Способ получения тиазолидиназетидинонов

 

О П И С А Н И Е (() 558645

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 19.03.75 (21) 1743582/2114600/04 (51) Ч. Кл.- еС 07D 513/04 (23) Приоритет 02.02.72 (33) 03.02.71 т осударственный комитет

Саввта Министров СССР оа делам изобретений и открытий (31) 112389 (33) США

Опубликовано 15.05.77. Бюллетень М 18

Дата опубликования описания 13.07.77 (53) УДК 547 789 6 07 ((т88 8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Робин Дэвид Грэй Купер (Великобритания) Иностранная фирма

«Эли Лилли энд Компани» (США) e rl T 5 (71) Заявитель

Щ Д ф @ ) тц (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИАЗОЛИДИНАЗЕТИДИНОНОВ

5 Сн

I.í

1т уФ р п= -с= 0

t,O,2

Изобретение относится к способу получения новых тиазолидиназетидинонов, которые могут быть использованы в синтезе пенициллинов и цефалоспоринов.

В литературе известны различные тиазолидиназетидиноны, используемые в синтезе пенициллинов и цефалоспоринов, которые отличаются от соединений, получаемых согласно изобретению, значениями радикалов.

Согласно изобретению предлагается способ получения тиазолидиназетидинонов общей формулы 1 где R — водород, метокси, карбоэтоксигруппа, С(— Се алкил, незамещенный или замещенный окси-, меркапто-, C(— C3 алкокси-, С(— Св алкилтио- или цианогруппой; Се — Се алкенил, незамещенный или замещенный окси-, меркапто-, С(— Сз алкокси-, С(— Св алкилтио- или цианогруппой; C3 — C> циклоалкил, незамещенный или замещенный окси-, меркапто-, С(— Се алкокси-, С вЂ” Се алкилтиоили цианогруппой, группа формул где g — водород, оксп-, меркаптогруппа, хлор, бром, C(— C3 алкил, C(— Са алкокси-, C(— C> алкилтио-, нитро- пли цианогруппа;

X — кислород, сера или углерод-углеродная связь;

15 Y — окси-, меркапто-, азидо- плп ампногруппа, m — целое число 0 — 2; и — целое число 1 — 2.

Способ получения соединений общей формулы 1 заключается в том, что азстидпнон общей формулы II

R сн, < *(— 4

25 о -, с=с-сн, ( с02Е где R" — С(— С6 алкил, С вЂ” С трет-алкил, 558645

C,Î,ÑH.,Си, 1 1 5 о :4н

С вЂ” С8 алкенил, С; — С8 трет-алкинил, бензил, бензгидрил, тритил, пара-нитробензил, параметоксибензил, триметилсилил, фталимидометил, сукцинимидометил или трихлорэтил, обрабатывают озоном при (— 80) †(, — 20) С.

Реакцию озонолиза обычно осуществляют в инертном растворителе, таком как метиленхлорид. Озон барботируют в раствор до тех пор, пока не завершится реакция, что будет заметно по образованию синей окраски. Озонид затем восстанавливают в соответствии с известными процедурами для получения карбонильной группы. Под используемым здесь термином «озонолиз» подразумевается процесс, включающий данное восстановление.

Продукт озонолиза обрабатывают низшим спиртом, содержащим 1 — 3 атомов углерода для завершения удаления заместителя в положении 6. Гидролиз проводят при 0 — 80 С.

Реакция легко осуществляется после добавления Ci — Сз указанного выше спирта к продукту озонолиза. Гидролизу способствует присутствие основания, такого, как метилат натрия, гидроокись натрия, карбонат калия, или триэтиламин. Для реакции гидролиза предпочтителен метанол, Стадии озонолиза и гидролиза могут быть объединены в единую операцию путем использования в качестве растворителя для озонолиза используемого в дальнейшем спирта, продукт озонолиза одновременно подвергается гидролизу.

Пример 1. Смесь 1,36 мл трихлорэтилового эфира сульфоксида пенициллина и 1 мл триметилфосфита в 50 мл бензола нагревают с обратным холодильником в течение 36 ч.

Раствор хорошо промывают водой, растворитель удаляют под вакуумом, оставшееся твердое вещество белого цвета перекристаллизовывают из метанола, получают 985 мг белых игл с т. пл. 145 С. Этот продукт, индентифицированный с помощью спектроскопии и методом ядерно-магнитного резонанса, имеет следующую структуру I I I

Вычислено, /о. С 48,27; Н 3,83; N 6,25;

С! 23,75; S 7,16.

