Способ получения 1,4дигидропиридинов или их солей

Авторы патента:

C07D211/82 - только с атомами водорода, углеводородными или замещенными углеводородными радикалами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (и) 510997 (6!) Дополнительный к патенту (б1) М. Кл.а

С07 D 211/82 (22) Заявлено27.06.74 (2l) 1926044/

2038430/04 (23) Приоритет 31.05.73 (32) 10.06.72 т осударстееннмй комитет

Совета Министров СССР

Ilo делам иэооретений и открытий (31) P 2228363.2 (ЗЭ) ФРГ (53) УДК547.823.07 (088.8) (43) Опубликовано15 04.76,Бюллетень № 14 (45) Дата опубликования описания 06.07.77

Иностранцы

Фридрих Боссерт, Хорст Мейер и Вульф Фатер (ФРГ)

1 (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Байер АГ (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,4-ДИГИДРОПИРИДИНОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

-(снй„в (2) 0R

10 йООС

СООВ т

Изобретение относится к области получения новых производных 1,4-дигидропиридинов, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Из патентной литературы известен спо.соб получения 1,4-дигидропиридинов общей формулы где P вЂ” водород или алкил с 1-3 атомами углерода, 1

Я вЂ” алкил с 1-4 атомами углерода.

3 вЂ” водород, галоид, низший алкил, 20 низшая алкокси-, нитро-, ациламино-, алкиламино- или аминогруппа взаимодействием бензальдегида, который может быть замешен остатком эфира жирной кислоты с аммиа. ком. 26

Однако отсутствуют сведения о получе нии 1,4-дигидропиридинов общей формулы где Я вЂ” водород, неразветвленный или разветвленный, насыщенный или ненасььщенный алифатический радикал;

Я и и - одинаковы или различны и озне чают водород, неразветвленный или разве1в ленный алкильный радикал, 2 .з

Я и Н - одинаковы или различны и asaa чают неразветвленный или разветвленный угле водородный радикал или неразветвленный или разветвленный,или циклический алкокси или ал кеноксирацикал,который может быть замещен одной или двумя гндрокснльными группами и/или

510997 в цепи прерван одним или двумя атомами кисл ор ода..

А кислород, сера или ЯН, В радикал СООТ, 1 где Я означает неразветвленный; или !! разветвленный алкильный радикал или радиQ !!! lH кал Й !!!!, где Й и 3 - водород, не разветвленная или разветвленная алкильная

l l l !!!! группа или Р и Ц вместе с атомами азота образуют гетероциклическое кольцо, i0 которое может быть прервано еще одним гетероатомом, таким, как О, g, или группой NH или N вЂ” алкил;

Я вЂ” водород, гидроксил или алкил, 5

Я вЂ” водород или один, или два одинаковых, д или различных заместителя, взятого из груп пы алкил, алкокси нитро, ациламино, ал ино, нитрнл или галоген, а tl, вЂ” 1-4, обладаюшие высокой биологической актив» ностью Ю т

Согласно изобретению 1,4-дигидр!>пирид ны формулы I получают взаимодействием двух частей эфира ацилжирной кислоты формулы 1I

И вЂ” СО-СН СО R 25 г где Я и 3 имеют указанные значения с одной частью амина формулы II I

Н„й -П где 3 имеет указанное значение, и с альдегидами формулы I Y 36

А-(С.Н Н ). В где Р, Д, А, В и g имеют указан! ные значения.

Предлагаемый способ проводят в присутст-р вии или в отсутствии воды и/или инертных о органических растворителей при 20-1 50 С.

В формуле П

Я вЂ” предпочтительно водород или неразветвленный алкильный радикал с числом 45 атомов углерода 1-4, в частности алкильный радикал с одним, двумя атомами углерода,а г.

М - предпочтительно неразветвленный или разветвленный алкильный радикал с числом атомов углерода до 4, насьпценный 50 или ненасьпц!енньй, неразветвленный или разветвленный алкоксирадикал с числом атомов углерода до 8, который в цепи может быть прерван одной или двул:я гидроксильйыми группами, предпочтительно одной гид- 55 роксильной гру»пой, и/нлп одним»ли двумя атомами кислорода, предпочт»тельно однил атомом к»сл;!род.. ..

