Способ получения производных 3-аминоиндазолкарбоновой кислоты

 

с

I П ЙЧ". Взамен ранее изданного

АН И Е

Союз Советских

Социалистических

Республик

I »604487 изоьеетвния, К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 08.12.75 (21) 2195302, 23-04 с присоединением заявки— (23) Приоритет (32) 13.12.74 (31) P 2458965.9 (33) ФРГ (13) Опубликовано 07.09.82. Бюллетень № 33 (45) Дата опубликования описания 07.09.82 (51) М.Кл. С 07 0 231/50

//А 61 К 31/415

Государственный комитет

СССР ло делам изобретений н открытнй (53) УДК 547.779.1.07 (088.8) (72) Авотры изобретения

Иностранцы

Карл-Генрих Майер, Зигфрид Петерзен, Эрих Клауке, Фридрих Хоффмайстер и Вольфганг Вуттке (ФРГ) Иностранная фирма

«Байер АГ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

3-АМИНОИНДАЗОЛКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

Изобретение относится к способу получения новых производных 3-аминоиндазолкарбоновой кислоты формулы

СО- JJ

1 со-у (I а) (I 6) где Y — С1 — С4-алкоксигруппа, С, вЂ С алкиламиногруппа или С1 вЂ С ди(алкил)аминогруппа;

R — водород или метил;

R> — водород, метил или формил;

R2 — один, два или три заместителя, выбранные из группы: водород, С,— С4-алкил, Ci — С4-алкокси группа, аминогруппа, С1 — С4алкнламиногруппа или С1 — C4ди (алкил) аминогруппа, C> — С4ациламиногруппа С,— С4алкаксикарбониламиногру п п а, галоид, трифторметил или

С,— С4-алкоксикарбонил или одна нитро- или цианогруппа.

Известны З-аминоиндазолы, обладающие биологически активными свойствами (Ц.

Известен также способ получения производного пиразола взаимодействием пиразола с производными угольной кислоты (2).

Цель изобретения — получение новых соединений формулы (I а) или (I б), которые обладают биологически активными свойствами.

Предлагаемый способ получения соединений формулы (Iа) или (I б), основанный на известной в органической химии рекции, заключается в том, что 3-амнноиндазол формулы

10 г

I м

2i Х

15 (1I а) (ц 6) где R, R и R2 имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с производHbI%1 3 гольной КНс.7QTbI фоРмУлы

Y — СΠ— Х (III) R

25 где Y — радикал ОРз илн радикал — KR.„ O где R3, R4 и R;, каждыи, — низшии алкил, Х вЂ” галоид илн, если Y — OR3, то Х—

30 радикал Π— COOR3, 604487 где Кз — низший алкил, нли X+ Y вместе — имндная группа формуль = NRq, где R6 — низший алкнл, в присутствии инертного органического 5 растворителя при температуре от — 20 до

+250 С и в случае необходимости в присутствии связывающего кислоту средства.

Примерами исходных соединений формулы (11) являютая: З-аминоиндазол, 3- 10 амино-4-метилиндазол, 3-амино-5-изопропилиндазол, З-амино-6-н-бутилиндазол, 3амико-4,7-бис-метилиндазол, З-амино-5,6бис-этилиндазол, 3-амино-5-этил-6-изопропилиндазол, З-амнно-6-метоксииндазол, 15