С зНпМ ОзС1з

Найдено, /о. С 48,51; Н 3,99; N 6,48;

С1 23,54; $7,30.

Для смещения двойной связи боковой цепи соединения III с целью получения соединения формулы II раствор вышеназванного продукта в триэтиламине оставляют стоять при комнаткой температуре в течение 5 мин. После удаления триэтиламина под вакуумом получают масло. Инфракрасный спектр показывает присутствие р-лактамной и сложноэфир5

Зо

50 ной групп, тогда как спектр ядерно-магнитного резонанса показывает две метильные группы, прикрепленные к двойной связи, подтверждая, таким образом, присутствие продукта формулы 11, где R представляет собой бензил и R" — трихлорэтил.

Пример 2. Раствор 5 г тиазолиназетидинона формулы II, где R — феноксиметил и

R" — трихлорэтил, в 50 мл сухого метиленхлорида охлаждают до (— 78) С. Озон барботируют через раствор до тех пор, пока раствор не приобретает голубой цвет. Раствор выливают в водный раствор метабисульфита натрия и экстрагируют дважды 200 мл эфира. Эфирный раствор сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме, получают бесцветное масло, которое кристаллизуют из эфира в виде белых кристаллов с т. пл. 98 С. Выход 2,48 r. Из маточных жидкостей получают еще 2,2 г глиоксалата этого соединения.

Пример 3. Раствор 5 r соединения II, где R — феноксиметил и R" n-метоксибензил, в 150 мл метиленхлорида охлаждают до (— 78) С. Озон барботируют через раствор до тех пор, пока он не приобретет голубой цвет. 5 мл триметилфосфита добавляют к раствору при (— 78) С, раствор оставляют доходить до комнатной температуры при перемешивании в течение более 30 мин. Раствор удаляют под вакуумом и остаток растворяют в 200 мл смеси эфир: этилацетат в соотношении 1: 1. Раствор промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Получают 4,6 r глиоксалата в виде белой пены.

Пример 4. Раствор 470 мг исходного вещества, используемого в примере 2, в 50 мл метанола охлаждают до (— 78) "С и барботируют озон через раствор до тех пор, пока не получается голубое окрашивание (около 10 мин). Голубой цвет обесцвечивают продуванием азота через раствор. Раствор 20 мг триметилфосфита в 5 мл метиленхлорида добавляют и смесь перемешивают при доведении ее температуры до комнатной. Раствор упаривают в вакууме и остаток растворяют в этилацетате. Этилацетатный раствор хорошо промывают водой, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Получают 370 мг белой пены. Кристаллизация из метанола дает 72 мг тиазолиназетидинона формулы IV где R представляет собой феноксиметил.

Пример 5. Готовят раствор 1,43 г тиазолиназетидинона формулы II (R — феноксиметил, R" — метил) в 50 мл тетрагидрофурана, содержащего 1 мл воды. Добавляют 50 мг боргидрида натрия и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин.

Смесь выливают в 0,1 н. соляную, кислоту и

558645

1I нх -е

„3- ), 35

В

„л

0 N сад"

Н г-хЛ1 с„ !

0 — х-C= C- Сн

СОР"

65 экстрагируют этилацетатом. Упаривание этилацетата дает бледно-желтое масло, которое с помощью тонкослойной хроматографии показывает содержание исходного вещества плюс более полярный продукт. Реакцию повторяют с использованием дополнительных 50 мг боргидрида натрия и перемешивают в течение 24 ч. Реакционную смесь выливают в 0,1 н. соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный раствор сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме, получают масло. Обработка масла эфиром дает 650 мг целевого -.pèàçîëèäèíà.

Пример 6. Раствор 1,5 г соединения IV (R — феноксиметил) в 250 мл тетрагидрофурана, содержащего несколько .капель воды, перемешивают со свежеприготовленной алюминиевой амальгамой. Тонкослойная хроматография не показала исходного вещества после 2,5 ч. Эту смесь фильтруют через слой фильтра и сульфата магния и фильтрат упаривают. Остаток встряхивают с эфиром и эфир упаривают. Остаток затем несколько раз обильно промывают эфиром, добавляют

10 мл эфира, кристаллы отделяют. Продукт (546 мг) вторично промывают эфиром до тех пор, пока фенол обнаруживается тонкослойной хроматографией. Продукт, состав которого подтверждается ЯМР и элементарным анализом, представляет собой соединение V (Rметил).

Таким образом, феноксиметил-эфирная связь расщепляется восстановлением.

