Способ получения производных 8-азаксантинов

 

Союз Советсннх

Соцналнстнчесннх

Реслублнн

ОП ЫСАНИ Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЮИЛЬСТВУ («) яеоо (б() Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 16.03.76 (21) 2335319/04 с присоединением заявки № (23) Приоритет (43) Опубликовано 35.03.78.Бюллетень № 11 (45) Дата опубликования описаяия16.03.78

2 (51) М. Кл.

0 07 0 487/04

Г 07 0 49/l е

С 07 0 339/70

Гасударственный квинтет

Свввтв Мнннстрпв СССР пе делам нзобретеннй н открытей (53) УДК

547.859. 1.07

1088.8) (72) Авторы изобретения

М. Б. Колесова и С. С. Черказова

Ленинградский химико-фармацевтический институт (7l) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 8 — АЗАКСАНТИНОВ

СНЗ

К у

М N !

Изобретение относится к улучшенному способу получения производных 8-азаксантинов, которые могут найти применение в качестве ралиосенсибили заторов.

Известен способ получения производных

8-азаксантинов, например, 7-метил-8-азаксантина на основе бенэилпроизводных амида аминотриазолкарбоновой кислоты, путем их метилирования, снятия бензильной группы гидрогенолнэом на палладиевом катализаторе и последующей циклиэацией до пиримидинового цикла под действием мочевины (1) и (2).

Недостатком способа является многостадийиость процесса, необходимость использования взрывоопасного аэида натрия на стадии получения исходного триазола и использование дорогостоящих палладиевых катали заторов.

Наиболее близким к заявленному является способ получения 7- метил- и 1,7-днметил-8- азаксантинов из производных пиримидина путем хлорирования барбитуровой кислоты или ее метилпроизводного, с последующим эамегцением хлора бенэиламиногруппой, последующим нитрозированисм азотистой кислотой, восстановлением нитрозогруппы цинком в кислой cp0Jfc, диазотированием с одповременной циклиэацией до триазолового цикла при обработке азотистой кислотой и последующим метилированием метиловым эфиром толуолсульфокислоты, и снятием бензильной группы гицрогенолиэом над палладиевым катализатором (3).

Недостатком известного способа является многостадийность процесса, использование дорогостоящих палладиевых катализаторов и низкий выход целевого продукта (3,9Я и 1,l"%).

11елью изобретения является упрощение процесса и увеличение выхода целсвых продуктов.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения производных 8-азаксантинов общей .формулы где R = li, С11з заключающийся в том что -мети.в илмсрлапто-3-3Mlt но-G-оксопиримидин или его 3-мстилнроизподное

Формулы:

5о Фц)() . нитрозируют азотистой кислотой, с последуюгцим восстановлением ннтрозогруппы предпочтительно гидросульфитом натрия, дназотированием полученного амннопроизводного, с одновременным эамыка нием в триаэольный цикл при обработке азотистой кис Нотой,образовавшиеся азапурины формулы ЧН» метилируют иодистым метилом в среде днметилформамида с последующим омылением полученных соединений соляной кислотой.

Реакция идет по схеме:

""г Р»

3Hg

0БЗ И ИЕЯ

И,VII

0 нмог R N .ъ СИЗА (В

CHES И 1ч

2ПГ) K

СН3 ! — Щ1

Л

38 И И

Х, XI

СН3

О

Я

N И

Н

Xlf Г Xm где R = Н (Н, IV, Vl, Vill, К, ХП)

8 = СНэ (III, V, Vll, IX, XI, XIII)

Отличительными признаками способа является использование в качестве исходных соединений

2- метил- меркапто-5- амино- б- оксопиримидина или его З-метилпроизводного, в качестве метилирующего агента на стадии метилированкч используют иодистый метил, процесс проводят в диметилформамиде и полученное на этой стадии 7-метилпроизводное омыляют соляной кислотой. При этом стадии процесса сокращаются до пяти, исключается испо.аэование дорогостоящих наллациевых катализаторов.