З-а мино-5-этоксиндазол, З-а мино-5,6-бисметоксииндазол, 3-амино-4-метил-7-н-пропоксииндазол, З-амино-5-нитроиндазол, 3амино-5,7-динитроиндазол, 3,5-диаминоиндазол, 3,5, 7-трис-аминоиндазол, 3,5-диами- 20 но-7-нитроиндазол, 3-амино-5-метиламиноиндазол, З-амина-5-трет.-бутиламиноиндазол, З-амино-5-диметиламиноиндазол, 3амино-5-формиламиноиндазол, 3-амино5,7-бис-формиламиноиндазол, 3-амино-5ацетиламиноиндазол, 3-амино-5-пивалоиламиноиндазол, З-амино-4-хлориндазол, 3.амино-5-хлориндазол, 3-амино-6-хлориндазол, З-амино-5-броминдазол, 3-амино-6фториндазол, З-амино-4,7-дихлориндазол, З-амино-4-метил-6-хлориндазол, 3-амиHо4-этил-5-броминдазол, 3-амино-4-этоксиб-хлориндазол, 3-амино-4-трифторметилиндазол, 3-амино-5-трифторметилиндазол, 3амино-6-трифторметилиндазол, 3-амино-7трифторметилиндазол, 3-амино-5-трифторметил-6-этилиндазол, 3-амино-5-метокси-6трифторметилиндазол, 3-амино-5-трифторметил-7-нитроиндазол, 2,7-диамино-5-трифторметилиндазол, 3-амино-5-трифторме- 4О тил-7-н-бутиламиноиндазол, 3-амино-5трифторметил-7 - изопропиониламиноиндазол, З-амино-5-цианиндазол, 3-амино-5циан-7-нитроиндазол, 3-амино-5-циан-7формиламиноиндазол, 3-амино-5-этокси- 45 карбонилиядазол, 3-амино-5-н-бутоксикарбонилиндазол, З-формиламиноиндазол, 3метиламиноиндазол, 3-диметиламиноиндазол, З-фтормиламино-5-этилиндазол, 3-диметиламино-6-этоксииндазол, 3 - диметил- 50 амино-5,6-бис-метоксииндазол, 3-формил5-нитроиндазол, 3-метиламино-5-аминоиндазол, З-диметиламино-6-хлориндазол, 3-формиламино-5-трифторметилиндазол.

В качестве исходных соединений фор- 55 мулы (I II) применяют эфиры пироугольной кислоты: метиловый, этиловый пропиловый, изопропиловый, бутиловый; эфи|ры хлоругольной кислоты: метиловый, пропиловый, 1изопропиловый, бутиловый; гало- 60 идангидриды карбаминовой кислоты: хлорангидрид диметилкарбаминовой кислоты, бромангидрид диметилкарбаминовой кислоты, хлорангидрид диэтилкарбаминовой кислоты, хлорангидрнд метилэтилкарба- 55 миновой кислоты, бромангидрид метпиэтилкарбаминовой кислоты, бромангидрид дипропилкарбаминовой кислоты, хлорангидрид диизопропилкарбаминовой кислоты, бромангидрид дибутилкарбаминовой кислоты; имиды угольной кислоты; изоцианаты: метилизоцианат, этилизоцианат, пропилизоцианат, изопропилизоцианат, ибутилизоцианат, трет.-бутилизоцианат.

В качестве растворителей используют все органические растворители, которые инертны в отношении соответствующих температур реакции. К ним предпочтительно принадлежат ал ифатические спирты, например метанол, этанол, изопропанол или бутанол, углеводороды, например бензол, толуол, ксилол, галогенуглероды, например хлороформ, четыреххлористый углерод, хлорбензол, дихлорбензолы, эфиры карбоновой кислоты, например этило-. вый эфир уксусной кислоты, нитрилы, например ацетонитрил, пропионитрил, кетоны, например ацетон, метилизобутилкетон, эфиры, например тетрагидрофуран или дноксан, амиды ка рбоновой кислоты, например диметилформамид или диметилацетамид, гетероциклические основания, например ниридин, николин, лутиднн, коллидин, хинолил нли изохинолин.

В качестве связывающих кислоту применяют обычные средства: неорганические основания, например гидроокиси щелочноземельных металлов, в частности гидроокись кальция или бария, карбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, например карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция илн бикарбонат натрия, а также амиды, например амид натрия, и органические основания, в частности третичные амины, например триэтиламин, N,N-диметиланилин, пиридины, хнполины и изохинолины. Особенно целесообразно в качестве связывающих кислоту средств применять пиридины, лутидины и коллидины или хинолин, так как эти основания одновременно можно использовать как разбавители.