Пример 7. Раствор 14,56 г соединения

VI (R — метил; R" — n-метоксибензил)

II нхЛ3 сн, О= — ю- с= u — сн, ",0 3 в 400 мл сухого тетрагидрофурана охлаждают в ледяной воде и барботируют фосген через раствор в течение 1,74 ч, по истечении этого времени тонкослойная хроматография не показала остатков исходного вещества.

Раст.-ор упаривают в вакууме и продукт кристаллизуют из эфира. Получают 7,5 г темножелтых кристаллов. Удаление раствора из маточной жидкости в вакууме дает добавочный выход — 5,1 г белых кристаллов. ЯМР показал, что оба продукта являются хлоркарбонилтиазолидином общей формулы VII (R — метил; R — хлоркарбонил; R" — и-метоксибензил).

Зо

Пример 8. Раствор 3,86 г хлоркарбонилтиазолидина, приготовленного как описано в примере 7, в 200 мл трет-бутанола перемешивают с 12 г карбоната кальция в течение 3 дней прп 90 С. Раствор фильтруют и твердое вещество промывают бензолом. Фильтрат упаривают в вакууме, остаток растворяют в эфире и хроматографируют на силикагеле при использовании смеси эфир: целлозольв С с соотношением 1: 1 в качестве элюирующего растворителя. Элементарный анализ, массспектрометрия и ЯМР показали, что полученный в виде бесцветного масла продукт (1,5 г) является трет-бутоксикарбонилтиазолидином общей формулы VII (R — метил; R — третбутоксикарбонил; R" — n-метоксибензил) .

Пример 9. Раствор 7 г феноксиацетилтиазолидина УП (R — метил; R — феноксиацетил; R" — n-метоксибензил) в 400 мл метанола охлаждают до (— 78) С и озон продувают через раствор до тех пор, пока раствор не становится светло-голубым. Выделяется кристаллический продукт, который удаляют фильтрацией. Кристаллы промывают холодным раствором метабисульфита натрия, водой, затем метанолом. Кристаллический продукт (2,09 г) плавится при 110 С и, как показывает ЯМР, является целевым имидом общей формулы VI I I (R — метил, R — феноксиацетил; R" — n-метоксибензил) .

R ,,-л

1 Д

i о =- — я- г:== 0

C,0,Н"

Пример 10. Раствор 470 мг продукта примера 9 в 50 мл метанола нагревают с обратным холодильником в течение 2,5 ч, анализ при помощи тонкослойной хроматографии не обнаруживает исходного вещества.

Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в этилацетате, раствор хорошо промывают водой, сушат и этилацетат удаляют в вакууме, получают бесцветное масло, которое очищают препаративной тонко слойной хроматографией, получают 192 мг тиазолидиназетидинона 1 (R — феноксиацетил), т. пл.

135 — 137 С. Структура подтверждается элементарным анализом, масс-спектроскопией и

ЯМР.

П р имер 11. Раствор 4,64 г имида общей формулы IX (R — феноксиметил, R" — трихлорэтил) в 300 мл метанола, содержащего 100 мг метилата натрия, нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Раствор концентрируют до половины его объема и охлаждают.

Кристаллы удаляют фильтрацией и фильтрат

558645 концентрируют до объема 70 мл и охлаждают дальше. Второй выход кристаллов получают и удаляют фильтрацией. Получают дополнительно 2,04 г кристаллического продукта с т. пл. 157 — 158 С, ЯМР показывает, что это азетидиноп IV (R — феноксиметил) .

Пример 12. Раствор 800 мг соединения I I (R — а, а-диметилфеноксиметил и К" — метил) и 10 мг метилата натрия в 50 мл метанола охлаждают в сухой лед-ацетоновой ванне. В холодный раствор барботируют озон до тех пор, пока не получается бледно-голубое окрашнвапие. Избыток озона удаляют кислородом и полученный в результате раствор нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Метанол удаляют в вакууме и сиропообразный остаток растворяют в этилацетате. Этплацетатный раствор промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток, густой сироп, который не поддается кристаллизации, весит 501 мг. ЯМР показывает, что продукт является целевым соединением общей формулы IV (R — а, а-диметилфсноксиметил).

П р им е р 13. 500 мг продукта примера 12 растворяют в 100 мл тетрагидрофурана, содержащего несколько капель воды. Свежеприготовленную алюминиевую амальгаму добавляют при персмешива..ии в условиях комнатной температуры для восстановления исходного вещества. Затем проводят тонкослойную хроматографию. После того, как все исходное вещество восстанавливается, густую суспензию фильтруют через фильтр. Чистый фильтрат упаривают в вакууме. Полученные

300 мг белых кристаллов промывают э@иром и сушат. Продукт, определенный ЯМР, представляет собой З-изопропил-4-тиа-7-оксо-2,6диазабицикло (3,2,0) гептан (V, R — изопропил) с т. пл, 150 С.

