Способ получения оптически активных антрациклинонов
»ч —, " -чт<. »> ч >; »за петен нс ..н >>>>» >
ОПИСАН
ИЗОБРЕТЕНИЯ ни776557
Союз Советских
Социалистических
Республик
К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный н патенту> (22) Заявлено 111077 (21) /2532450/23-04 (23) Приоритет 21.01.76 (32) 22. 01. 75 (51)М. Кл 3
С 07 С 49/72//
A 61 К 31/12
Государственный комитет
СГСР оо делам иаобретеннй и открытий (31) 2691/75 (33)Великобриуанн
Опубликовано 30.1080.Бюллетень Мо 40
Дата опубликования описания 30,10,80 (53) УДК 547.673.1. .07(088.8) Иностранцы
Федерико АркамОне, Луиджи Бернарди, Бьянка Цателли и Аурелио ди Марко (Италия) (72) Авторы изобретения
° Иностранная фирма
"Сочиета Фармасьютичи Италиа С.п.A (Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ
АНТРАЦИКЛИНОНОВ
СОСНа
ОН
Х сосна
ОН (7S 1 9S) 15
I к а, осы, COCR, ОН Ва а
Ооснз 2О
ОН, (7R: 9R) Ка. 0 ОК. сеоеН3 2 д к, Кт
ОСНа
> где К1означает водород (ср со1 0
R и Р являются одинаковыми и озна1. чают водород, метил или хлор, или и означает метил или хлор, а Ели R водород, или К,и Rg- водород, а
R - метокси.
СОСН, OR
С0
СООСН
E2 ОСНа
Изобретение относится к способу получения новых оптически активных антрациклинонов, которые могут быть использованы в.фармацевтической про- $, мышленности или в качестве полупродуктов при получении лекарственных средств.
Антрациклиноны, получаемые согласно изобретению, являются оптически активными соединениями общих формул
Т и Х
R3 0 ОК
Известен способ получения антрациклинонов общей формулы Х
Йа 0 ОН
2 где R< В и R> имеют выщеуказанные значения ) Ц .
Получение соединений общей формулы
Х осуществляют по следующей реакционной схеме
776557
Вз О ОСН
Маеа Я1
ИР-аийсий R (Cza0z)3
1 р- лпмуткумнрокиелоньа R
В1 О ОСН3 %
R3 О ОСНз
1/lt- а а Ri
a/Ивом
coeH3 Alai
ОН
СОСНз
0R В1
В1
Недостатком известного спбсоба яв ляется то ; что согласно ему получают аитрациклиионы общей формулы Х в рацемической-форме, в то время как
ПрщЫДН" .е агликоны являются Оптаче - 25 ки активнььй и имеют 7:9-конфигурацию., Таким образом, целесообразно -при нолучейии лекарственных препаратов иа основе айтрациклййонов испбльзо Эать оптически активные агликоны с; 7S 1 9S-конфигурацией, вместо того чтобы йспользовать рацематы, а затем выделять оптически активнйе соедийенкя" с йомощью сложных и трудоем ких способов, таких как фракционированной кристаллизацйй "или хромато- 35 график.= "-- нйе кетоспирты IV путем обработки .КИСЛОТОйе
Согласно .Известной реакционной схеме для многих ступеней реакции применяют сильно кислые условия, которые способствуют рацемизированию хирального центра-через плоский карбокатион, действительно, если оп:тйческн активное соединение IV обрабатйвают, как в известном способе, то полученный антрахинон Vl полностью свободен от оптической активности.
Цеиью предЛагаемого изобретения
-я@ляется получение оптически активных антрациклинонов общих формул
ХИТ
Способ;получения оптически активных антрацяклинонов общих формул
H Х
"Ra О OR
Иэвестио;, что оптическое разделе- Т :ние спйртов лучше всего осуществлять
:рутем солеобразования эмифталата с 40 оптйчески активным основанием. одна- "ко, небольшая растворимость антрацик линонов Х и их производных в большин:Стве растворителей делает этот способ
45 гб, разделение целесообразно прово дить" на "самой ранней ступени синтеза, чтобы способ синтеза протекал до оп- .тическй активного промежуточного продукта б мйм1аемой конфигурацией. первый промежуточный продукт с хиральным 50 центром является производным кетоспйрта IV, однако до настоящего времени неизвестен способ оптического раз-„ деления такого типа, производных(23.
