Способ получения кристаллической формы d-конфигурации диаммониевой соли 7 - -карбокси- -( -оксифенил)ацетамидо/-7 -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3- цефем-4-карбоновой кислоты

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советскик

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 29.0430 (21) 2913905/23-04 (51) М. КЛ.

3 (23) Приоритет — (32) 01. 05. 79

С 07 D 498/04ф

A б1 К 31/535

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (33) США (31): 035037

Опубликовано 300881Бюллетень М 32

Дата опубликования описания 300881 (53) УДК 547.887.2..07(088.8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Куо Шанг Янг (США), Иностранная фирма

"Эли Лилли энд Компани" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ

D-КОНФИГУРАЦИИ ДИАММОНИЕВОЙ СОЛИ 7 (oL-КАРБОКСИ- ; ;(и-ОКСИФЕНИЛ)АЦЕТАМИДО/—

-7Q-МЕТОКСИ-3-(1-МЕТИЛТЕТРА3ОЛ-5-.ИЛ-THOMETHJI-1-ОКСАДЕТИА-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВОЙ

1 КИСЛОТЫ 2

Изобретение относится к способу иолу- 7 -/ф--карбокси- .-(n-оксифенил)ацетами чения нового антибиотика цефалоспорино- .до/-7А-,метокси-3- (1-метилтетразол-5вого ряда, а именно новой кристаллической -ил) тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4формы 0-конфигурации диаммониевой соли карбоновой кислоты формулы

ОСИз

НΠ— СН вЂ” С -МН— l

С0021И

--3

М вЂ” --М сн,— т

+ н

coom+

СИ

3

Соединение формулы I, в котором Известен способ получения 7 -/4.— хиральный центр< .-карбокси-и-.окси- -карбокси-d(n-оксифенил)ацетамидо/— фенилацетильной части цепи имеет -7А-.метокси-3-(1-метилтетразол-53-конфигурацию в кристаллической -ил)тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4форме, практически свободно от L -кон- -карбоновой кислоты (окса-)-лактамофигурации диаммониевой соли. вой кислоты3 формулы

0 Из o y N но — сн- с -нн-т — 1 )1 1)

00„+ „." --CHg- S N

C00H, Qh . ее производного производным с . -(n-oKсифенил)малоновой кислоты с выделением целевого продукта в виде свободной дикислоты или ее дисоли.

Соли дикислоты представляют собой формы антибиотика, пригодные для

860 705

7,25

6,62

5,92

4,58

4,35

3,40

3,67

3,54

35

40

100

10

2, 9 7

2,82

2,71

2,62

2,41

2,35

=„30

2,19

2„-05

l/l, 100

3,36

3,21

3, 1.0

9,60

8,79

8,11 парэнтерального введения антибиотика, как и в случае большинства р-лактамовых антибиотиков, таких как пе— нициллины и цефалоспорины 11).

Хотя фармацевтически приемлемые соли окса- -лактамовой кислоты известны, они не были получены в виде кристаллов с достаточной стабильностью. Например, динатриевую соль окса- -лактамовой кислоты получают в аморфном виде.

Цель изобретения — повышение стабильности солей окса-Р-лактамовых кислот.

Эта цель достигается способом получения новой кристаллической формы D-конфигурации диаммониевой соли 7Р-/d-карбокси-c(-.(n-оксифенил7— ацетамидо/ -7с -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты (О-ди" аммониевой соли окса- -лактамовой. кислоты ) формулы 7, который заключается в .-ом, что к водному раствору окса-р-лактамовой дикислоты формулы Ц добавляют ацетон, к водноацетоновому раствору указанной кис-. лоты при е до 30 С добавляют гидроокись аммония до тех пор, пока рН раствора не устанавливается между 6,0 и 7„5, затем ука эанный раствор разбавляют ацетоном до точки помутнения, при этом указанная окса- -лактамовая дикислота находится в В- или -эпимерной Форме, или в смеси этих форм, и из,1 раствора кристаллизуют О-эцимер указанной диаммониевой соли, практичес-" ки свободный от L-эпимера, и, в слу-. чае необходимости выделенную О-диаммониевую соль обогащают с помощью жидкостной хроматографии при высоком давлении и, в случае необходимости получают водный раствор диаммониевой соли, обогащенной D-эпимером, или водный раствор D,L-зпимерной смеси диаммониевой соли и его разбавляют при температуре от 20 до 30 С смеши-. ванием с водой органическим растворителем, предпочтительно изопропиловым спиртом, до точки помутнения и получают кристаллизованный О-эпимер, практически. свободный от L-эпимера.

