Амиды 1,3-дифенилпиразол-4-карбоновой кислоты, обладающие способностью уменьшать влечению к алкоголю

 

Амиды 1,3-дифенилпиразол-4-карбоновой кислоты общей формулы Y СеН, где NR2 означает группу NHCHzCeHs, О NH )СЙ, N/HCUfCH,,) NHC(CH3)3, N(C2H5)2. NHC4H9-H, N(C4H9-н)2. Nf). обладающие способностью уменьшать вле че чение к алкоголю. сл

союз советских

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК ((92 (ll2

С 07 0 231/14, А 61 К 31/415

ГОСУДАР СТ ВЕ ННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ чение к алкоголю.

Н С с,н, l I

Х- С-$- S-С-_#_

I II

5С2 8 Сф5. (21) 2793842/04

{22) 10,07.79 (46) 15.11.91. Бюл. ЬЬ 42 (71) Научно-исследовательский институт фармакологии АМН СССР (72) Ю,В.Буров, Д.А.Зыков, З.Д.Кирсанова, В.А.Загоревский, В.Н.Жуков, С,А.Борисенко, М.И.Шмарьян, А,Н.Яворский, Н.В.Климова, А.М.Крылова, А.И.Майский и В.В.Чистяков (53) 547.772,2 (088.8) (56) Машковский M.Ä. Лекарственные средства. М„Медицина, 1972, N. 2, с 248.

Shoj1 Sugiura и др"J, Рharm. Soc. Jaî.", 1977, т, 97, с, 719-725. (54) АМИДЫ 1,3-ДИФЕНИЛПИРАЗОЛ-4 КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ

СПОСОБНОСТЬЮ УМЕНЬШАТЬ ВЛЕЧЕНИЕ К АЛКОГОЛЮ

Изобретение относится к синтезу биологически активных химических соединений, конкретно к синтезу амидов

1,3-дифенилпиразол-4-карбоновой кислоты, обладающих способностью уменьшать влечение к алкоголю.

Указанные свойства позволяют предполагать возможность применения их в медицине.

B литературе известен тетурам (антабус) — тетраэтилтиурамдисул ьфид формулы (57) Амиды 1,3-дифенилпиразол-4-карбоновой кислоты общей формулы 6 5 2

С038

Ny

1 сн ./ где NRQ означает группу NHCHRCeH5, О

NH СН,СН(ОНУЮ„МH(1((- )

МНС{СНЗ)з, N(CgHgQ, NHCqHg-н, N(C или 2i(й-CH HCJ

/ обладающие способностью уменьшать вле обладающий способностью вызывать отвращение к алкоголю и применяющийся для лечения алкоголизма.

Известны соединения, аналогичные по структуре, а именно амиды 1{замещенный фе н ил)-5-ал к окси пи ра зол-3-ка рбо но во и кислоты, Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм, Указанные свойства определяются химической структурой амидов 1,3-дифенилпиразол-4-карбоновой кислоты общей формулы с,н, соя, 7928бб где NR2 означает группу !Нснгс5Н5, м"о

КНСНгСН(ОН)-СН, К Н С Н(СНз)г, К!НС(снз13. К(СгН5)г, КНСЛН9-н, К(С4Н9-н)г;

-NQ или -ИсЖ! -СИ, НС!

Указанные соединения получают взаимодействием 1,3-дифенилпиразол-4-карбоновой кислоты с первичными аминами В сухом бензоле или дихлорэтане.

Для фармакологических испытаний использован амиды 1,3-дифенилпиразол-4карбоновой кислоты формулы !, где Кйг—

КНСНгсбн5 (!. ), - Г 0

КНСНгСН(ОН)СНз (I l«);

КНСН(СНз)г (,!г); КНС(снз)з (!д):

К(сгн5)г (le); КНСЛН9-н (!ж); К(С Н9-н)2 (!з); ««Q(Iln), Pj .Й-CH HCI (! l<}

Исследование проводилось r,о тестам; !. Острая то,<сичность соединений.