Дпя получения соединений согласно 55 предЛагаеы1м способом следует прежде всего провести оптическое разделение кетоспирта общей формулы 1ч. Для этого (-)-1-фенилэтиламин превращают с рацемическим 1,4-диметокси б-гидрок- /50 си-6-ацетилтетралином в пригодном растворителе, например ацетонитриле, в диастереоизомерные основания ШиФфа, которйе разделяют путем кристаллизацйн N из которых получают энантиомер- 65
СОСН;
0Н
Ф
В1 О ОН ОН кз О О
ЕОСН>
OR
Ra О OR ОН где и означает водород, R В О ОС14 СОСВЗ ОН Rl В1 В1 О. ОСН 776557 R3 0 00113 0 НЗ 0К Вг О ОСЕ, где R1, В и R имеют вышеукаэ анные значения, подвергают взаимодействию с этиленгликолем в присутствии и-толуолсульфокислоты в среде бензола при температуре кипения растворителя в тече ние 5 ч. Полученный оптически активный кеталь последовательно обрабатывают в среде четыреххлористого углерода при температуре кипения сначала й-бромсукцинимидом в течение 10 мин, а затем в противотоке матанолом в течение 5 ч до образования смеси 7(S) и 7(R)-метиловых эфиров, из которых путем деметилирования в 6- и 11-положениях в среде бензола 20 при 40 С в течение 2 ч получают смесь оптически активных 7(S) и 7(К)-метоксиантрациклинонов, которую подвергают последовательной обработке трифторуксусной кислотой и бикарбонатом нат- Q5 рия для получения смеси соответствующих 7($) и 7(8) оксипроизводных с последующим разделением путем крис- таллизации или хроматографии на силикагеле. 30 Исходные соединения 1I и 11- получают путем конденсации оптически активного кетоспирта И с соответствующим монохлоридом моноэфнра фталевой кислоты в присутствии кислоты Льюиса, например безводного хлористового алю миния,. в органическом растворителе, например сероуглероде, дихлорметане,тетрахлорэтане,бензоле илн нитро:бенэоле, с последующей обработкой гидроокисью натрия для получения .40 оптически активной бензоилбензойной кислоты V, которую подвергают циклизации с жидким фтористым водородом в соответствующее оптически активное соединение II или II, Пример 1. A. Разделение 1,4-диметокси-б-гидрокси-б-ацетилтетралина. 13,8 г 1,4-диметокси-б-гидрокси-6-ацетилтетралина в 50 мл ацетбнит- 50 рила и 7,4 r (-)-1-фенилэтиламина нагревают в течение 5 мин до 80оС. Раствор медленно охлаждают до комнатной температуры и через 3 ч собирают кристаллический. осадок. (б г; т.пл. 190-192 C с Я= -38 (с = 1% в CHC 1,) и растворяют s 50 мл метанола, содержащего 12 мп 2 н.НСI Раствор нагревают 10 мин до 50оС затем разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. Экстракты упаривают 60 в вакууме и остаток кристаллизуют из смеси хлороформэтиловый эфир, причем получают 4,3 г (-)-1,4-диметокси-б-гидрокси-б-ацетилтетралина IV e.ïë. 130-132оC Pc4g о -50о (C = 1% вСНС1з,)б5 Ацетонитрильные маточные растворы упаривают в вакууме и остаток поглощают в 50 мл метанола, содержащего 14 мл 2 í.НС1. Раствор в течение 10 мин нагревают до 50 С, затем разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. Экстракты упаривают в вакууме и остаток кристаллизуют из смеси хлороформэтиловый эфир, причем получают 4,8 r (+)-1,4-диметокси-б-гидрокси-б-ацетилтетралина, т.пл. 130-132 С; paL)+î= +50о (с = 1% в CHC1ь) . Из маточных растворов получают (4,5 г) рацемического 1 4-диметокси-6-гидрокси-б-ацетилтетралина путем концентрирования и возвращения в цикл. Б. 4-Диметокси-7-дезоксидауномиЦинондиметиловый, эфир II (Ri Rg - R>.