Новыми соединениями формулы (I а) или (I б) являются: метиловый эфир 3аминоиндазол-1-карбоновой кислоты, этиловый эфир 3-аминоиндазол-2-карбоновой кислоты, н-бутиламид 3-аминоиндазол-1карбоновой кислоты, диметиламид 3-аминоиндазол-2-карбоновой кислоты, этиловый эфир 3-диметиламиноиндазол-1-карбоновой кислоты, н-бутиловый эфир 3-формиламиноиндазол-1-карбоновой кислоты, диэтиламид 3-амино-5-метилиндазол-1-карбоновой кислоты, этиловый эфир З-амино-5,6-бисметоксииндазол-1-карбоновой кислоты, этиловый эфир З-амино-5,6-бис-метоксииндазол-2-карбоновой кислоты, изопропиламид

3-формиламино-5-нитроиндазол- 1 -карбоновой кислоты, этиловый эфир 3-амино-5этоксикарбониламиноиндазол-1 - карбоновой

604487

6 кислоты, этиловый эфир З-ампно-5,7-бисэтоксикарсопила ппиоппдазол -1 - карбоновой кислоты, мстилозый эфир 3-амино-4хлорпнда:.ол-2-карбоновой кислоты, к-Itpo

-.1и, ..-.мид 3-амиио-5-хлориндазол-1-карбоновой кислоты, диметиламид 3-амина-5хлорипдазол-1-карбоновой кислоты к-пропплсзы"! эфир .—., i!pl èëàìèí",-5-.;лорин.taзол-1-карбоновсй кислоты, эт11ламид 3формилампноиндазол-1-карбоновой кислоть;, мстилсвый эфир З-а.,!.1I.î-6-хлориндазол-1-карбоновой кислоты, этилов. и эфир

: 3-амино-6-хлориндазол-1-карбоиовой кислоты, этиловый эфир 3-амппо-6-хлориндазол-2-карооновой кис.чоты, к-бутиловый эфир 3-ампно-6-хлориндазол-1карл."..Iovott Ittto7O71>1,;tиметиламид 3амипо-6-хлорпндазол-1-карбоновой кислогы, диметиламид 3-амино-6-хлориндазол2-карооновой кислоты, к-бутп 72 .,II! 7 3-амиио-6-хлориндазол-1-карбоповой кислоты, этиловый эфир 3-димстилами "o-6-хлорп дазол-1-карбспОВОЙ кис.!От!>1, д11-к-прОГ!Иг!

ail!1;l 3-формпламино-6-хчорипдазол-1-карбоновсй кислоты, этиловь1й эфир 3-амино4>7-дихлорппдазсл-1-карбоновой кислоты, ди метил ам ид-3-а мино-5 - броминдазол — 1карбоновой кислоты, трет.-бутпловый эфир

3-амино-6-фториндазсл-1-карбонсвой кислоты, метил овь ."; эфир 3-а мино-4-трифтср1!етплиндазсл-1-карбоновой кислоты, ди. мет1ы!ах!ИЛ 3-а мино-4-трифторметилиндазол-2-карбсновой кислоты, метиловый эфир

3-ail:.Iно-5-трифторметилиндазол -1 - карбоновой кислоты, метиловый эфир 3-амино-5трифторметилиндазол-2 — карбоновой кислоты, этиловый эфир 3-амино-5-трифторметплиндазол-1-карбоновои кислоты, этплсв! Й эфир З-а .>! и но-5-три фтор метил ин:!азол-2-капбсповой кислоты, пзсбч.тилсвый эфир 3-амино-5-трпфторметилпндазсл-1карос:Iot:.o;I кислоты, д1гмети чaми7 3-амппо-5-трпсзтсрметили дазол -1 - карбоповсй кислоты, к-бутилампд-3-амино-5-трифторметилиндазол-1-карбоновой кислоты, этиловый эфир 3-метиламино-5-трифторметилиндазол-1-карбоновой кислоты, ди-к-бут I;Iамид 3-димстиламино-5-трпфторметилиндазол-1-карбсповсй кислоты, í-11ропилами g