При кристаллизации иэ водных органических растворителей по способу предлагаемого изобретения кристаллическая D-диаммониевая соль может быть получена в виде тетрагидрата.

Кристаллический тетрагидрат имеет следующую рентгенограмму порошка, полученную при медно-никелевом излучении 1,54 А, где d представляет собой межплоскостные расстояния, а 3 /J — относительную интенсивность

cl > Ц„- 100

1О

15 (Д

Я$

4О

l"

ЫО

46

По те пциоиетры ес...сое титров ание диаимониеной соли в 66% диметилформамиде дает исходные значения рН 7,38 и рКа 5„0(000 )„ 6,2(COO ), 9,5 (2МН ) и 1?,9 (п-окси-группа).

Кристаллическая D-диаммониевая соль представляет собой фармацевтичес <Н приеилемую форму, устойчивую при обычны значениях температуры и влажности. Соль можно хранить в бол1-ших количе< твах до дальнейшего использования, например, при приготовлении дозированных форм в ампулах. диаммониевая соль кристаллизуется в О-эпимерной форме, практически свободной от L-эпимерной (popMLl. О-эп".мер проявляет более вьсокое антибакернальное действие по отношению к

:екоторым грамм-отрицательныч бактериям, нат:.рииер в отношении ЕьсЬег сЬ ;.. со)I, чсм О,L-формы соли.

В соответствии со способом предла-гаемого изобретения окса-)Ъ-лактамовую дикислоту формулы Т1 растворяют в воде, раствор разбавляют ацетоном в количестве 10% по объему, рН растьора доводят до б- 7,5 гидроокисью

-wnoHHR и затем продолжают разбавлять ацетоном„ пока не наступает помутнение раствора из которого при

:.-оянии криста- D-Zzamnovveвая соль в виде кристаллов, которые отделяют от маточного раствора.

Дикислота может находиться в

-эпимерной форме, или в виде любой смеси 0- и L-форм.

Концентрация раствора дикислоты в воде составляет предпочтительно

10%, однако можно также испольэовать концентрации между 5 и 15%. Прежде чем добавлять гицроокись аммония, водный раствор днкислоты разбавляют ацетоном предпочтительно до 10% по объему, хотя можно применять большее или меньшее разбавление ацетоном.

Желательно испольэовать концентрированную гидроокись аьялония, поскольку более ра бавленные растворы основания приводят к большим объемам кристаллизационного раствора и требует добавления большого количества ацетона, наиболее предпочтительно

28% водный раствор. Для доведения рН водного раствора дикислоты можно добавлять раствор гидроокиси аммония в ацетоне, предпочтительно с концент.рацией 1-1,5 н, Необходимое значение рН можно получить также пропусканием аммиака

860705 н водный раствор дикислоты при охлаждении.

Предпочтительно доводить рН до значения 6,5. После добавления гидроокиси аммония для поддержания рН, продолжают раствор разбавлять аце- 5 тоном до тех пор, пока раствор не станет мутным. Кристаллическая диаммониевая соль кристаллизуется из раствора в виде О-эпимера, практи-. чески свободного от -эпимера. Крис(О таллы собирают фильтрованием или центрифугированием или другим подходящим способом отделения, отмывают от маточного раствора и высушивают.

Выходы 0-диаммониевой соли, получающейся по этому способу, составляют обычно не менее 85%.

Способ проводят обычно при температуре между 15 и 30 С и предпочтительно при 25 С.

При этих значениях рН и температу- 2О ры окса-р-лактамовая дикислота и диаммониевая соль дикислоты, образующаяся в растворе, подвергаются быстрой рацемизации по хиральному центру cL-карбокси-и-оксифенилацетиль- 5 ной части цепи. Если даже исходная дикислота имеет L-конфигурацию, она или диаммониевая coëü в растворе подвергается быстрой рацемизации до равновесной смеси 0- и L-эпимеров.