Суммарный выход целевых продуктов составляет 8 — 14Я.

П р и и е р 1. Получение 7-метил.8.аэаксан. тина. 4,1 г 2-метнлтио-4-амино.б-оксопиримидина (II) суспендируют в I85 мл воды и 8,2 мл ледяной уксусной кислоты. Прибавляют 4,1 г нитрита натрия, растворенного в 20 мл воды. Перемешивают 6 час при комнатной температуре, отфильт ровывают выделившийся синий осадок, промывают его водой и сушат. Получают 4,6 г 2-метилтио-4- амино- 5- ннтрозо-6- оксопиримидина (выход 93,5%) (l V) .

15 В 100 мл воды, нагретой до 40 С, порциями загружают 7,0 г Митрозопиримидина (IV) и гидросульфит натрия. Перемешивают 1 час при 60 С, охлаждают и фильтруют. Полученный светложелтый осадок промывают водой и ацетоном и сушат. Получают 3,6 г 2-метилтио-4,5-диамино-б-оксопиримидина (выход 55,5%), с т.пл. 195 — 197 С (Yl).

3,6 г диаминопиримидина (Vl) суспеидируют в 80 мл воды, добавляют 2,2 г нитрита натрия, нагревают до 40 С и при перемешивании прикапывают 5,0 мл ледяной уксусной кислоты. Затем при 40 С перемешивают 1 час, раствор кипятят с углем и охлаждают. Вьшадает оранжевый осадок, после кристаллизации из воды получают 2,8 г азапурина (выход 73,2%) (VII I).

Т.пл. 254 — 256 С, Л макс 264 нм, ЯДЕ3,97 (вода), ПМР: Ь м.д. $СНз 2,78 в СРзСООН по ГМДС.

Найдено,%; и 38,43; $17,87.

CqHq NAOS

Вычислено,%: N 38,30; S 17,50, 1 r азапурина (Vill) нагревают в закрытом сосуде с 10 мл диметилформамида и 0,5 мл иодистого метила 1 час до 100 С, охлаждают и раствор упаривают в вакууме на водяной бане досуха.

40 Остаток кристаллиэуют:из 40 мл 50% спирта с углем и получают 0,52 г (выход 41,5%) продукта X.

Т.пл. 260 — 262 С, разл., Лмакс 260 нм, фE4,,07 (вода). ПМР: б м.д. $СНз 2,71, и сНз 4,58 в CF3СООН по ГМДС.

Найдено,%: И 33,69; $16,42.

Cs 11z Ns oS

Вычислено,%: N 35,23; S 16,25.

0,2 г продукта (Х) кипятят 12 час a:17 мл

20 % соляной кислоты, упаривают раствор на водяной бане досуха, подливая воду для полного удаления хлористого водорода. Остаток кристаллизуют из 30 мл воды е углем. Получают белый кристаллический порошок 7-метил-8-аэаксаитина (XI I), 0,15 г (выход 88,3%).

Т.пл. > 350 С, Лмакс 230, 274 нм, 8ОЕ 3,82, 3,61 (вода). ПМР: б м.д. N ÑÍa 4,38 в СРзСООН по ГМДС, Общий выход конечного продукта составляет 13,8%.

Пример 2. Получение 1,7-диметил-860 .азаксантина. 2,9 r 1-метил-2-метилтио-4-амино-6598с200

СН3

0 l

R — N у

СН38 ®г метилирование проводят нодисть м метилом в среде

25 диметилформамида и полученное при ззом соединение формулы:

СН3

З.— М

М ,1 Ф

Составитель В.Назина

Техред Н. Бабурка

Редактор Т. Николаева

Корректор Л. Небола

Заказ 1338/19

Тираж 559 Подписное

tWHHIIH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретениЯ и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

-оксопиримидина суспендируют в 55 аи вблы, прибавляют 2,8 мл концентрированной соляной кислоты и при псремешивании по каплям добавляют 1,5 r нитрита натрия в 5 мл воды, перемешивают 30 мин.