3-форм и;!ам. но-5-трифторм етил и ндазсл — 1карбоиовой кислоты, этпловыи эфир 3амино-5-трифторметил-7 - этокспкарбониламинсиндазол-1-карбоновой кислоть, метиловый эфир 3-амипо-5-циани11 !азсл-2карбоновой кислоты, í-01 тиламид 3-амино5-к-бутоксикарбониламиноиндазол-1 - кар.боновой кислоты.

Пример 1. A. 0,3 моль 3-ампно-6хлориндазо,ча в 250 м.ч иэтпловогс эфира

П11р01 ГсльпОЙ кислОты пером Оп!ива ют в> те чение 5 ч и иагреР>ают до 50 С;,о завершения выделения СО . После охлаждения добавляют 250 мл диэтилового эфира и отсасыванием выделяют 90% теоретического количества этилового эфира 3-амино-6.;.лорипдазол-2-карбонозой кислоты в виде желтых кристаллов; т. пл. 163 — 165 С.

Б. Продукт реакции примера 1А полуп1ют так: e взаимодействием 0,1 моль 3амино-6-хлориндазола с 0,15 моль дпэтплового . эфира ппроуголь Iol»;Itc.7O7 t>I в

50 мл этанола в течение 2 ч при 50 С. Выход 80%.

В. Про1укт реакции примера 1А получают также взаимодействием 0,2 моль

3-амппо-6-хлориндазола с 0,22 моль этилового эфира хлоругольной кислоты 11

0,22 моль бикарбоната натрия в течение

3 ч пои 20 — 30 С. Выход 65%.

15 П р и;; с р 2. Аналогично примеру 1 пз

0,01 моль 3-аминоиндазола и 0,01 моль дпэтилового эфира пироугольной кислоты в

20 мл димстилфор>мамида после 15-мпгг тной реакции при 5 — 10 С получают этплоzp вь:Й эфир 3-аминопндазол-2-карбоновой кпслоть;; т. и. 182 — 183 С (78% от теоретического).

П р м е р 3. Аналогично пр,!меру 1 пз

t,2 моль 3-амино-4-хлориндазола в 100 м ч

25 -,, "-т I.л-гз,".ro эф !ра пироугольной кислот. после 3- !асовой реакции при 20 — 30 С по"(lOT эт! . Ioabl É 3ipttp 3-ах1ИНО-4-:i 7op!! Il

a::,o,7-2-.карбоновой кислоты; т. пл. 109—

111 С (63% от теорстического). зс П р и il е р 4. Аналогично примеру 1 пз

0,1 моль З-ампнс-6-.: lop:1ндазола в 50 мл дпметилового эфира пироугольной кислоты после 30-минутной реакции прп 30 — 50 С получают метиловый эфир 3-ai!11110-6-хлор35 ипдазол-2-карбоновой кисло".û; т. пл. 198-2 .!Р" С (90% от теоретического).

Пример 5. Аналоги и" примеру 1 из

0.05 моль 3-амино-6-хлориндазола и

0,075 моль д11-к-бутплового эфира пиро4О угольной кислоты после "- !асовой реакции пptl 50 С получа!От к-бутиловый эфир-3ам:Iltо-6-хлориичазсл-2-карбоновой кислот.>1; т, пл. 169 — 170 С (81% от теорсти1еского) .

4> Пример 6. Аналогично примеру 1 пз

0,06 моль 3-амино-4-трпфторметплиндазоча в 50 itл диэти,чового эфира пироугольной кислоты после 10-минутной реакции при

20 С полу:ato7 этиловый эфир 3-а!!Ино-4".pпфтормстилиндазол-2-карбоновой кислоты; г. пл. 100 — 101 С (85% от теоретического) .