В качестве примеров для Р -дикарбониль ных соединен»й л;эж»о назвать апет»лапе- 60 тон, гептадион-3,5, этиловый эфир формилуксусной кислоты, бутиловый эфир формилуксусной кислоты, метиловый эфир ацетуксусной кислоты, этиловый эфир ацетуксусной кислоты, пропиловый эфир ацетуксусной кислоты, изопропиловый эфир ацетуксусной кислоты, бутиловый эфир ацетуксусной кислоты, трет. бутиловый эфир ацетуксуоной кислоты ос-или вЂ” P вЂ” -гидроксилэтиловый эфир ацетуксусной кислоты,! или -метоксиэтиловый эфир ацетуксусной кислоты, оС -или р -етоксиэтиловый эфир ацетуксусной кислоты,с.-или Ъ -нпропоксиэтиловый эфир ацетуксусной кислоты, аллйловый эфир ацетуксусной кислоты, пропаргиловый эфир ацетуксусной кислоты, циклогексиловый эфио ацетуксусной кислоты, этиловый эфир пропионилуксусной кислоты, этиловый эфир бутирилуксусной кислоты, этиловый эфир »зобутирилуксусной кислоты.

В формуле I I I

H вЂ” предпочтительно водород пли неразветвленный или разветвленный алкильный или алкенильный радикал с числом атомов углерода до 4, в частности до 3 атомов углер ода.

Применяемые в предлагаемом способе амины формулы Ш уже известны. В качестве примеров можно назвать аммиак, метилаМНН, этиламин, преп»ламин, бутиламин, изо. пропиламин, изобутилам»н, аллиламин.

В формуле 1У

A вЂ” предпочтительно кислород, сера или

ЯН, В вЂ” предпочтительно радикалСООК где !"!!! вЂ” алкильный радикал с числом атомов углерода 1-4, в частности с одним или

R двумя атомами углерода, или радикал!!

1ll !ill где Р и R вЂ” водород или а лк ил с чйслом атомов углер ода 1-4 ил и же вместе

111 fill с атомом азота Р и Я образуют гетероциклическое кольцо, R вЂ” предпочтительно водород, один или два одинаковых заместителя, взятых из группы алкил, алокси, нитро, ацилал ино, нитрил, диалкиламино, амино или галоген (фтор, бром или хлор), причем алкнльные или алкоксирадикалы содержат 1-4 атомов углерода.

В качестве примеров бензальдегидов можно назвать тиловый эфир 2-, 3- ил»

4-формилфеноксиуксусной кислоты, метиловый эфир 3-метокси-4-формилфеноксиуксусной кислоты, метиловый эфир 2-, 3- ил» 4-фор-. милфеноксиуксусной кислоты, этиловый эфир 2-, 3- »ли 4рорм»лфенокси-н-масляной кислоты, бутиловый эфир 2-ннтр >-4510997 формилфеноксиуксусной кислоты, 2-(J -диэтиламинэ-н-пропокси) бензальдегид, 4-()(дипропиламино- р --эксипропокси) бензальдегид, метилэвый эфир 3-фэрмилфеноксипрэпинэвой кислоты, 2-($ -метиламинопропиламино) бензальдегид, изопропиловый эфир

2-, 3-или 4-формил- феноксиуксусной кислоты, прэпилэвый эфир 3-формилфеноксиуксусной кислоты, трет, бутиловый эфир 4

-формилфеноксиуксусной кислоты, аллиловый у эфир 2-метокси-4-формилфеноксиуксуснэй кислоты, аллиловый эфир 2формил-6-метоксифеноксиуксусной кислоты, изопропиловый эфир 2 -формил-изопропилфеноксиуксусной кислоты, аллиловый эфир 3-нитро- 15