Голубой осадок отфильтровывают, промыва1от водой и сырой осадок порциями с гидросульфнтом натрия прибавляют при перемещивании в 50 мл воды, нагретой до 60 С. Перемешивают час при

70 С, затем охлаждают, фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 2,6 г аминопроизводного (Yll) (в1. ход 83,0%), т.пл, 210 С.

3,55 г диаминопиридина (Vll) суспендируют в 85 мл воды, добавляют 2,4 г нитрита натрия, нагревают смесь до 40 С и при перемешивании приливают 6,6 мл ледяной уксусной кислоты. Переме-15 шивают 1 час при 40 С, отделяют зеленый осадок и кристаллнзуют из 800 мл воды с углем и гидросульфитом натрия, При охлаждении выпадает желтоватый осадок, его отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 2 r (выход 55%) 20

8-азапурина (1Х).

Т.пл. 262 С, разл., Л МаКс 270 нм, бф Е4,12 (вода). ПМР: б м.д. 8СНз 275 1ч 4СНз 3,78 в CFaCOOH по ГМДС.

Найдено, %: N 35,41.

CgH NgOS

Вычислен, %: й1 35,59, 0,6 г 8-азапурина (1Х) греют в закрытом сосуде с 3 мл диметилформамида и 0,4 мл иодистого метила. Отгоняют растворитель в вакууме на 30 водяндй бане, кристаллизуют остаток из 50 мл воды с углем и получают 0,3 г (выход 47%) продука {Xl), Т.пл. 175 — 176 С, Л макс 264 нм, Вфла 4,05 (вода), ПМР: б м.д. ЗСНз 2,71, N ÑÍ3 3,71, ЬР СНз 4,58 в С РзСООН по ГМДС.

Найдено, %: N 33,04; S,15,20.

СаНз Йз ОЬ

Вычислено, %: N 33,09, S 15,15, 0,4 г продукта Х! кипятят с 17 мл 20% соля- 4 ной кислоты.в течение 12 час. Упаривают в чашке на водяной бане досуха. Желтый остаток кристаллизуют из 20 мл воды с углем; Получают 0,13 г (выход 37,84%) 1,7-диметил-8-азаксантина (XI I I) .

Т.пл. 262 — 264 С, Л макс 274 нм, Вф Я 3,80 (вода). ПМР: б м.д. N СНз 3,45 N ÑÍз 4,38, .в CFaCOOH по ГМДС.

Формула изобретения

1. Способ получения производных 8-азаксантинов общей формулы

50 н и т.т ,1 где R=H,È13

»а основе пронзво>1н1,1х пиримидина путем их последовательного нитрозирования азотистой кислотой, восстановления, взаимодействия с азотистой кислотой полученных амилопроизволных и последующего метилирования, отличающийся тем, что, с целью повьпцсния выхода и упрощения процесса, в качестве произво1шь1х пирнмидина Bcllonb3$101

2-мстнлмсркапто-5-амино-6-оксопиримилин или с10

1-метилпроизводнос формулы:

О омыляют соляной кислотой.

2. Способ по и.1, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что, восстановление проводят гидросульфитом натрия.

Источники информации, принятые но нниманис при экспертизе:

1. Tabb С . "Triazolopyrimidine analog of

6-Mercaptopurine, J.Chem. Soc,, Perkin Trans, 1972, (4), с. 449.

2. Rablin R. "Synthesys from !,2,3-triazole

intermediates of 2-amino. 7 (also 81 methyl-8-azapurin-6-ones", А Chem. Soc., Ser. D, 1971, с.249.

3. Nuber А 0Ьег die Synthese und Struktue.

von 8-Azaxantin", Chem. Бег., 1965, 98, с.1060-1081.