Пример 7. Аналогично примеру 1 из

0,1 моль 3-амино-5-трифторметилиндазола в 50 мл димстилового эфира пироугольной кислоты после 2-часовой реакции при 50 С получают метиловый эфир 3-амино-5-трифтопмстилиндазол-2-карбоновой кислоты; т. и 1. 164 †1 С (64% от теоретического).

Пример 8, Аналс-a I!to примеру 1 из

0,1 моль 3-амино-5-три!!1ТО17х! "Тилиндазола. и 0,125 моль диэтилового эфира пироугольной кислоты в 100 мл этанола после реакции .в течение 1 ч при 80 С получают этиловый эфир 3-амино-5-трифторметилинд604487 азол-2-карбоновой кислоты; т. пл. 182—

184 С (82О/о от теоретического).

Пример 9. Аналогично примеру 1 из

0,05 моль 3-амино-5-трифторметилиндазола и 0,055 моль диизопро пилового эфира пироугольной кислоты после 5-минутной реакции при 20 — 30 С получают изопропиловый эфир 3-амино-5-трифторметилиндазол-2-карбоновой кислоты; т. пл. 184—

186 С (82 /о от теоретического).

Пример 10. Аналогично примеру 1 из

0,05 моль 3-амино-5-трифторметилиндазола и 0,055 моль ди-н-бутилового эфира пироугольной кислоты после 5-минутной реакции при 20 — 30 С получают и-бутиловый эфир 3-амино-5-трифторметилиндазол2-карбоновой кислоты; т. пл. 147 — 149 С (73 /о от теоретического).

П р и м ер 11. Аналогично примеру 1 из

0,04 моль 3-амино-6-трифторметилиндазола и 50 мл диэтилового эфира пироугольной кислоты в 25 мл этанола после реакции в течение 1 ч при 20 С получают этиловый эфир 3-амино-6-трифторметилиндазол-2карбоновой кислоты; т. пл. 153 — 155 С (77 /о от теоретического).

Пример 12. Аналогично примеру 1 из

0,05 моль 3-амино-6-трифторметилиндазола и 0,055 моль ди-и-бутилового эфира пироугольной кислоты после реакции в течение

1 ч при 50 С получают и-бутиловый эфир

3-амино-6-трифторметилиндазол-2- карбоновой кислоты; т. пл. 139 — 140 С (93О/о от теоретического).

Пример 13. Аналогично примеру 1 из

0,05 моль 3-амино-7-трифторметилиндазола и 0,055 моль диэтилового эфира ппроугольной кислоты после 5-минутной реакции при 20 — 25 С получают этиловый эфир

3-амино-7-трифторметилиндазол -2 - карбоновой кислоты; т. пл. 174 — 175 С (93 /о от теоретического) ..

Пример 14. Аналогично примеру 1 из

0,2 моль 3-амино-5-нитроиндазола и

0,22 моль диэтилового эфира пироугольной кислоты в 100 мл диметилформамида после 8-часовой реакции при 10 — 20 С получают этиловый эфир 3-амино-5-нитроиндазол-2-карбоновой кислоты; т. пл. 226—

227 С (76О/о от теоретического).

Пример 15. Аналогично примеру 1 из

0,15 моль З-амино-4,7-дихлориндазола в

100 мл диэтилового эфира пироугольной кислоты после 5-часовой реакции при 50 С получают этиловый эфир З-амико-4,7-дихлориндазол-2-карбоновой кислоты; т. пл.

143 †1 С (69О/о от теоретического).

Пример 16. Аналогично примеру 1 из

0,1 моль 3-амико-5-трифторметил-7-нитроиндазола и 150 мл диэтилового эфира пироугольной кислоты в 100 мл этанола после

30-минутной реакции при 80 С получают этиловый эфир 3-амино-5-трифторметил-7нитроиндазол-2-карбоновой кислоты; т. пл.

186 †1 С (74О/о от теоретического).