4-формилфеноксиуксусной кислоты >метиловый эфир 2-фэрмил 4-хлэрфеноксиуксусной кислоты, этиловый эфир 2-формил-4,6-дихлорфеноксиуксусной кислоты, аллиловый эфир 2-формил-4-нитрофенэксиуксусной 20 кислоты, аллиловый эфир 2-формил-4-бромфеноксиуксусной кислоты, этиловый эфир 2формил 4-аминофеноксиуксуснэй кислоты, этиловый эфир 2-формил-4-ацетаминофенэксиуксусной кислоты, этиловый эфир 2-, 3или 4-формилфенэкси -сС -пропиэнэвой кислоты, метиловый эфир 2-, 3- или 4-формилфеноксиизэмаслянэй кислоты, этиловый эфир 2-, 3- или 4- формилфеноксиизэмасляной кислэты, пропиловый эфир 2-, 3- или

1-формилфепоксиизэмаслянэй кислоты, этиловый эфир 3-метокси-4-формилфеноксиизэмасляной кислэты, л1етиловнй эфир 3-фэрмил-6-нитрофеноксиизомасляной кислоты.

В качестве разбавителя применяют вэду и все инертные органические растворители.

Предпочтительнэ применяют спирты такие, как этанол, метанол, изэпрэпанэл, прэстые эфиры, такие как диэксан, диэтиловый эфир, g) ледяную уксусную кислоту, диметилфэрмамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил или пиридин, Температуры реакций могут колебаться в широком диапазоне. Обычно работают при

»20-150 С, предпочтительно при темпера- 45 о туре кипения растворителя. мэжнэ проводить как при нормальном, так и при пэвышеннэм давлении.

Обычно работают при нормальном давлении.

При проведении реакции пэ предлагаемо- 50 му способу реагенты берут примернэ в эквимолярных количествах. Амин или его соль целесообразно применяют с избытком 1-2 молей.

Пример 1. Лиэтилэвый эфир 2,6- Ь5

1 диметил-4 вЂ” (4 ((3 -диэтиламинээтэкси) фенил1-1, 4-дигндрэпиридин-3, 5-дик Gpбэнэвэй кислоты.

Раствор 22 г 2-(p -диэтпламинээтэкси) бензальдегид (т.к;тп. Л 31 С), 28 сМ этилового эфира ацетоуксусной кислоты и

1 1 см концентрир э ванн эго ра створа амЯ миака в 40 см спирта в течение 5 ч на3 гревают до кипения. Пэсле упаривания поо лучают белые кристаллы с т.пл. 79-81 С.

Выход,, 75;о теории.

Пример 2. Диэтиловый эфир 2,6диметил-.4 вЂ” f4-(P -диэтиламиноэтокси) фенил) -1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбочэвэй кислэты.

После шестичасового нагрева раствора

10 г 4-(p -диэтиламинээтэкси) бенD, 3 зальдегида (т. кип. 128 С), 12 см этилового эфира ацетоуксусной кислоты и 5 см

Э аммиака с обратным хэлэдильникол реакционную сл есь упарнвают и остаток, который в результате прэдолжительногэ стояния застывает с получением белых кристаллов, перекристаллизэвывают., o

Кристаллы имеют т. пл. 101-103 С (петролейный эфир). Выход 70io теории.

Применяя изэпропплэвый эфир ацетоуксусной кислоты аналогичным образом получают диизопрэпилэвьпЪ эфир -,6-диметил-4-(4э г диэтиламиноэтокси) фени. -1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл, 113-115 С (лигронн петрэhейный эфир), Выход 75%

Пример 3. Диметилэвый эфир 2,6,циметил-4-(-метоксикарбэнилметоксифеэ6 нил) -1,4-дигидр эпиридип-3, 5-дикарбонэвой кислоты. о

После многочасового нагрева дэ 100 С

10 г метиловэгэ эфира 2-фэрмилфеноксиуксусной кислоты, 5 г ацетата и 15 см метилового эфира в 30 см пиридина подают

Ф в ледяную вэду. Пэлучают бежевые кристаллы с т.пл. 153-155 С.

Выход 65% теэрни.