Острая то,<сичность соединений оценлвалась по Ю5о — дозе вещества при внутрибрюшинном введении, вызывающей гибель

50% животных в течение 24 ч, Используемые животнь«е - мыши массой 18-22 г, Изученле специфичности эффектов соединений на зтанолокисляющие ферментные системы по характ8ру Влияния этих соединении на деиствие алKîrÎJlÿ., ацетальдегида и тиОпентала H8Tpèÿ, 1, Г!Отенцироеание и пролонгироваки8

Эта « О ЛО ВО го Наекоэа.

Зтанол в вида 25%-ноrо раствора ucpGльзОВа lcB BH>«триОрюшиннО B дозах 3,44,3 r, ê в с-.учае изучения потечцирояания и

4,5-5,3 г/кг В случае пролонгироьания. ИсrloJ1 b3 j8i««bt8 жи воти bie — M«! ши массой «8-22 г. Введение изучаемых соединений внутрибрюшичное за 30 мин до введения этанола.

2, Потенцирование и пролонгирование наркоза, Вызываемого ацетальдегидом. Ацегальдегид в виде 5 -ного раствора использовался внутрибрюшинно В дозах 200-250 мг/кг в случае изучения потенцирОВания, и В дозах

400-450 мг/кг в случае пролонгирования. Используемыа х<ивотные — мыши массой 18-22 г. Введение изучаемых соединений внутрибрюшинное за 30 мин до введения ацетальде гида, 3. !!Отенцирование и пролонгирование наркоза, вызываемого тиопенталом натрия.

Тиопентал натрия использовался внутривенно в дозе 12 мг/кг в случае изучения потенцирсвания и в дозе 30 мг/кг в случае пролонгированля. Используемые животные — мыши массой 18-22 r, Введение изучаемых соединений внутрибр ошинное за 30 мин до введения тиопентала натрия.

Потенцирующий эффект соединений на этаноловый, ацетальдегидовый и тиопенталовый наркозы оценивался по ED5o-дозе, при которой под влиянием изучаемого соединения возникает наркоз (боковое положение) у 50% животных, Пролонгирующее действие соединений определялось по дозе, при ко.горой они в два раза увеличивают продолжительность наркоза (бокового положения) животных, вызываемого этанолом, ацетальдегидом или тиопенталом натрия, Каждый раз., когда изучали потенцирующие и пролонгирующие эффекты соединений, подбирали на группе контрольных животных субнаркотичсскую или наркотическую дозы для зтанола, ацетальдегида илл тиопентала натрия. Е059 и ц50 Вычисляли г!о методу Лигфилда и Уилкоксона.

При сопоставлении LD5o и эффектов изучаемых веществ на острое действие этанола, ацетальдегида и тиопентала натрия были отобраны наименее токсичные соединения, обладающие максимально выраженным влиянием на этанолокисляющие сисгемы.

В результате первичн "ro фармакологического обследования (см, пример 1) по тестам I; II.1; !!.2; !!.3 показано, что наиболее активными и наименее токсичными соединениями являются соединения IG, !ж и !з.

Дозы этих соединений, при которых они оказались эффективными для потенцирования и пролонгирования этанолового наркоза,:;"вляются в 2-4 раза меньшими в сравнении с дозами, в которых указанные соединения потенцируют или пролонгиру от наркоз, вызываемый тиопенталом натрия или ацетальдегидом. Эти факты свидетельствуют о том, что данные вещества Обладают специфическимл свойствами угнетать зтанолокисляющую систему у животных, С целью выявления у соединений It) и !з возможных "противоалкогольных" свойств дальнейшее их изучение проводили на крысах, спонтанно потребляющих длительные сроки алкоголь, III, Влияние некоторых производных

1,3-дифенилпиразол-4-карбоновой кислоты (соединений !б и !з) из потребление алкоголя крысами в условиях свободного выбора между 15%-ным раствором этанола и водой, при разных сроках спонтанной алкоголизации животных.