Пр им ер 14. Раствор 10 г р V ненасыщенного изомера соединения II (R — феноксиметил, R" — n-метоксибензил) в 800 мл смеси эфир: тетрагидрофуран=1: 1, содержащей алюминиевую амальгаму, приготовленную из

12 г алюминия, перемешивают при 0 С в течение 2,5 ч. Тонкослойная хроматография не показывает исходного вещества. Раствор фильтруют, осадок промывают этилацетатом, объединенные фильтраты и промывные воды хорошо промывают водой, сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме, получают бесцветное масло. После добавления эфира и последующей выдержки отделяют 5,71 г кристаллического тиазолидина. Упаривание эфира дает 3,74 r другого масла. Данное масло разделяют на нейтральную и,кислую фракции с помощью экстракции раствором гидроокиси натрия. Нейтральное масло дает 320 мг кристаллического тиазолидина. Элементарный и спектральный анализы показали, что продукт имеет общую формулу X (R — метил, R — водород, R" — иметоксибензил) .

Вычислено, о/о. С 59,66; Н 6,12; N 7,73.

C18H22N2O4$, Найдено, о/,: С 59,66; Н 6,34; N 7,62.

Следует отметить, что восстановление с помощью алюминиевой амальгамы приводит к расщеплению феноксиметильной группы с Iloтерей фенола. Это расщепление не происходит при восстановлении боргидридом натрия.

Пример 15. Смесь 114 мг продукта из примера 12, 500 мг бикарбоната натрия и 12 мг феноксиацетилхлорида в 25 мл эфира перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь фильтруют и твердое вещество промывают эфиром. Фильтрат и промывные воды объединяют, промывают раствором бикарбоната натрия, сушат и упаривают в вакууме, получают тиазолидин общей формулы

X (R — метил, R — феноксиацетил, R" — n-метоксибензил) в виде бесцветного масла.

Пример 16. Смесь 2,34 г трихлорэтилового эфира, соответствующего и-метоксибензиловому эфиру — исходному веществу примера

12, алюминиевой амальгамы из 1,6 г алюми,:.III, 300 мл смеси тстрагидрофуран: эфир в зо соотношении 1: 1 и 2 мл воды перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч.

Смесь фильтруют и твердое вещество промывают эфиром. Фильтрат и промывные воды объединяют, промывают раствором гидроокиси натрия, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме, получают 396 мг тиазолидина общей формулы Х (R — метил, R —

40 водород, R" — трихлорэтил).

Формула изобретения

Способ получения тиазолидиназетидинонов

45 общей формулы

„Rs

0 еО 1г

50 (г)д X- (CH2)„—, ) 65 где R — водород, метокси, карбоэтоксигруппа; Ci — С алкил, незамещенный или замещенный окси-, меркапто-, С1 — С2 алкокси-, 55 C> — С2 алкилтио- или цианогруппой; С2 — С8 алкенил, незамегценный или замещенный окси-, меркапто-, CI — С2 алкокси-, С1 — С2 алкилтио- или цианогруппой; C> — C8 циклоалкил, незамещенный или замещенный окси-, 60 меркапто-, CI — Сз алкокси-, CI — Сг алкилтиоили цианогруппой; группа формул

558645

Сн, Сн—

1 или 0 — С— у ") сн

Составитель Ф. Михайлинын

Техред И. Карандашова Корректор О. Тюрина

Редактор T. Девятко

Заказ 1!64/16 Изд, лй 431 Тираж 560 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 где Q — водород, окси-, меркаптогруппа, хлор, бром, Ci — Сз алкил, C> — Сз алкокси-, С1 — Сз алкилтио-, нитро- или цианогруппа;

Х вЂ” кислород, сера или углерод-углеродная связь;

Y — окси-, меркапто-, азидо- или аминогруппа; т — целое число 0 — 2;

n — целое число 1 — 2;

R" — C> — Сз алкил, С4 — Са трет-алкил, Сз—

Сз алкенил, С5 — Сз трет-алкинил, бензил, бензгидрил, тритил, пара-нитробензил, пара-метоксибензил, триметилсилил, фталимидоме5 тил, сукцинимидометил или трихлорэтил, о тл и ч а ю шийся тем, что азетидинон общей формулы

Сн

М-С= С СНз

СГ -% обрабатывают озоном при (— 80) — (— 20) С.