= Н). К 5 г (-)-1,4-диметокси-б-гидроксй-б-ацетилтетралина в 50 мл дихлорметана добавляют 20 г монохлорида метилфталата и в течение 1 ч медленно при постоянном перемешивании при комнатной температуре добавляют 5 r AICln . Суспензию выдерживают в течение 3 ч при комнатной температуре и затем выливают Ма лед. Раствор экстрагируют хлороформом и экстракты промывают водой и разбавленным -раствором бикарбоната натрия. Хлороформенные экстракты упаривают -s вакууме и масляный остаток поглощают в 100 Мп 60%-ного этанола, содержащего 8 г МаОН. Раствор выдерживают 1 ч при 60оС, затем разбавляют водой и экстрагИруют хлороформом. Путем упаривания хлороформенных экстрактов получают 0,6 г (-}-1,4-диметокси-б-гидрокси-б-ацетилтетралина; т.пл. 130-132бС; bQ = -50o (с = 1% в СНС1 ), которые: возвращают s цикл. Водный раствор подкисляют 2 í.HCI и экстрагйруют хлороформом. Путем упаривания растворителя получают 9 r масляного остатка (V; й„ = R R = Н), который растворяют в 20 мп жидкого HF.. Через 3 ч HF отгоняют и остаток Поглощают хлороформом.Хлороформенный экстракт промывают водой и 2н.Na0H и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из эфира, причем получают 4,9 г диметилового эфира 4-диметокси-7-дезоксидауномицинона (II; R„ = R> = Rg = Н); т.пл. 142-144 C оЕ о = -33 (с = = 1% в СНС1, ). Аналогичйым образом, но при применении (+}-1,4-диметокси-б-гидрокси-б-ацетилтетралина получают диметиловый эфир 4-деметокси-7-дезокси-9-энидауномицинона (II, RÄ = R . и = Н); т.пл. 142-144 С, Го о = +34 С (с = 1% в CHClg). В. 4-Деметокси-7-дезокси-7-метоксидауномицинон (IX ; 9S-конфигу-. рация, R, - R = К вЂ” Н). 776557 5 г диметилового эфира 4-деметокси-7-дезоксидауномицинона растворенного в 500 мп бензола, содержащего 10 мл этиленгликоля и 0,3 r Ытолуолсульфокислоты, выдерживают в течение 5 ч в аппарате Дина— Старка, Раствор охлаждают, добавляют 0,5 мл пиридина и раствор промывают водой. Путем упаривания растворителя получают остаток, который кристаллизуют из эфира, причем получают 5 г кеталя Vll 9S-конфигура ции R, = R .= Ry = Н, т.пл. 175177оС. Peg%> » 29о (с =- 13 в CHC1 ), который растворяют в 300 мл CCl, содержащего 2,5 г й"бромсукцинимида. Раствор в течение 10 мин нагревают с обратным холодильником с помощью 500-ваттной вольфрамовой лампы. После охлаждения раствор упаривают в вакууме и остаток поглощают в 200 мл метанола и нагревают в течение 5 ч с обратным холодильником. После упаривания растворителя остаток поглощают 150 мл диоисана" содержащего 60 мл воды и ?О мл концентрированной НСI. Раствор выдерживают ночь при комнатной температуре и затем сгущают в вакууме. Остаток поглощают в хлороформе, промывают водой и 5Ъ-ным йаНСО и вновь упаривают в вакууме„ причем получают 4,8 г сырого материала (1f III, 9S-конфигурация) в виде смеси 7(S) и 7(R)-эпимеров. Этот остаток растворяют в 400 мл бензола. добавляют 8 г А1Сlъи суспензию перемешивают в течение 2 ч при 40оС. Раствор ох "" лОкдают, добавляют 1050 мл 3%-ной щавелевой кислоты и добавляют хлороформ для полного растворения. Органический слой промывают водой и 5Ъ-ным ,NaHCO> и упаривают до сухого остатка. Остаток хроматографируют на силикагеле, при элюировании с хлороформом собирают 4-деметокси-7-дезокси-7-метоксидауномицинон (1X, 9S †конфигурация, К„ = К = R> H) в виде": смеси 7(S) и 7(R)-эпимеров, которую применяют в следующей ступени . Чистый 7(S)- ÈÇoìåð"ÿîæéo получать путем тщательной хроматографии", т.пл. 155157.C Ы 1 = +145 (с = 0,1% в диоксане). Г. 4-Деметоксидауномицинон (I, 1 2. Смесь 7(S) и 7(R) ýïèìåðaâ 4-деметокси-7-дезокси-7-метоксидауномицинона (IX, 9S-конфигурация, Rq = R = R> — — Н) в количестве 1,5 r, полученную как описано в п.