Способ получения производных фурокумарина

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

<,876058 ф г

Ф (61) Дополнительный к патенту — (22) Заявлено 140778 (21) 2636897/23-04 (23) Приоритет (32) 15. 07. 77 (31) А 5128/77 (3З) Австрия

Опубликовано . 23.10.81Бюллетень N9 39

Дата опубликования описания 23.1П81 (5()М. Nn.

С 07 9 493/04//

A .61 K 31/35

Государственный комитет

СССР но делам изобретений н открытий (53) УДК 547 ° 722.07 (088.8) Иностранцы

Дитер Биндер, Кристиан Ноэ и Вальтер Билек (Австрия) (72) Авторы изобретения

Иностранная Фирма

"Герот-Фармацойтика ГмбХ" (Австрия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ .ФУРОКУМАРИНА

0083

ОСН СООТГ

1R

Изобретение относится к способу получения производных фурокумарина общей формулы

f0 где R< и й1 — атом водорода или карбоксильная группа, обладающих ценными биологически активными свойствами и являющихся промежуточными продуктами в синтезе метоксалена.

Известен. способ получения производных фурокумарина общей формулы I, где R „ и и - атом водорода, заключающийся в том, что 6,7-диацетокси-2,3-дигидробензофуран подвергают конденсации с акрилонитрилом в при-. сутствии безводного хлористого цинка и соляной кислоты и полученный 9-окси-7Н-2,3,5,6-тетрагидрофуро (3,2-g) бензопиран-7-он восстанавливают пал- 25 ладием на угле в среде дифенилоксида при кипячении (1 .

Недостатками известного способа являются низкий выход целевого продукта (около 26%) и то, что он позволяет получать только соединение формулы I, Где, R< и R 1 — атом Водорода.

Цель изобретения — повышение выхода и расширение ассортимента целевого продукта.

Поставленная цель достигается тем, что производное пирагаллола общей формулы оес CPO

ОСЙ где R - атом водорода или -СОСН

-групйа, подвергают взаимодействию с ангидридом уксусной кислоты в присутствии органического азотного основания, такого как пиридин, или алифатического основания в виде щелочной соли карбоновой кислоты, такой как ацетат натрия или калия, в условиях реакции Перкина и полученное производное кумарона общей Формулы й7С

876058 где Я имеет указанные значения и Я вЂ” COCH> группа, подвергают взаимодействию с ангидридом уксусной кислоты в присутствии щелочной соли карбоновой кислоты, такой как ацетат натрия или калия, в условиях реакции Перкина с последующим выделением целевого продукта н ниде соединения формулы I, где R > — атом водорода, или в случае необходимости соедйнЕния фбрмулы iII, где R3 -СОСН-группа, гидролизуют и полученное соединение формулы 1.г1, где R> †. атом водорода, подвергают циклизации в присутствии малоновой кислоты и щелочного катализатора, такого Как диметилпиридин, и при желании отщепляют 35 карбоксильную группу.

{{ p и м е р 1. 2,4-Диформил-5-метокси-б-оксифеноксиуксусная кислота.

2 r(10,,2 ммоль) 4,,б-диокси-5-метоксиизофталевого альдегида раст- 2{) норяют в 20 мл 2н. раствора МаОН, смшинают с 2,5 г (13,4 ммоль) йодуксусной кислоты и в течение 2 ч перемешивают при 80 C. После охлажо дения реакционную смесь подкисляют

2 н. раствором НС1 и экстрагируют этилацетатом. Органическую Фазу десять раз встряхивают в делительной воронке с 1Ъ-ным водным пиридиновым раствором. Объединенные водные фазы вновь подкисляют НС1 и опять экстрагируют с этилацетатом. Органическую фазу .сушат над сульфатом натрия и растворитель упаринают (11, R 3-Н); точка плавления (вода) 192-193 С.

5-Формил-б-окси-7-метоксибензофуран.