Пример 17. Аналогично примеру 1 из.

0,1 моль 3,7-диамино-5-трифторметилиндазола в 70 мл диэтилового эфира пироугольной кислоты после реакции в течение

1 ч при 20 — 30 С получают этиловый эфир

3,7-диамино-5-трифторметилиндазол-2 -карбоновой кислоты, т. пл. 193 — 194 С (90О/о от теоретического).

Пример 18. Аналогично примеру 1 из

0,1 моль 3,7-диамино-5-трифторметилиндазола в 70 мл диэтилового эфира пироугольной кислоты после 20-минутной реакции при 70 С получают этиловый эфир 3-амино-5;трифторметил-7 этоксикарбонилам иноиндазол-2-карбоновой кислоты; т. пл. 229—

230 С (89О/о от теоретического).

Пример 19. А. 0,1 моль З-амино-6. хлориндазола в 100 мл диэтилового эфира пироугольной кислоты при перемешивании в течение 5 ч нагревают до 100 С. После охлаждения добавляют 100 мл диэтилового эфира и отсасыванием выдел яют этиловый эфир 3-амино-6-хлориндазол-1-карбоновой: кислоты в виде бесцветных кристаллов; т. пл. 190 — 192 С (60О/о от теоретического).

Б. Продукт реакции примера 19А получают также взаимодействием 0,2 моль 3амино-6-хлориндазола с 0,5 моль диэтилового эфира пироугольной кислоты в 500 мл этанола в течение 10 ч при 80 С. Выход

70 / .

В. Продукт реакции примера 19А получают также взаимодействием 0,2 моль 3-амино-6-хлориндазола с 0,22 моль этилового эфира хлоругольной кислоты в 150 мл пиридина в течение 1 ч при 20 — 30 С. Выход 35 /о

Г. Продукт реакции примера 19А полу чают также взаимодействием 0,2 моль этилового эфира 3-амино-6-хлориндазол-2-карбоновой кислоты в 80 мл 2,4,6-триметилпиридина в течение 15 мин при 170 С..

Выход 90%.

Д. Продукт реакции примера 19А получают также взаимодействием 0,1 моль 3амино-6-хлориндазола с 0,12 моль диэтилового эфира пироугольной;кислоты в 50 мл хннолина в течение 1 ч при 20 — 30 С и затем в течение 30 мин при 160 С. Вы. ход 65

Пример 20. Аналогично примеру 19 из 0,06 моль 3-амино-4-трифторметилпндазола в 50 мл диэтилового эфира пироуголь»ой кислоты после 2-часовой реакции при

75 С получают этиловый эфир 3-амино-4трифторметилиндазол-1-карбоповой кислоты; т. пл. 185 — 186 С (68О/о от теоретического).

П р.: и ср 21. Аналогично примеру .«19 из 0,04 моль 3-амино-6-трифторметилиндазола и 50 мл диэтилового эфира пироугольной кислоты в 25 мл этанола после 2-часовой реакции при 80 С получают этиловый эфир 3-амико-6-трифторметилиндазол-1604487 карбоновой кислоты: т. пл. 168 †1 С (64% от тсорстя rceêîãî).

П р и м с р 22. Аналогично пример . 19 из 0,15 моль 3-амнно-5-нитроиндазсла пос. ле каталитического гидрирования с никелем Ренея г> тетрагидрофуране прн 75 С it после взаимодействия освобожденного от катал затсра раствора " 0,6 моль днэтилового эфира пироугольной кислоты в течение 2 ч при 50 С получают этиловый эфир

3-амина-5-этоксикарбониламиноипдазол - 1карбоновой кислоты; т. пл. 173 — 174 С (42% от теоретического) .

П р им ер 23. Аналогично примеру 19 из 0,07 моль 3-амино-5-цианиндазола и

0,08 моль диэтилового эфи ра пироугольной кислоты в 50 мл 3-метилпиридина после

15-минутной реакции при 20 С и последующей 10-минутной реакции при 100 С получают этиловый эфир 3-амино-5-цианиндазол-1-карбоновой кислоты; т. пл. 252 С (57% от теоретического).