Зксперименты проведены на 80 крысах (самцах) массой 350-450 r, предварительно длительные сроки (4-14 месяцев) спонтанно потреблявших 1!5%-ный раствор этанола в условиях свободного выбора между алкого79286б лем и водой, Для опытов отбирали животных, потребляющих в сутках в среднем около 50 мг/кг 15%-ного раствора этанола, Опыты проводились по схеме: учет среднесуточного потребления алкоголя каждым животным за одну неделю (фон) до введения изучаемого вещества, учет среднесуточного потребления алкоголя отдельно за первую и вторую недели при введении изучаемого вещества и за одну неделю после прекращения введения изучаемого вещества (отмена). (Изучаемые соединения вводили внутрибрюшинно два раза в день в течение двух недель). Контрольной группе животных с аналогичными сроками предварительного пребывания в условиях свободного выбора между 15%-ным раствором этанола и водой и аналогичным уровнем потребления алкоголя в период опыта внутрибрюшинно вводили дистиллированн по воду в объемах, равноценных объемам растворов вводимого изучаемого соединения.

Подсчитывали по каждой группе фоновое среднесуточное потребление 15%-ного раствора этанола на 1 кг веса. отдельно за первую и вторую недели при введении изучаемого вещества и за первую неделю после его отмены, Фоновое потребление алкоголя принимали за 100% и по отношению к этом уровню рассчитывали потребление алкоголя в каждую из последующих недель.

Полученные результаты показали (см.пример 2), что под влиянием соединения

1б в дозе 100 кг/кг у животных после четырех месячного контакта с алкоголем в у"ловиях свободного выбора между водой и

15% íûì раствором этанола потребление последнего статистически значимо уменьшается по сравнению с фоновым уровнем (50 мл/кг 15%-ного этанола в сутки) на 34% (р < 0,01 первую в неделю введения препарата, на 18% — во вторую неделю, а после окончания введения потребление алкоголя существенно не отличается от исходного потребления и составляет 104% (р > 0,05) от фонового уровня.

У животных после девятимесячного контакта с алкоголем (см, пример 3) соединение 1б в дозе 100 мг/кг приводит к снижению потребления по сравнению с фоновым уровнем алкоголя на 22% (р < 0,01) в первую неделю введения препарата, на 30% (p»

<0,01)- во вторую неделю, а после прекращения введения потребление алкоголя состав. ляет 95% (р > 0,05) от фонового уровня, Под влиянием соединения lз в дозе 50 мг/кг у животных после 14-месячного контакта с алкоголем его потребление снижаемся на фоне введения вещества в первую неделю на 39% {р < 0,01), вторую — на 37%

5

I5

30 5

45 ц0 (р < 0,05), после прекращения введения потребление алкоголя остается уменьшенным по сравнению с исходным уровнем (фон) на

43% (р < 0,01). Сходные результаты получены у крыс 19-месячных "алкоголиков" (см. примеры 4 и 5).

Таким образом, результаты изучения влияния соединений 1б и 1з на потребление

15%-ного рас. вора =. ганола в условиях свободного выбора между водой и алкоголем свидетельствуют о том, что э и соединения уменьшают у животных влечение х алкоголю при разных сроках экспериментального алкоголизма, Указанные соединения могут быть использîваны в медицине с целью фармакологического воздействия, снижающего патологическое влечение к алкоголю.

Пример 1, 1.Dго и влияние веществ

1а-Й на эффекты тиопентала натрия, зтанола и ацетальдегида при субнаркотических и наркотических дозах показаны в табл. 1.

Потребление 15%-ного раствора этанола 50 мг/кг в сутки каждой крысой — соответствует фону (100%) в примерах 2-5, Пример 2. Влияние соединения 1б вводимого в дозе 100 мг/кг два раза в сутки в течение двух недель, на потребление алкоголя крысами после их четырехмесячного пребывания B условиях свободного доступа к 15%-ному раствору этанола и воде приведено в табл. 2.

Пример 3. Влияние соединения 1б (100 мгlrã два раза в сутки в течение двух недель) на потребление алкоголя крысами после их десятимесячного пребывания в условиях свободного доступа к 5%-ному раствору этанола и воде ука àíî в табл. 3.