Пример 4-. Днэтнлэвый эфир 2,6,! диме тил-4-(2-из эпр с пэксикарбонилмет окси фенил)-1,4-дигидрэниридин-3,5-дикарбонэвой кислоты. о

После многэчасовэгэ нагрева до 100 С раствора 1 1 г нзэпропилэвэгэ эфира 2-формилфеноксиуксуснэй кислоты, 14 см этиловэ» го эфира ацетоуксусной кислоты и 6 г ацетата в 40 см пиридина реакционную смесь подают в воду и растворяют в простом эфире. Получают л1аслэ. Выход 90", . а/ Применяя прэпилэвый -эфир 2-формил-. феноксиуксуспой кислоты аналогичным эЬразом получают дипрэпилэвьтй эфир 2,6-диI метил-4(2 -пропэксикарбэнилметэксифенил)1,4- дигидрэпиридин-3 5-дикарбонэвой кио лоты (масло).

Выход 70",.о, .

П р и M е р 5. Глнл1етилэвый эфир 2,6, I дцметил-4-(-э тэксикарбэнилмотэксифенил)510997

1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кисло ° ты;

После пятичасового нагрева приблизительно до 100 С 10,4 r этилового эфира 2-форо милфенолуксусной кислоты, 14 см метилоЭ

aoro эфира ацетуксусной кислоты и 5 r ацетата аммония в 30 смэ пиридина реакционную смесь подают в воду, оставляют стоять на ночь и отсасывают. Получают белые о кристаллы с т. пл. 146 С!(простой эфир). 1О

Выход 75 .

Пример 6. Диизопропиловый эфир

2,6-диметил-4-(2-етоксикарбонилметоксифенил) -1,4.-дигидр опиридин-З, 5-дикар 6 он овой кислоты. 10,4 г этилового эфира 2-фор- милфеноксиуксусной кислоты, 16 см аце3 тата аммония1в 30» см пиридина нагревают до 90-100 С в течение 8 ч. Затем реакционную смесь выливают в воду, растворяют в простом эфире и после промывки и сушки простой эфир упаривают. Получают масло. Выход 90%.

Пример 7. Диэтиловый эфир 2,6диметил-4-(3-этоксикарбонилметоксифенил}I

1 Яф

-1,4-дигидропиркдин-3,5-дикарбоновой кислоть 10,4 r этилового эфира 3-формилфеноксиуксусной кислоты, 14 см этилового эфира",ацетоуксусной кислоты и 5 r ацетата аммония в 30 см пиридина нагревают и ЗО до 100 С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь выливают в воду и растворяют в простом эфире. Получают желтые кристаллы о с т. пл. 108 С (спирт/т;ростой эфир). Выход 90%.

Пример 8. Диэтиловый эфир 1,2,6 !

-триметил-4-(3-метокси-4-этоксикарбонилметоксифенил)-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоновой кис .оты.

После двухчасового нагрева до 90-100оС 4О Ъ, 12 г этилового эфира 3-метокси-4-формилЪ феноксиуксусной кислоты, 15 см этилового ,эфира ацетоуксусной кислоты и 6 r гидрохлорида метиламина в 30см пиридина подают в воду и отсасывают. Получанзт желтые крис- @5 таллы с т. пл. 84-85оС. Выход 73 4.

П р и м ер 9. Диметиловый эфир 1,2, 6-триметил-4-(4 -этоксикарбонил-проц-21 оксифенкл)- 1,4 дигидропиркдин-3,5-дикарбоновой кислоты.

Раствор 24 г этилового эфира 4-кормил- ос-феноксиизомасляней кислоты, 25 см

3 метилового эфира ацетоуксусной кислоты и и 8 г хлоргидрата метиламина в 60 <.м 55

Э о пиридина выдерживают при н100 С в течение 4 ч. Реакционную смесь выливают в воду и выпавший осадок отсасывают. Получают 20 г желтых кристаллов с т. пл.

94 С (спирт). Выход 56 Ж. 60

Пример 10. Днэтиловый эфир, 2, 6-триметил-4- (4 -этоксикарбонил-пр оп-21 оксифенил)- :3.,4-,дигидропиридин(- 3,5дккарбоновой кислоты, После нагревания в течение 4 ч до 90о

100 С 8 r этилового эфира 4-формил- Ф

-феноксиизомасляной кислоты, 10 см этилового эфира ацетоуксусной кисло,ы и 3 r хлоргидрата метиламина в 30 см пиридина реакционную смесь выливают в воду и выпавший осадок отсасывают. Получают о кристаллы. (лигроин) с т. пл. 88 С. Выход 60%.

