Способ получения замещенных фенилов

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К flATEHThf

Союз Советских

Социалистических

Республик (1I) 612619 (6I) Дополнительный к патенту (22) Заявлено25. 12. 74 (21) 2090104/04 (23) Приоритет (32) х) 2 (51) М. Кл.

С 07 С 15/02

С 07 С 63/52

С 07 С 69/76

С 07 С 103/52

Государственный номнтет

Совета )йнннстрае СССР ео делам нзооретеннй н открытнй (33) Швейцария (31} х) (53) ЙК 547. 586.,2.

° 07 (088.8) (43) Опубликовано 25,06, 78. Бюллетень )т 23 (45) Дата опубликования описания 020678

Иностранцы

Курт Тиле (ФРГ), Квази Ахмед (Народная Республика

Бангладеш), Андре Демоли (Швейцария), Георг Миксих (Австрия), Рудольф Ацриан (Швейцария) и Ульрих яН (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Зигфрид АГ (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕШЕННЫХ ФЕНИЛОВ

Изобретение относится к получению новых эамещенных фенилов, которые могут найти применение в синтезе химико-фармацевтических препаратов.

Получение нижеуказанных веществ основано на известном способе конденсации фенолов или фенолятов с галондзамещенными соединениями (реакция

Вильямсона) $1(.

Согласно изобретению получают за- 10 мещенные фенилы общей формулы.

А

Х Г вЂ” С вЂ” Z

16

А где R — водород, галоид, гидроксил, алкил С1-С или алкоксил С1-С>,.

Х вЂ” водород или незамещенная или 20 . замещенна т у кольца указанными для ра. дикала к группами бензильная, бензилокси- или бензилмеркаптогруппа;

У вЂ” кислород или сера;

Z углеводородный остаток С -С 25 имеющий двойную связь. -COOH-СООСт,-СОЯ1; (е — алкин С1-С6, ацилоксиалкил,содержащий С -С> в алкильной и ацильной ! частях, циклоалкил С„-С6, арил, незамещенный или замещенйый алкилом С1-С4, 30 алкоксилом или алкоксикарбонилом, cdдержащим алкил С1-С4, 5- или Б членный гетероцикл, который непосредственно или через алкиленовую группу связан с группой -СОО- и который содержит серу, азот и/или кислород в качестве гетероатомов и который может быть конденсирован с другим 5-или б-членным гетероциклом с указанными гетероатомами;

Ц вЂ” незамещенная или эамещенная пер1 вичная, вторичная и третичная аминогруппа;

41к4 - одинаковые или различные и представляют собой водород или алкил С -C4> а также их соли с физиологически переносимыми неорганическими или органическими кислотами или основаниями и/или их оптических изомеров при соствествующих значениях, в случае различных значений заместителей A и А .

Новые соединения общей формулы 1 получают взаимодействием фенола или тиофенола общей формулы где х )й, и у имеют вышеуказанные значения, или соответствующего фенолята или

612619

Hal С вЂ” 3

A щ ю

Смесь 87,0 г (0,4 моля) 4-хлор-4;оксидифенилметана и 27,0 г (0,02 мо10 ля) безводного карбоната калия в 350мп ,безводного ксилола кипятят 30 мин., добавляют раствор 83,5 r (0,4 моля) этилового эфира 2-бром-2-этил-2-метилуксусной кислоты в 50 мл безводного

5 ксилола. Интенсивно размешивая, смесь выдерживают при температуре кипения

24 час. После фильтрации выделившегося бромида калия и выпаривания растворителя в ротационном испарителе остаток растворяют в эфире и экстрагируют с н. натровым щелоком. Эфирные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом магния и упаривают. 82,0г полученного коричневого масла растворяют в н.гексане и пропускают через колон26 ну, содержащую 200 r основной окиси алюминия. Растворитель упаривают, а остаток перегоняют в вакууме. Получают 34,7 r продукта 95,5%-ной чистоты, т.кип. 200-204 С/0,02-0,1 мм рт. ст.

30 Выход ббпр.

Найдено,Ъ:С 69,16;Н 6,66;О 13,84; .Сl 10, 27 С Н СРО

ХО 23

Вычислено,Ъ:С 69,25; Н 6,68у

36 О 13,84; Cl 10,22.

Аналогичный продукт без замещения хлором имеет т.кип. 154-162 С/0 3. мм рт.ст.