Равновесие нарушается выпадением н

ЗО осадок кристаллов D-диаммониевой coJtu IIo схеме

О-3lIHMBP L -3llHMBp

35 криста лическая

D — диаммониевая соль

Соответственно поскольку кристаллическая 0-диаммониевая соль явля- 40 ется наименее растворимым эпимером, быстрая рацемизация, происходящая в растворе в соответствии с уравнением, дает дополнительное количество кристаллической 0-диаммониеной соли. 45

Описанная выше быстрая рацемизация предпочтительна при температуре способа от 15 до 30 С и лучше всего

О осуществляется при 25 С. Когда темо пература понижается, скорость рацемизации уменьшается, что приводит к более медленной кристаллизации и более низким выходам 0-диаммониеной соли. Хотя снижение температуры понижает растворимость 0-диаммониеэой соли, однако ее меньше поставляется раствором из-за понижения скорости рацемизации. В условиях предлагаемого способа получают большие выходы кристаллической D-диаммониеной соли, поскольку происходит быстрая рацеми- ф) зация, в то время как 0-эпимер диаммониевой соли практически нерастворим. При температурах, пренышающих температуры, указанные в способе, скорость рацемизации возрастает, однако унеличинается растворимость

О-зпимера, что приводит к более, низким выходам выделяемой кристаллической соли.

В способе D-эпимер окса- -лактамовой диаммониевой соли получают в виде, практически свободном от

L-эпимера.

Термин "практически свободный от

L-эпимера" в том виде, как он употребляется здесь, означает, что продукт содержит по крайней мере 958

D-эпимера.

Пооцент 0-эпимера в кристаллическом диаммониевом соленом продукте определяется жидкостной хроматографией при высоком давлении (ЖХВД). . Одна из систем ЖХВД, позволяющих определить процентное содержание

0- и -эпимеров следующая: колонка водный Бонопак С-18 (Bonopàk С-18), скорость потока 3 мл/мин, растворитель: 0,1 ацетат аммония (100 ч,) в метиловом спирте (6 ч), растворитель образца: рН 7,4 фосфатный буфер, концентрация образца: 1 мг/мл, объем образца: 15 микролитров.

D,L-окса-Р-лактамовая дикислота, используемая для приготовления соли, может быть разделена ЖХВД на обогащенные D- u L-эпимеры для использования в предлагаемом способе. Предпочтительно использовать 0,L-дикислотуВ другом аспекте настоящего изобретения получают кристаллическуюDдиаммониевую соль повышенной эпимерной чистоты из некристаллической диаммониевой соли, н которой присутствует в основном L-эпимерная форма.

Этот аспект изобретения заключается в применении способа кристаллизации

0-диаммониеной соли, который включает растворение диаммониевой соли в воде, добавление смешивающегося с водой органического растворителя до точки помутнения, такого как этиловый спирт, н-пропилоный спирт, ацетонитрил. При стоянии н точке помутнения из раствора кристаллизуется

0-диаммониевая соль практически свободная от L-диаммониевой соли.

Кристаллизацию пронодят при температуре между 20 и 35 С. Отличительной чертой кристаллизации является то, что 0-эпимер диаммониевой соли избирательно кристаллизуется иэ водного раствора. Некристаллическая диаммониевая соль, используемая в кристаллизации, может предста.влять собой смеси 0- и L-эпимеров в различных соотношениях. Например, дисоль можно обогащать D-эпимерной формой используя ЖХВД, или она может представлять собой смесь приблизительно 50:503 двух эпимерон.

Концентрация водного раствора некристаллической эпимерной смеси диаммониевой соли не является сущест860705

Формула изобретения

О

gg - CH-3-NH

coom+ венным фактором, однако, если применять слишком малые объемные количества органического растворителя, то выходы обычно снижаются. Удобной является концентрация между 0,1 и

0,5 г/мл воды.

D-Диаммониевая соль кристаллизуется из водного раствора в виде тетрагидрата. йнализ продукта с помощью

ЖХВД демонстрирует, что продукт, полученный по способу кристаллизации, содержит по крайней мере 95%

0-эпимерного соединения.

