Сложные эфиры -триметилсилил-карбоновых кислот,проявляющие про-тивовоспалительную активность

Авторы патента:

C07F7/08 - соединения, содержащие одну или несколько связей C-Si

A61P29 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61K31/695 - соединения кремния

Союз Советскик

Социалистическик

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

<1>792890 (61) Дополнительное к авт. свид;ву (22) Заявлено 180679 (21) 2781574/23-04 (5!)М. Кл 3 с присоединением заявки Но

С 07 Г 7/08

А 61 К 31/505

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (23) Приоритет

Опубликовано 300781 Бюллетень М 28

Дата опубликования описания 300781 (53) УДК 547.245 (088.8) (72) Авторы изобретения

Е.Л. Пидэмский, Ф.Г. Сайткулова, Л.Г. Марданова и В.В.Фотин

Пермский ордена Трудового Красного Знамени государственный университет им. A.М. Горького (71) Заявитель (54 ) СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ 3 - TPHMETHJICHJIHJIKAPBOHOBbIX КИСЛОТ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ

АКТИВНОСТЬ

Изобретение относится к новым химическим соединениям, а именно к сложным эфирам +-триметилсилилкарбоновых кислот общей формулы

5 (з)3

R где R вЂ” -пропил,,,,R вЂ” этил, R вЂ” этил, R вЂ” аллил, 1О проявляюшим противовоспалительную активность.

Указанные свойства делают возможным применение их в медицине.

Известен амидопирин, проявляющий 15 противовоспалительную активность (11.

Известен ближайший аналог по структуре предлагаемых соединений этиловый эфир 0(триметилсилилпропионовой кислоты P). 20

Биологическая активность или иное назначение этого соединения не известно.

Цель изобретения вЂ” расширение ассортимента новых биологически активных соединений, обладающих противовоспалительной активностью.

Это достигается новыми сложными эфирами Ы-триметилсилилкарбоновых кислот общей формулы 1, проявляющих противовоспалительную активность. 30

Сложные эфиры с(.-триметилсилилкарбоновых кислот общей формулы обладают высокой противовоспалительной активностью, их ЛД превышает

2000 мг/кг.

Сложные эфиры с(-триметилсилилкарбоновых кислот общей формулы Т получают взаимодействием триметилхлорсилана с эфиром oL-бромкарбоновой кислоты в среде органических растворите- лей смеси вЂ” бензола, эфира и тетрагндрофурана, в присутствии цинка.

Процесс ведут при 60-100ЮС, в течение 45-60 мин. Выход 70-71%.

Пример 1. Синтез этилового эфира триметилсилилвалериановой кислоты.

В трехгорлую колбу вносят

0,2 г/атома активированного цинка, покрывают смесью бензола, диэтилового эфира и тетрагидрофурана (соотношение 2:1:0,5), При перемешивании прикапывают смесь, состоящую иэ этилового эфира д(.-бромвалериановой кислоты и трнметилхлорсилана (по

0,2 г/моль). По окончании прикапывания (15-20 мнн),смесь нагревают 1015 мин, затем охлаждают и разлагают

2%-ным раствором бикарбоната натрия.

Органический слой промывают водой, 792890

Предлагаемое соединение вЂ” бесцветная жидкость с приятным фруктовым запахом.

Строение полученных соединений подтверждено элементным анализом, ИК-ПМР-спектрами.

В ИК-спектрах описанных соединений наблюдается полоса поглощсния карбонильной группы при 1720-1730 см колебания 5 -С связи наблюдают при

1250 см и при 850-860 см

В таблице приведены результаты исследования биологической активности сложных эфиров с(.-триметилсилилкарбоновых кислот.

Исследование проводили на белых крысах линии Вистар при внутрибрюшинном введении. Для оценки противовоспалительного действия была использована модель формалинового воспаления, для чего под плантарный аноневроз задней лапы крысы вводили 0,1 мл

2,5%-ного раствора формалина. Величину отека стопы определяли онкометрическим методом Л.С.Селямона (1958) через 3 и б ч после введения флогогенного агента, Испытуемые соединения вводили за 0,5 и через 3 ч после введения формалина в дозах

400 мг/кг (1/5 от АД о). Контрольной группе животных вводйли эквиобъемное количество 2%-ной крахмальной слизи.

Противовоспалительное действие предлагаемых соединений сравнивалось с действием амидопирина (100 мг/кг).

Исследования показали, что сложные эфиры с(-триметилсилилкарбоновых кислот обладают выраженным противовоспалительным действием;

Токсичность

ЛД и доза в опыте, мг/кг

Лаборатор ный шифр

)2000

43 + 3,9

39,0 +3,3

18-ЛС

Р, <0,001

Р2) 0,05

Р < 0,001

Р2 )0,25

400

36,6 +4,8

Амиловый эфир с -триметил- )2000 силилмасляной кислоты

49,6 +4,2

19-ЛС

Р 0,001

Р2 ) 0,5

Р (0,001

Р )0,5

97,5 +4,1

74,5 +2,7

100 36,6 +2,71 44,8 +4,5 сушат безводным сульфатом натрия.После отгонки растворителя продукт реакции перегоняют в вакууме.

Выход 71%. Т. кип. 106-108 C/

/40 мм рт.ст.d4о0,8810, ИЯ 1,42277.

МР ц и 59,09, МКвыч 59,83.

Найдено,%: Si 13,76.

С о Н2202S i, Вычислено,%: Si 13,88.

В ИК-спектрах поглощение карбонильной группы наблюдается при 1728 см, колебания С-Si связи наблюдаются при

1250 см " и при 852 см

Пример 2. Синтез амилово,го эфира Q-триметилсилилмасляной кислоты.

В круглодонную колбу вносят 15

0,2 г/атома активированного цинка, покрывают смесью бензола, диэтилового эфира и тетрагидрофурана.После прикапывания смеси, состоящей из этилового эфира cL-броммасляной кисло- Щ ты и триметилхлорсилана (по

0,2 г/моль),реакционную массу нагревают 10-15 мин, затем охлаждают и разлагают 2%-ным раствором бикарбоната натрия, промывают водой и сушат сульфатом натрия. После отгонки растворителя продукт реакции перегоняют в вакууме.

Выход 70%. Т. кип. 101-103 С/

/5 мм.рт.ст.d4д 0,8864, И 2 1,4341.

Найдено, :: Si 11,96.

С 2 Н2602 .

Вычислено,%: Si 12,19.

В ИК-спектрах поглощение карбонильной группы наблюдается при

1730 см ", колебания С-Si связи на-1 ( блюдаются при 1250 см и при 850 см, Химическое название препаратов

Этиловый эфир сС-триметилсилилвалериановой кислоты

Контроль 2%-ная крахмальная слизь

Амидопирин (эталон сравнения) Противовоспалительное действие на модели формалинового воспаления прирост стопы, % через

3 ч б ч

792890