2 р и м е р 4. 2-метил-2-14-(440 -хлорбензил)-фенилмеркапто -масляная кислота СН (ZHg

,г

С1 / СН2 > / S — С вЂ” СООН

46 3, 1 г гидрида натрия (60Ъ-ная суспензия в масле) суспендируют в 60 мл диметилформамида и при перемешивании медленно добавляют по каплям раствор

11,8 г 4-(4-хлорбензил) -тиофенола в

12 мл диметилформамида. При этом смесь нагревается. После размешивания еще в течение одного часа по каплям добавляют раствор 15,7 г этилового эфира 2-бром-2-метилмасляной кислоты в

16 мл диметилформамида. Размешивание продолжают еще в течение двух часов.

Затем растворитель отгоняют в вакууме. Остаток обрабатывают 1 н. гидро" окисью натрия и нерастворимый сложный эфир экстрагируют эфиром, эфирный раст° 60 вор упаривают. Получают 17,7 г сырого продукта. Полученный таким образом

I этиловый эфир 2-метил-2-(4-(4-хлорбензил)-фенилмеркапто -масляной кислоты кипятят с обратным холодильником в

25 мл метанольного раствора 25% гидрогде Al, А и X имеют вышеуказанные значения, à HaE - галоген, предпочтительно хлОр Или бром.

Предлагаемые соединения формулы 1 проявляют лучшие свойства в качестве средства для уменьшения содержания холестерина и триглицерида, в крови в сравнении с метиловым эфиром 2-(4-хлорфенокси)-изомасляной кислоты (2g.

Пример 1. 2-аллилокси-5-хлор дифенилметан

Смесь 8,74 г .(0,04 моля) 2-бензил-4-хлорфенола, 4,84 r (0,04 моля) аллилбромида, 2,76 г (0,02 моля) карбоната калия и 100 мл ацетона греют при температуре кипения 24 час ° После перегонки получают 5,9 г бесцветной жидкости с т.кип,128-129 С/0,01мм рт.ст

963-ной чистоты. Выход 61,0%.

Найдено,Ъ:С 74,35; Н 5,88; Сl 14 с,„н,,се о

Вычислено,Ъ: С 74,26; Н 5,84;

Сl 13,71.

П р и м e p 2. 4-хлор-4-кротилоксидифенилметан.

Смесь 8,74 г (0,04 моля) 4-хлор-4 -оксидифенилметана, 5,4 г (0,04 моля) кротилбромида, 2,76 г (0,02 моля) карбоната калия и 120 мл метилизобутилкетона греют при температуре 24 час.

После обработки водой реакционной смеси и экстракции дихлорметаном экстракт сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют через 20 r окиси алюминия, элюируют

200 мп бензола и перегоняют в вакууме, Получают 6,0 r бесцветной жидкости, 99ЪР-ной чистоты. т кип 155—

162 С/0,01 мм рт.ст., которая затвердевает при стоянии. После перекристаллизации иэ пентана получают белые крис таллы с т.пл. 47-49 С.

Найдено,Ф:С 75,01; Н 6,82;Сl 13,16.

С„Н;,СЕВ

Вычислено,Ъ: С 74,85; Н 6,28;

Cl 13,20. тиофенолята щелочного или щелочноземельного металла с соединением общей формулы

СН, Ч1 / 0 — СН - СН= СН2

С1 СН О-СН -СН СН вЂ” СН

X/ 3/

Пример 3. Этиловый эфир 2-метил-2- 4-(4-хлорбензил)-фенокси -масляной кислоты

СН) С 2Н5

С1 г СН / Π— С вЂ” СООС2Н5

612619

I — Y — С â€” Z

/ Л2.

I окиси калия в течение одного часа (с но или через алкиленовую группу свяцелью омыления). Затем растворитель зан с группой -СОО- и который содеротгоняют, остаток растворяют в воде жит серу, азот и/или кислород в качести обрабатывают активированным углем. ве гетероатомов и который может быть

После фильтрации подкисляют разбавлен- конденсирован с другим 5- или 6-членной соляной кислотой, экстрагируют

5 ным гетероциклом с указанными гетероэфиром и упаривак1т. Получают 13,7 r атомами; сырого продукта, иэ которого после. пе- Я1- незамещенная или замешенная перрекристаллизации из бензина получают вичная, вторичная или третичная аминочистую кислоту 97%-ной .чистоты с т.пл. группа;

88- 89 С. Выход 45%.