В, растворяют в 60 мл трифторуксусной кислоты и оставляют стоять на ночь при комнатной температуре . Раствор упаривают н вакууме, остаток поглощают в 150 мл ацетона и добавляют 60 мл 5%-ного МаНСО . Раствор оставляют стоять в течение 30 мин при комнатной температуре, затем разбавляют водой и вновь экстрагируют хлороформом. При упаривании растворителя остался остаток, который хроматографируют на силикагеле. При элюировании с хлороформом собирают 0,6 r 4-деметоксидауномицинона (1, R, В ВЬ = Н); т.пл. 185-187 С1 /MAL = = +165 (с = 0,1% в диоксане) и 0,5 r 4-деметокси-7-эпидауномицинона (R1 В = и = H) C&3r = 86 o(c = 0 i 1% 10 в диоксане). Пример 2.4-Деметоксидауномицинон (1 111 — R2= R3= Н) ° При обработке 4-деметокси-7-эпи.— дауномицинона (пример 1, Г) с трифторуксусной кислотой, как описано 15 в примере 1 Г, для деметокси-7-дезокси-7-метоксидауномицинона,получают 4-диметоксидауномицинон с 48%- ным выходом. Пример 3. 4-Деметокси-7,9gp -бисэпидауномицинон (I, Ri = К2 = R>†= = н) . При проведении способа согласно примерам 1, В и 1, Г, однако при применении 4-деметокси-7-дезокси-9-эпидауномицинондиметилового эфира (пример 1, Б), получают 4-деметокси-7,9-бисэпи0дауномицинон, т .пл. 185187оС) pc@ = -1670(c = 1Ъ в диоксане). Пример 4. Дауномицинон (I; К = Я = Н, К = ОСН ). Путем конденсации монохлорида монометилового эфира 3-метоксифталдвой кислоты с (-)-1,4-диметокси35 -б-гидрокси-б-ацетилтетралином как описано в примере 1> Б, получают диметиловый эфир 7-дезоксидауномицинона (Il, 9S- конфигурация, Rq = R Н, OCH>", (АД = -37 (с = 1% в СНСI ), который обрабатывают в 40 7(5)-метокси-7-дезоксидауномицинондиметиловый эфир, из которого путем обработки с А1С1.ь получают 7(S)-метокси-7-дезоксидауномицинон, из которого, в свою очередь, путем обработки с трифторуксусной кислотой, как огисано в примере 1, Г, получают дауномицинон (1; R, Rn Н; Rg = ОСН ); т,пл. 210-213 С, foe) = +175 (c=0, 1Ъ в диоксане). Пример 5. 7,9-Бисэпидауномицинон (i; R„ = Rg Н, R< = ОСН ). Реакцию проводят согласно примеру 4, используя (+)-1,4-диметокси-б-гидрокси-б-ацетилтетралин, получают 7,9-бисэпидауномицинон (I, R„ = R ="Н R< = ОСН ),т.пл. 210-213 С к = -176 (с = 0,1% в диоксане), Пример 6. 4-Деметокси-1,4-диметилдауномицинон (I; Rq * Н, в = в = сн ). 40 Путем конденсации монохлорида монометилового эфира З,б-диметилфталевой кйслоты с (-)-1,4-диметокси-б-гидрокси-б-ацетилтетралином, как описано в примерах 1, Б, В и Г, полу65 чают 4.-деметокси-1,4-диметилдауноми- 776557 цинон (1, В, = Н, В = В,, - СН,„); т.пл. 195-197 С; Pop >o= +162 (c=0,1% в диоксане). Пример 7. 4-Деметокси-1,4-диметил-7,9-бисэпидауномицинон (1, R1 í R2 аь снъ) Реакцию проводят, согласно примеру б,используя (+)-1,4-диметокси-б-гидрокси-б-ацетилтетралина, получают 4-деметокси-1,4-диметил-7,9-бисэпидауномицинон (I, R, Н, R< = R> = СН ); т.пл. 194-195оС - to 1 /= -160о (c = 0,1% в диоксане) . Пример 8. 4-Деметокси-1,4-дихлордауномицинон (1, R Н, В = R> - С1 ). Путем конденсации монохлорида монометилового эфира З,б-дихлорфталевой кислоты c (-)-1,4-диметокси-б-гидрокси-б-ацетилтетралином, как описано в примерах 1 В, В и Г, получают 4-метокси-1,4-дйхлордауномици« нон (1, R = Н, Q = R<= Cl)., т. пл. 160-162оС; о = +155 (c=0,1% в диоксане), Пример 9. 4-Деметокси-1,4-дихлор-7,9-бисэпидауномицинон (1, а.1 = н, в, - в = с1). Реакцию проводят согласно примеру 8, однако при применении (+)-1,4-диметокси-б-гидрокси-б- ацетилтетралина, получают 4-деметЬкси-1,4-. дихлор-7,9-бисэпидауномицинон (-1, R Н, Rg = Rn = Cl ); 5oQ = -153 (с = 0,1% в диоксане). Пример 10.. 