0,2 r (0,79 ммоль) 2,4-диформил-5-окси-6-метокси-феноксиуксусной кислоты (11,R3 -Н) смешивают с

0,06 г (0,73 ммоль) безводного аце- 40 тата натрия и 0,4 г (3,92 ммоль) ацетангидрида и при перемешивании нагревают до 170оС, При этом образующуюся вначале 2,4-диформил-5-ацетокси-б-метоксифеноксиуксусную кислоту превращают дальше путем десятиминутного нагревания при 170 С. После охлаждения распределяют между насышенным раствором NaHCO и эфиром и эфирно фазой с йаНСО3-раствором и затем десять раз экстрагируют с

2 н. раствором NaOH причем Получающийся 5-формил-б-ацетокси-7-метоксибенэофуран омыляют в соединение ((11, R.-Я,1-Н), Объединенные щелочные фазы натриевой щелочи подкис,ляйт с НС1 и извлекают эфиром. Эфирная фаза сушится над сульфатом натрия и эфир удаляется (III,Я -R 3-Н).

Iî÷êà плавления (петролейный эфир)

68-69 С, Выход .46%.

П р и м е .р 2. 5-Формил-б-ацетокси-7-метоксибензофуран.

0,2 г (0,79 ммоль) соединения (11, R -Н) смешивают с 0,06 r (0,73 ммоль) безводного ацетата нат- 65 рия и 0,4 г (3,92 ммоль) ацетангидрида и нагревают, причем образующаяся вначале 2,4-диформил-5-ацетокси.—

-б-метоксифеноксиуксусная кислота (II, R3-COCH3) превращают дальше путем десяти минутного нагревания при перемешинании до 170-"С. После охлаждения смесь распределяется между насыщенным раствором йаНСОз и эфиром, эфирная фаза сушится и растворитель удаляется, причем соединение получается в виде снетложелтого масла, выход 50%, R — 0,7.

Растноритель при хроматограФии бензол:эфир-3:1, стабильная фаза— силикагель.

Пример 3. 5-Формил-б-окси-7-метоксибензофуран (111,R<-Rg-Н).

0,2 r (0,85 ммоль) 5-формил-б-ацетокси-7-метоксибензофурана (Ill, R „-Н, R 3-СОСН з) нместе. с 5 мл 2н. раствором NaOH перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч.

После этого покрынают слоем эфира, эфир несколько раз экстрагируют с

2н. раствором йаОН и объединенные водные Фазы подкисляют с НС1 и вновь извлекают эфиром. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворнтель удаляют, причем получают целевой продукт, выход 94%; точка плавления (петролейный эфир) 68-69 С.

Пример 4. 0,5 г 1,97 ммоль

2,4-диформил-5-окси-б-метоксифеноксиуксусной кислоты (II, R3-H); 0,15 r (1,83 ммоль) безводного ацетата натрия и 1 г (9,8 ммоль) ацетангидрида при перемешивании нагревают при

150 С. Образующаяся вначале 2,4-дно формил-5-апетокси-б-метоксифеноксиуксусная кислота (11, Я g-СООСН3) циклизуется при этом. Через 10 мин реакционную массу охлаждают и распределяют между эфиром и насыщенным растнором !!аНСО3. Эфирную фазу еще трижды экстрагируют с насыщенным раствором NaHC0@, причем полученную 5-формил-6-ацетокси-7-метоксибензофуран-2-карбононую кислоту (111, Я;COCH ) омыляют до 5-формил-б-окси-7-меток-. сибензофуран-2-карбоновой кислоты (l1l, Я,! -СООН, R--H). Объединенные нодные фазы подкисляют с НС1 и выпавшую в осадок карбоновую кислоту отФильтровывают (111, R g-COOH, R -Н).

Точка плавления (диоксан) 275-278 С, выход 48Ъ.

П -р и м е р 5. 5-Формил-б-окси-7-метоксибензофуран и 5-формил-б-окси-7-метоксибензофуран-2-карбоновая кислота.

0,5 г (1,97 ммоль) 2,4-диформил-5-окси-б-метоксифеноксиуксусной кислоты ()I, R3-.Н), 0,15 г (1,83 ммоль) безводного ацетата натрия и 1 r (9,8 ммоль)ацетангидрида нагреваются при перемешивании. Путем десяти минутного нагрева при 170 С первично о образующуюся 2,4-диформил-5-ацетокси-.

876058

- 6-метоксифеноксиуксусную кислоту (!1, RЗ-СОСH3) превращают дальше.