Пример 11. Диметиловый эфир

2,6-диметил 4-(3 -этоксикарбонил-метокФ си-4-метоксифенил) -1,4-дигидропиридин3,5-дикарбоновой кислоты.

Раствор 12 г этилового эфира 4-меток-.

Ь си-3-формилфеноксиуксусной кислоты, 14 см метилового эфира ацетоуксусной кислоты

5 и з r ацетата аммония в 30 см пкридина о нагревают до 90-100 С в течение 6 ч и зааем реакционную смесь выливают в воду.

Получают ярко-желтые кристаллы с т. пл.

170 С (спирт). Выход 68 4.

Применяя этиловый эфир ацетоуксусной кислоты аналогичным образом получают диэ1 тиловый эфир 2,6-диметил-4-(3-этоксикарбо1 нилметокси-4 -метоксифенил)-1,4-дигидропиркдин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл.

114 С. Выход 58 7о.

Пример 12. Диметиловый эфир 2,6диметил-4-(3 -метокси-4 -этоксикарбонилI метоксифенил)-1,4-дигидропиридин-3, 5-дикарбоновой кислоты, 12 г этилового эфира 3-метокси-4-формилфеноксиуксусной кислоты, 14 см метиЭ лового эфира ацетоуксусной кислоты и 5 г хлорида аммония в 30 см пкридина нагрео вают до 90-100 С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь выливают в воду. Полуо чают желтые кристаллы с т. пл. 172-174 С (метанол). Выход 90 .

Применяя этиловый эфир ацетоуксусной кислоты аналогичным образом получают

i диэтиловый эфир 2,6-диметил-4-(3 -этоксикарбонилметоксифенкл) -1,4-гидропиридин3,5-дикарбоновой кислоты с т, пл. 107 С.

Выход 62 4.

Пример 13. диэтиловый эфир 2,6I f диметил-4-(2 -этоксикарбонклметокси-5вЂ” нитр офенил) -1, 4-дигкдр оп иридия-3, 5-дигкдрокарбоновой кислоты.

12,5 r этилового эфира 2-формил-4-нитрофеноксиуксусной кислоты, 14 см этилового эфира ацетоуксусной кислоты и 5 г ацетата аммония в 50 см пиридина нагревают о приблизительно до 100 С в течение полутора часов, реакционную смесь после чего вы510097! д амина формулы !11

}1 1i.! вЂ”, -1,4-1(,11Я 1,. P

"» вЂ” С110

Я N

Тираж 5 7 6

Подписное ул, Г!рэектцлн, ливают в воду-. Получают желтые кристалль» с т. пл. 175ОС (спирт). Выход 65«.

Применяя метилэвый эфир ацетэуксусной кислоты аналогичным образом получают циметиловый эфир 2,6-диметил-4-(2 -этэкl сикарбонилметэкси-5 -нитрэфенил)-1,4-дигцдропи()идин-3,5-дикарбоновой кислоты с т. пл.

185 С (спирт). Выход 70 i.

Применяя изопропиловый эфир ацетэуксусной кислоты аналогичным образом полу- 1О чают диизопрэпилэвый эфир 2,6-диметил-41 (2 этоксикарбэнилметэкси-5 -цитрофенил)1,4-дигидрэпиридин-3,5-дикарбоновой кислоты-3,5-дикарбэнэвой кислоты с т. пл.

124ОС, Выход 45 "ro. 5

Пример 1.4. )(Иэтилэвый эфир 2,61 I диметил-4-(2 вЂ” этэксикарбэнплметэкси- 5бр омфен ил ) вЂ” 1, 4-дигидр эпиридин-3, 5-дикарбоновэй кислоты.

После четь(рях»(асэвэгэ нагревания 18 г М этиловэгэ эфира 2-фецил-4-брэмфеноксиуксусной кислоть(, 18 см эт((лэвэ(Ф эфира з ацетоуксусной кислэты и 8 г ацетята аммония B 50 см п}(ркдина реакциэцн jlo смесь пэдя!от в воду. Полу тают золотисто- 2}) желтые кристаллы с т, пл. 153- 1.54-С (спирт), Быхэд 60 %, Пример 15. !(иэтилэвь(1}(эф(ьр 1-и =1 бутил-2, 6-диметил-4-(? -этоксикарбоьп(}1=: метэкси-.)-нитрэфецил)-1,4-дигидрэпиридин- 1

3,5-дикарб)эцэвэй(кислоты.