Пример 1. К раствору 5 r

1-окса-р-лактамовой дикислоты (40:60

О,L-смесь) в 15 мл 90:10 ацетон:вода (по объему) добавляют при комнатной температуре при интенсивном перемешивании 1,4 н. раствор гидроокиси аммония в ацетоне до тех пор, пока рИ раствора не достигнет 6,5, К раствору добавляют ацетон до тех пор, пока раствор не станет мутным, и затем в раствор вносят затравку

0-диаммониевой соли и оставляют кристаллизоваться. Кристаллическую

0-диаммониевую соль отделяют фильтрацией, промывают водным изопропиловым спиртом (1:9, вода:изопропанол, объемное отношение) и сушат, Высушенные кристаллы весят 4,5 r.

Крйсталлическая соль содержит 97%

0-эпимера по данным ЖХВД.

Hp и м е р 2. Перекристаллиэация 0-диаммониевой соли.

Некристаллическую окса-Р-лактамовая диаммониевую соль весом 100 кг, отличающийся тем, что к водному раствору 7 -/d.-карбокси-,4.—

-(n-оксифенил)ацетамидо/-7 -метокси-добавляют ацетон, к водно-ацетоново му раствору кислоты формулы (II) при температуре от 15 до 30 С добавляют

6 гидроокись аммония до установления рН раствора от 6,0 до 7,5, образуюшИйся раствор разбавляют ацетоном .до точки помутнения, из раствора кристаллизуют целевой продукт и, в случае необходимости, его обогащают с помощью жидкостной хроматографии при высоком давлении и/или, в случае необходимости, получают водный раствор Обогащенного целе ого продукта или водный раствор 0,L-зпимерной находящуюся в основном в D-конфигурации, обогащенную 0-эпимером с помощью ЖХВД с использованием-0,1 н. ацетатно-аммониевого буфера в каче-стве злюента, растворяют в 0,5 мл воды. Раствор медленно разбавляют иэопропиловым спиртом до точки помутнения и оставляют при комнатной температуре в течение нескольких чав сов. Периодически добавляют небольшие дополнительные порции иэопропилового спирта, чтобы убедиться в полноте кристаллизации. Кристаллы промывают водой:изопропанолом (1:9 в объемном отношении) и сушат в вакууме в течение нескольких часов.

35 Кристаллическая диаммониевая соль по данным ЖХВД на 98% представляет собой D-эпимер.

Укаэанную выше методику повторящ ют для ее четырех порций некристаллических диаммониевых солей, имеющих содержание 0-эпимера соответственно

98, 85, 82 и 76%, и получают аналогичные результаты.

С пособ получения кристаллической формы 0-конфигурации диаммониевой соли 7Р-/о(-карбокси-+-(n-оксифенил)— ацетамидо/-7d.-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты формулы I

06%g

-3-(1-метилтетраэол-5-ил)тиометил-1-оксадетиа-3-Чефем-4-карбоновой кислоты формулы Й смеси диаммониевой соли и его раэ—

О бавляют при температуре от 20 до 30 С смешиваемым с водой органическим растворителем до точки помутнения и из раствора кристаллизуют целевой продукт.

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю

49 шийся тем, что используют 28%-ный водный раствор гидроокиси аммония.

3. Способ по п.1, о т л и ч а в шийся тем, что используют раствор гидроокиси аммония в ацетоне с

Я,концентрацией от 1-1,5 н.

860705

Составитель З.Латыпова

Техред М. Рейвес Корректор Н.Швыдкая

Редактор Е.Лушникова

Заказ 7595/32 Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

313035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

4. Ги л..об по пп. 1-3, о т л н ч а ю щ и A <: я тем, что устанавливают рН ра< тнора при 6,5 °

5. Способ по пп. 1-4, о т л и ч а ю шийся тем, что используют водный раствор кислоты формулы Т с концентрацией от 5 до 15% (вес/объем).

6. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что используют вод ный раствор О,L-эпимерной смеси диаммониевой соли с концентрацией от

0,1 до 0,5 г/мп.

7. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве смешивающегося с водой органического растворителя используют иэопропиловый спирт.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США М 4138486, кл. 424/248, 52, опублик. 06.02.79.