1О

119 — одинаковые или различные и предНайдено,%: С 64,59;Н 5,44; С 9,44; ставляют собой водород или алкил С -С4

Сl 10,61; 9,50. отличающийся тем, что ,фенол или тиофенол, или феноляты, или.

Вычислено,%: С 64,56; H 5,72; тиофеноляты общей формулы

>В 8

Пример 5. Этиловый эфир 2-ме1 .1» Х fH тил-2-) 4-(4-хлорбензил) -фенокси -ва- г Tr лериановой кислоты где Х, R и У имеют вышеуказанные знасн, c,í чения, подвергают взаимодействию с сое-

С1, g СНр g 0 — С = СООС Ну — = г 20 динением общей формулы

А1

8,7 r(0,,04 моля) 4-хлор-4 -окси- дифенилметана и 2,76 r (0,02 моля) И81 — С вЂ” Z

К COэ в 40 мл безводного меэитиле- 1 на кипятят с обратным холодильником

Х

А

30 мин,добавляют раствор 8,9 г Ж (0,04 моля) этилового эфира 2-бром- rze A", A н Е имеют вышеуказанные

-2-метил-2-пропилуксусной кислоты в значения, à HaE — галоген, с последую10 мп безводного меэитилена и смесь 3 щим выделением целевого продукта в випри перемешивании кипятят еще в тече- де отдельных илн смеси оптических иэоние 24 час. После переработки как опи- меров или соли при Š— COOQ или COQgr с ано в пр

96, 8%-ной чистоты, т. кип. 177— но в примере 4 получают 4,0 r масла где Я вЂ” азотсодержащий гетероцикл, неконденсированный или конденсирова ю . нный

179 С/0,01 мм рт.ст. Выход 60 5%., с другим чзотсодержащим гетероциклом, Найдено,%:C 70,00;Н 7,23;Cl 9,37. à Q, имеет вышеуказанное значение.

35 (Н В СКО 360, 8 От 27.12.73 при Х-водород или незамещенная или замешенная бензильная

Cl 9,83. группа;

У вЂ” кислород;

: — карбоксильная группа и группа

Формула изобретения CO0Q где Q — алкил С1-С6)

Ц,, ° A, A от 27.12.73 при7, — группа

Способ полУчения замеШенных фени- СО, где 6(— незамещенная или замелов общей формулы 1 щенйая третичная аминогруппа.

А

45 OT 28.03.74 при Za — группа COOQ. или COQUE, где Q — незамещенный или замещенйый алкилом С1 — С алкоксилом или алкоксикарбонилом, содержащйм алкил С1 — Cä4, 5- или 6-членный гетерогде R — водород, галоид, гидроксил, 50 цикл, который непосредственно или чеалкил С -С, алкоксил С -С6,. рез алкиленовую группу связан с групХ вЂ” водород или незамешенная или пой -COÎ- и который содержит ж т азот мозамещенная у кольца указанными для ра- жет быть конденсирован с другим дикала R группами бензильная, бензил- или 6-членным гетероциклом с укаэанным — незамешенная или заокси- или бензилмеркаптогруппа; 55 гетероатомом; Я1 — незамеше

У - кислород или сера; мещенная первичная и вторичная аюаино — Углеводородный остаток С - С группа. имеющий двойную связь,-СООН, -COOQ,, От 3.10.74 при Х вЂ” незамещенная или замешенная бензилокси-группа; У вЂ” се-СО q, Q — алкил С1-С4 ацнлоксиалкил, со- 60 ра; Zi — имеющи д ую и войн связь углеводержащий С C в алкильной и ацильной

4 b

Р о одный остаток С -Cb. ил неза- От 18. 11.74 при Z — группа а COÎQ частях, циклЬалкил,. Cg C> арил, незаиклоалкил С -С арил. незаешенный или замешенный алкилом С1-С4, где 8 — циклоалкил Б- > ари меше алкоксилом или алкоксикарбонилом, со- мещенный или замеш ме енный алкилом С -С

< С -С,. 5- или б-член- алкоксилом или алкоксикарбонилом,со(5 ный гетероцикл, который непосредствен- держащий алкил С1 — 4, — и