шелочноземельць м металлом с последуюшим выделением цеаевого процукта в свободном вцце или переведением его в соль известными приемами.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю-ш и и с я тем, что процесС вецут в среце инертного органического растворителя.