После охлаждения раствор распределяется между насыщенным NaHCO - раствором и эфиром. При этом в водной фазе растворяется 5-Формил-6-ацетокси-7-метоксибензофуран-. 2-карбоновая кислота при омылении ацетоксигоуппы, так что при подкислении с НС1 получается 5-формил-6-окси-7-метоксибензофуран-2-карбоновая кислота (III;

8,1-СООН, !13=Н); выход 46%, точка плавления (диоксан) 275-278 С. о

Эфирную фазу 10 раз экстрагируют с 2н. раствором NaOH, причем омыляется 5-формил-6-ацетокси-7-метоксибензофуран в 5-формил-6-окси-7-меток- 1 сибензофуран. Путем подкисления объединенной водной фазы с НС1 и повторного извлечения эфиром, сушки и упаривания растворителя получают соединение (!!!, R !=й H), точка плавле- 20 ния (петролеййый эфир) 68-69 С, выход 48%.

Ilp и м е р 6. 5-Формил-6-окси-7-метоксибензофуран.

0,2 r (0,85 ммоль) 5-Формил-6-окси-7-метоксибензофуран-2-карбоновой кислоты интенсивно смешивают с О, 02г мелкодисперсной СиО и в течение 10 мин нагревают до 280-290 С. После охлаждения смесь распределяется между насыщенным NaHCO -раствором и эфиром, СОО отфильтровывают и органичес - кую Фазу сушат и упаривают. Точка плавления (петролейный эфир) 68-69 С, выход 58%.

Пример 7. 9-Метокси-7-оксо-7Н -фуро.-3,2-g)-(1}-бензопиран-2-карбоновая кислота.

0,2 r (0,85 ммоль) 5-фуран-6-окси-7-метоксибензофуран-2-карбоновой кислоты с обратной Флегмой нагревают, 40 при перемешивании с 0,064 г (0,78 ммоль) безводного ацетата натрия и 0,8 r (7,84 ммоль) ацетангидрида в течение

12 ч. После охлаждения реакционная масса распределяется между насыщен- 45 ным NaHCO -раствором и этилацетатом.

Водную фазу подкисляют с НС1 и вновь экстрагируют с этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают, а остаток (0,22 г) подвергают хроматографии на колонне (20 г силикагеля 60, Мегск, зернистость 0,063 — 2 мм, раствори- тель бензол:диоксан:ледяная,уксусная кислота — 90:25:4) . Точка плавления 255-260 С (c разложением); выход ЗЗЪ.

Пример 8. 9-Метокси-7Н -фуро (3, 2- $ )- (1).-бензопиран-7-он.

0,1 r (0,,38 ммоль) 9.-метокси-7-оксо-7Н -фуро(3,2-ф-(1) -бензопиран- 60

-2-карбоновой кислоты(1, R=-СООН, R2вН) растворяют с 0,5 мл хинолина, смешивают с 0,01 r мелкодисперсного СиО и кипятят в течение 15 мин с обратной флегмой. После охлаждения 65 реакционная масса распределяется между 2 н. раствором НС1 и эфиром, отфильтровывают СиО, эфир промывают насыщенным IIàHCO -раствором, сушат над сульфатом натрия и упаривают, Точка плавления(бензол/петролейный эфир

145-146 С; выход 414.

Пример 9. 9-Метокси-7Н-фуро (3,2-g)-(1)-бензопиран-7-он.

0,15 г (0,78 ммоль) 5-формил-6-окси-7-метокси-бензофурана, 0,064 r (0,78 ммоль) безводного ацетата натрия и 0,4 г (3,92 ммоль) ацетангидрида при перемешивании нагревают на

170 С в течение 7 ч. После охлаждения реакционная масса распределяется между насыщенным NaHCO -раствором и эфиром, эфирную фазу промывают охлажденным 1н. раствором NaÎH и водой сушат над сульфатом натрия и упаривают. Точка плавления (бензол/петролейный эфир) 145-146 С; выход 313.

Пример 10. 9-Метокси-7Н-.фуро (3,2-g)-(1)-бензопиран-7-он.