П р и м ер 24. К 0,1 моль 3-амино-6хлориндазола в 50 мл пиридина при перемешивании tio каплям добавляют 0,15 моль хлорангидрида диметилкарбаминовой кислоты, причем температура повышается до

45 С. Спустя 1 ч 30 мин добавляют 250 мл воды и отсасыванием выделяют продукт.

Затем растворением в хлороформе, отфильтровыванием побочного продукта с т. пл. 237 †2 С и упариванием раствора получают диметиламид 3-ами но-6-хлориндазол-2-карбоновой кислоты; т. пл. 178—

180 С, выход 58% от теоретического.

Пример 25. К 0,025 моль 3-амнно-6.трифторметилиндазола в 25 мл хлороформа по каплям добавляют 0,0275 моль и-оутилизоцианата, причем температура повышается до 30 С. Перемешивают в течение

3 ч при 20 С, затем еще в течение 15 мин прн 60 С и после упаривания получают ибутиламид-3-амино -6 - трнфторметилиндазол-2-карбоновой кислоты; т. пл. 81 — 83 С.

Пример 26. Аналогично примеру 25 из 0,1 моль 3-амино-6-хлориндазола и

0,1 моль метилнзоцианата в 100 мл пиридина после 30-минутной реакции при 10—

15 С получают метиламид 3-амино-6-хлориндазол-1-карбоновой кислоты; т. пл. 148—

150 С (50% от теор ети ч еского) .

П р н м е р 27, Аналогично примсру 25 из 0,05 моль 3-амино-5-трифторметилнндазола и 0,05 моль этилизсцианата в 100 мл пиридина после реакции в те ение 1 ч при

10 — 15 С получают этиламид 3-амино-5трифторметилиндазол-1-карбоновой кислоты; т. пл. 131 — 132 С (47% от теоретического).

Пример 28. 0,04 моль 3-д;..,tepiламино-6-хлориндазола и 0,04 моль амида натрия в 50 мл толуола в течение 1 ч нагревают до кипения. При 60 С по каплям до:бавляют 0,04 моль хлорангидрида диметилкарбаминовой кислоты и эту температуру по держнвают в течение 7 и (Явч 7азмеi шивании) . Пос1е охлаждения ф t 7h ði!От раствор и упарнвают в вакууме. Из осТВТка перегонкой получают дн..:ст . ламид 3диметиламнно-6- хлориндазол - 1-карбоновой кислоты: т. кип. 170 С /0,35 мм рт. ст.; т. пл. 65 — 66 С (75% от теоретического).

Пример 29. Аналогично примеру 28 из 0,01 моль 3-диметнламино-6-хлоринда1О зола и 0,0125 моль ди-и-бутнлового эфира пироугольной,кислоты после 5-часовой реакции при 20 С получают и-бутпловый эфир 3-диметиламино-6-хлориндазолкарбоновой кислоты; т. пл. 80 — 81 С (71% от

t5 теоретического) .

Пример 30. Аналогично примеру 28 из 0,025 моль 3-диметиламино-5-трифторметилиндазола и 0,0275 моль диэтилового эфира пироугольной кислоты после реакции

20 в течение 1 ч 30 мин при 70 — 80 С получают этиловь и эфир 3-днметиламино-5трифторметилиндазол-1-,карбоновой кислоты; т.,кип. 110 С/0,1 м м рт. ст.; т. пл. 84—

86 С (93% от теорегического).

П р им е р 31. 0,2 моль 3-формиламино5-трифторметилиндазола и 0,05 моль хлорангидрнда диметилкарбаминовой кислоты в 20 мл пиридина в течение 4 ч нагревают до 50 С, После охлаждения дозс бавляют 150 мл воды и путем отсасывания выделяют выкристаллизованный продукт реакции. Повторным растворением в этаноле получают диметиламид 3-формнламино-5-трифторметилиндазол-1 - карбоно35 вой кислоты; т. пл. 198 — 200 С (57% от теоретического) .