Пример 4. Влияние соединения 1з (50 мг/кг два раза в сутки в течение двух недель) на потребление алкоголя крысами после их 14-месячного пребывания в условиях свободного доступа к 15%-ному раствору этанола и воде показано в табл, 4.

Пример 5, В; èÿ,íè,å соединения 1з (100 мг/кг) на потребление алкоголя крысаvA после их 19-месячного пребывания в условиях свободного доступа к 15%-ному раствору зтанола и воде указано в табл. 5.

В примерах 5-14 для TCX используют пластинки силуфел. УФ-254, эти ицетат.

Пример б. Бензиламид 1,3-дифенилпиразол-4-карбоновой кислоты (I ).

Кипятят 2,64 r (0,01 моль) 1,3-дифенилпиразол-4-карбоновой кислоты в 10 мл тионилхлорида в течение 1 ч. Избыток тионилхлорида отгоняют в вакууме, под ко:.ец 3 раза с добавлением абсолютного бензола. Остаток растворяют в 50 мл сухого . дихлорэтана, к полученному раствору при перемешивании и охлаждении (температу10

792866

Tд0ецце,уц* 1гг

РД, F-01а. ЛД, г г/кг г (г4г/кг I мг/к -îþ iw

150

200

220

150 о 200 не вликет т100

П р и м е ч а н и е. ПД - проленгирующая доза. нистый остаток затирают с петролейным эфирам, отфильтровывают закристаллизовавшееся вещество, получают 2.18 г (60%)

- целевого продукта, т.пл. 58-69 С (из спирта).

Rt 0,79, Найдено,%: С 76,80; Н 7,80; N 11,27.

С24 Н 29 1 1 3О.

Вычислено,%: С 76,78; Н 7,78; N 11,19.

УФ-спектр в спирте, С = 2 10 М, i4 209, -5

Л 276, liIK-спектр в хлороформе, С= 0,05 М. d =

-1

= 0,16 мм, т/0 — — о 1617 см, двойных связей гетероцикла 1550 см

-1

Масс-спектр, m/е 375 (мол, масса 375).

Пример 14. Пиперидин 1,3-дифенилпиразол-4-карбоновой кислоты (lи), Проводят реакцию аналогично и римеру

2 с 1,7 r (0,02 моль) пиперидина. На:. едующий день отфильтровывают осадок хлорги;;;— рата пиперидина, фильтрат промывают водой, 10%-ным раствором едкого натра, снова водой, сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток растворяют в абсолютном бензоле и осаждают петролейным эфиром. Выпавшее вещество отфильтровыают, промывают петролейным эфиром и кристаллизуют из спирта, Получают 1.8 г (54%) целевого пиперидина, т.пл, 148,5-149,5 С. Rf 0,70, 5 Найдено,%; С 76,29; Н 6,56; N 12,60.

С21Н21МЗО, Вычислен->,%; С 76,10; Н 6,40; М 112,68, Пример Б. Хлоргидрат N-метилпиПариднда 1,3-дйг0ЕНИЛПИра;кОЛ-4-КаобОНО10 вой кислоты 1к/.

Пооводя.r реакцию аналогично примеру

2 с 1 г (051 моль) !-метилпи™еразина. На следующий день осадок отфильтровывают, промывают абсолютным бензолом, кристал15 лизу от из спир»а. зятем и". бутанола. Получают 1 г (26 4) ц/гцого соединения т пл

242-2430 С

Найдено.",: С 65,93; Н 6,03; N 14,84;

Cl 9,24.

20 С2л Нлй40+1 Cl

Вычислено,%: С 65,86; Н 6,06; М 14,62;

Сl 9,26.

Бг 0,84 (TCX на пластинах DC Alufolien

А12Оз 150F254 нейтральный, тип T. метанол), 792866

14

Таблица5

Редактор Т,Шарганова Техред M.Mîðãåíòàë Корректор Т.Палий

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Заказ 4719 Тираж 243 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5