4-Деметокси-2,3-. -диметилдауномицинон (I, R> ** CH>, в = а = н). Путем конденсации монохлорида монометилового эфира 4,5-диметилфталевой кислоты с (-)-1,4-диметокси« -б-гидрокси-б-ацетилтетралином, как описано в примере 1,Б, получают диметиловый эфир 4-деметокси-2,3-диметилдауномицинона, т.пл. 158-160ОС; о() -40о(с = 0,1% в CHC lg), который при бромировании и при обработке с трифторуксусной кислотой, как описано в примерах 1, В„Г, после хроматографического разделения на силикагеле дает 4-деметокси-2,3-диметилдауно-„ мицинон (l, R„= СН, а - R> - Н), т.пл. 208-210оС pong= +160oС (с = 0,1% в СНСI ) и 4-деметокси-7-эпи-2, 3-диметилдауномицинон (Q СН, Rg = R =. Н) ГЫ3 = -80 (с = 0,1% в СНС1, ), lI p и м е р 11. 4-Деметокси-2,3-.диметил-7,9-бисэпидауномицинон (I, RI - СН, Rg = Rq = Н). Реакцию проводят согласно примеру 10, однако при применении (+)-1,4-диметокси-б-гидрокси-б-ацетилтетралина, получают 4-деметокси-2,3-циметил-7,9-бисэпидауномицинон (I, R, СН Rg = В3 = Н), т.пл. 209-210 С; () = 162 (с = 0,1% в СНС(3) . П р и м,е р 12. 4-Деметокси-2,3-дихлордауномицинон (l, В„ С1 в2- в, = н). Путем конденсации монохлорида монометилового эфира 4,5-дихлорфта5,левой кислоты с (-)-1,4-диметокси-б-гидрокси-б-ацетилтетралином, как описано в примере 1, Б, получают диметиловый эфир 4-деметокси-2,3-дихлордауномицинона, т.пл. 168170оС; р йо= -28о(с = 1% в диоксане), который при бромировании и обработке с трифторуксусной кислотой, как описано в примерах 1, В и Г, дает 4-деметокси-2,3-дихлордауномицинон (I, В1= Сl, RR Rg = Н), тпл. ! 5 138-140ОC сЯ о= +140о(с 0 1% диоксане). II р и м е р 23. 4-Деметокси-2,3-дихлор-7,9-,бисэпидауномицинон (1, в„- С1, R - а - н)., 20 Реакцию проводят согласно при меру 12, однако при применении (+)-1,4-диметокси-б-гидрокси-б-ацетил-: тетралина, получают 4-деметокси-2,3-дихлор-7,9-бисэпидауномицинон (I, а„- Cl, R - Re - Н); т.пл. 137139оС; P Формула изобретения Способ получения оптически активных антрациклинонов общих формул и Т а3 о ОК ООСН3 .ОН (75: 95) 35 : ®1 Я1 О. ОЙ Й1 ®1 ОООН3 (7а: 9а) В О ОН ОН 45 где а.„ означает водород", а и в, являются одинаковыми и означают водород, метил или хлор, или Rq означает метил или хлор, а а и Rp- водород, или R и Въводород, а Я вЂ” метокси, отличающийся тем, что соответствующее оптически активное соединение общих формул II и 111 ®3 О О©ЕЗ СОЩ3 ОН ОСПЗ к3 О ООН3 СОСН3 ОК 1, ай О IICII3 б 776557 Составитель В. Жестков Редабктор Л.Герасимова Техред И.ЛСталош . КорреКтор М.Кодта Заказ 7795/70 Тираж 495 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4.гдф Rq, Я и R имеют вышеуказанные знамения,,подвергают взаимодействию с этиленгликблем в присутствии п-.толуолсульфокислоты в среде бенэола при температуре кипения растворителя.в течение 5 ч, полученный оптически аКтивный кебталь последовательно обрабатывают в среде четыреххлористого углерода нри температуре кипения сначала М-бромсукцинимидом в течение 10 мин, а затем в противотоке метано лом в течение .5 ч до образования смеси 7(S) и 7(R) метиловых эфиров, из которых путем деметилирования в б- и 11-положениях с использова нием хлорида алюминия в среде бен-. 15 зола при 40 С.в течение 2 ч получаО 12 ют смесь оптически активных 7(6) и 7(R) метоксиантрациклинонов, кото- рую.подвергают последовательной обработке трифторуксусной кислотой и бикарбонатом натрия для получения смеси соответствующих 7(S) и 7(Я) оксипроизводнйх с последующим раэделенйем путем кристаплизации или хроматографии на силцкйгеле. Источники информации, . принятые во внимание при экспертизе 1 Wong C.М. и др. Synthetiс studies of hydronaphthacenfc antibiotics Canad..3. Chem 1971, v ° 49, Ð 16, ð. 2712 ° 2 ° Eliei Stereochemistry of Carbon Compounds, Мс. Craw-Hiii, 1962, р.55.