Пример 32. Аналоги шо примеру 31 нз . u,05 моль 3-формиламино-5-трифторметилиндазола и 0,1 моль этилового эфира

4о хлоругольной кислоты в 100 мл пирнднна после 3-часовой реакции при 30 С получают этиловый эфир 3-формиламнно-5трифторметилиндазол-1-карбоновой кислоты; т. пл; 185 — 187 С (65% от теоретичс45 скогo) .

Ниже приведены примеры получения не описанных в литературе исходных продуктов.

Пример 33. 3-амино-4-трифторметилN индазол (т. пл. 129 — 130 С) получают из

2.6-диметилбензонитрила хлорированием в

2-хлор-6-трихлорметилбензонитриле (т. пл.

121 — 122 С), последующим фторированием в 2-хлор-6-трифторметилбензонитриле (т. пл.

55 45 — 47 С) и взаимодействием с гидразинги1ратом в диоксане при 150 С в автокл аве.

П j) и м е р 34. 3-амино-7-трифторметилнн!азол (т. пл. 101 — 102 С) получают из

60 2,3-диметилбензонитрила хлорированием в

2-хлор-3-трихлорметилбензонитриле (т. пл.

106 †1 С), фторированием в 2-хлор-3трифторметилбвнзонитриле (т. пл. 37—

39 С) и взаимодействием с гидразингидратом в диоксане при 150 С в автоклаве.

604487

Формула изобретения

Составитель Т. Якунина

Техред И. Пенчко

Корректор С. Файн

Редактор П..Горькова

Заказ 908/681 Изд Ка 219 Тираж 448 Подписное

НПО «Поиск» Государственного комитета СССР по делам изобретений н открытий

113035, Москва, 7К-35, Раушская наб, д. 4/5

Тип. Харьк, фил. пред. <Патент»

1. Способ получения производных 3-амипоиндазолкарбоновой кислоть формулы

К1 31

R л г=

3Т

1 co — y

СΠ— g где Y — С,— С4 алкоксигруппа, C> — С4алкиламиногруппа или C> — С4ди (алкил) аминогруппа;

R — водород или метил;

R> — водород, метил или формил;

R2 — один, два или три заместителя, выбранные из группы: водород, C> — С4-алкил, С вЂ” С4-алкоксигруппа, аминогруппа, C> — С4алкиламиногруп па или С1 — С4ди (алкил) аминогруппа, C> — С4ациламиногруппа, C> — C4 - алкоксикарбониламиногруппа, галоид, трифторметил или C>—

С4-алкоксикарбонил или одна нитро- или цианогруппа, о т-л и ч а ющий ся тем, что 3-аминоиндазол формулы

Ж р,, К

Л + 2 N

М К у ! л где R, R и R2 имеют вышеуказанные зна-чен.ия; подвергают взаимодействию с производным: угольной кислоты формулы

Y — СΠ— Х, I

R4

10 где Y — радикал Ойз или радикал — М

R,, где R3 К4 и R5 каждый,— низший алкил;

Х вЂ” галоид или в случае, если Y—

OR>, то Х вЂ” радикал Π— COOR3, 15 где R, — низший алкил, или Х+У вместе — имидная группа фор-лы = ХЯв, где R6 — низший алкил, в присутствии инертного органического

20 растворителя при температуре от — 20 до

+250 С при последующем выделении целевого продукта в свободном виде.

2. Способ по и. 1, отличающийсятем, что процесс проводят в присутствии

25 связывающего кислоту средства.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

30 1. Патент ФРГ Ха 1280878, кл. 30 h 2/36,, опублик. 12.07.73.

2. Эльдерфилд P. Гетероци клическиесоединения, М., «Иностранная литерату-ра», 1961, т. 5, с. 82.