12,7 г этилового эфира 2-фэрмил-- =((ит=: рофеноксиуксусцэй кислоты, 1 -:. См этило вЂ”вого эфира ацетэуксуснэй кислоты и «э с:

Ь н-бути«Ламин ; - : 40 см метацэ.;а =:F-,!.-..::- т 8}

ДС! КИЦЕНИЯ B Te»(ЕЦ(»Е ЦЭ»(И И Н С«}Е (i«- «ДЭЛ, жителы(э! «):х. 13} «де!(ия Г: элу (:: «3- же-, т.-., кристаллы 1: т. («л(. 88..- =:v С.

Формула изэбретеия

Спэсэб получения 1.,4-дигидрэпирид(1:.-Ов обшей формулы Х где 8 вЂ” в;}дород, норазтет(}ле!}ный или к разветв}!Яцць(й, ца1:ыщ нц}-.(!«1 или 1(ецасьц«це}.ный ялифати»(! »СкиЙ D }дик 1, Ш111И! 1И Заказ 75 ) /535

Фили..}:1 1111(1 "1!Отецт", г. У}}тэрэд, 4

Я ч !» эд}«(а(}в (,,и о (з (1» Efg I начают водород, неразветвленный или разветвленный анкил(.н(,п» радикал; ь

Я и }» вЂ” одинаковы плн различны и обозначают неразветвленный илп разветвленный углеводородный радикал илп неразветвленный,или разветвленный цлl никли IecKEIA ялкокси или ал» кенэксирадикал, который может быть заме щец одной .(ли двумя гндрэксильными груг; нами и/или в цепи прерван эдним или двумя атомами кислэрода;

Л вЂ” кислэрэд, сера или М Н;

В вЂ” радикал С00 1),1I

ГДЕ }()3 - ::==-Т НЯРЯЭ(-.ТВ }:--Н(Д» ИЛИ

)язве- BJ!Bi(öü(ö;,1;-! ° л}-,,i!--»(1 рядиl QJ! Кп-, ради

1 «!! кал } Й ii! -, }i}! где H и 11 вЂ” ьэдэр }II или нераз

-, вляццая алк}», 11.}«н я г«)» ((1!я;»;lп !»

}}! !1}! вместе с атс»«!о, " а=эта обпяз"кт гетероц((к}п(»(еское ко.н-.но! к! .} opr«э:"ложат быть

llP oPBQ l i ". »И де 3;E}i . l ..f. Го с1 эа т :!« f B »4!. 7Q!II(M хак (\,;- .,=, «}-» Л!я,» 1\1 j«-1 fi «ч 1»1 а»(!(II»q«

11 (,, - .:дзрэ 1 !!ли э .f!! илн !DQ од«(«1«ак(ьь«: н»»н(р» "- ич} ых, 3!»»}ье. !«тяля! взят(2(к из

1" !» и":ь» а«!к}}.I я !«)«,"О»(ii Г1» }. яц«(лямино а(,(1(но и,Т:-,««,.»л 1 )(f! I Q)IBI :i«B, A } .: 1 4! !!»}!«М ЕЭ.:Еи... Т .! 1 . К! !! «Ib C Я .(Ям ч !"„! Цгвr»f:,, -; и эфчп;- е},(»«1: экирнОЙI кисло ты фэр(Г) пы Х .

/ (!»»О!«!". «э i..- -!»И»!е зна"ения, где 1» имеет указа:ií:.(е. =-начецня, H c альдегида,.и Фоэ(,!, -IE, 1Ъ

«" где Я, R, л„Б и }-(яме(от у(<азанИЫЕ ЗНЯЧЯ}ШЯ«Е НЭСЛЕДУЮ«н(.", ВЬДЯЛЕНИЕМ целевого продукт» B свэбэ((нэ(! виде или в видя соли 113!)Ястць(х(и приемами.