0,2 г (0,85 ммоль) 5-Формил-6-ацетокси-7-метокси-бензофурана, 0,07 г (0,85 ммоль) безводного ацетата натрия и 0,45 г (4,25 ммоль) ацетангидрида нагревают при перемешивании при 170 С в течение 7 ч. После о охлаждения реакционная масса распределяется между насыщенным NaHCO -раствором и эфиром. Эфирную фазу промывают охлажденным 1н. раствором NaOH и водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Точка плавления (петролейный эФир) 145-146 С;.выход 31%.

Пример 11. 9-Метокси-7Н-Фуро(3,2-g)-(1)-бензопиран-7-он.

0,2 r (1,04 ммоль) 5-формил-6-окси-7-метоксибензофурана 0,12 r

{1,15 ммоль) малоновой кислоты и

0,0056 мл 2,4-лутидина при перемешивании нагревают на 80 С в течение

12 ч. Возникающая при этом 9-метокси — 7-оксо-7Н-Фуро(3,2-g)-(1)-бензопиран-6-карбоновая кислота (R . 0,2, растворитель бензол:диоксан:ледяная уксусная кислота=90:25:4, стабильная фаза силикагель) растворяют в 1 мл хинолина, смешивают с 0,2 г медной пудры и кипятят с обратной флегмой в течение 15 мин. После этого фильтруют и распределяют между 2н. раствором НС1 и эфиром, эфирную фазу промывают насыщенным NaHCO -ðàcòâîðîì, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Точка плавления (бензол/петролейный эфир) 145-1460С; выход 45%.

Il р и м е р 12. 9-Метокси-7Н -фуРо(3,2-o)-(1)-бензопиран-7-он.

0,2 r (0,79 ммоль) 2,4-диформил-5-oRGH-6-метоксифеноксиуксусной кислоты смешивают с 0,32 г (3,16ммоль) ацетангидрида и 0,07 r (0,85 ммоль) безводного ацетата натрия и перемешивают при 170 С в течение 5 ч.

После охлаждения реакционная смесь распределяется между, насыщенным

876058

30 формула изобретения

30

Составитель И.Дьяченко

Техред Ж. Кастелевич Корректор С. Щомак

Редактор Г. Кацалап

Заказ 9396/88 . Тираж 446 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

На Н С 0 З-раствором и эфиром. Эфирную фазу много раз промывают охлажденным

1 н. раствором NaOH и водой, .сушат над сульфатом натрия и- упаривают.

Точка плавления (бенэол/петролейный эфир)145-146 С.Выход 35%.

Предлагаемый способ позволяет увеличить выход целевого продукта до

28-33% и получить новые соединения формулы I, где R и R g — атом водорода или карбоксильная группа.

Способ получения производных фурокумарина общей формулы 1

ОСИ где R и к - атом водорода или карбоксильная группа, о т л и ч а юшийся тем, что, с целью повышения выхода и расширения ассортимента целевого продукта, производное пирогаллола общей формулы Il

ЖО

У О OCN, C éÆ У

О К где и - атом водорода или -СОСИ-груп- па, подвергают взаимодействию с анЭ . 5 гидридом уксусной кислоты в присутствии органического азотистого основания, такого как пиридин, или алифатического основания в виде щелочной соли карбоновой кислоты, такой как ацетат натрия или калия, в условиях реакции Перкина и полученное производное кумарона общей формулы111 где R< имеет указанные значения и R>- COCHER- группа, подвергают взаимодействию с ангидридом уксусной кислоты в присутствии щелочной соли карбоновой кислоты, такой как ацетат натрия или калин, в условиях реакции Перккна с последующим выделением целевого продукта в виде соединения формулы I, где R - атом водорода, или в случае необходимости соединения формулы I1I, где R gСОСН9- группа, гидролнзуют и полученное соединение формулы III где

R З вЂ” атом водорода, подвергают циклизации в присутствии малоновой кислоты и щелочного катализатора, такого как диметилпиридин, и при желании отщепляют карбоксильную группу.

Источники информации принятые во внимание прн экспертизе

1. D.N..Chatterjli and К.Sen. New

Syntheses of Xenthotoxol and Xanthotox1n. — Tetrahed. Ье11егз, 1969, 59, с.5223 (прототип).