СССР (31) 21352/78 (33) Ве б,, Опубликовано 07.01.83,Бюллетень J% l вв дееак кэебретеккй к еткрыткй (53) УДК547.783. ..07(088.8) Дата опубликования описання 07.01.83

I (72) Авторы Иностранцы 4 ° изобретения. Вильям Боффей Джемиесон, Вильям Джеймс с, Po5idi,.Пжор Симмондс и Джон Помф . ерД: - ;., (Великобритания ) / " - ; .. д,. - :--. (У (71) Заявитель

Иностранная фирма "-".;::. ::: - „. /

«Лилля Индастриз Лимитед" (Великобритания)

1 (54) СПОСОБ 1ЮЛУЧЕНИЯ ГИДАНТОИНА

2 тивными препаратами для профилактики астмы у млекопитающих.

° Поставленная цель достигается описываемым способом получения производных гидантоина общей формулы l, заключающимся в том, что аминокислоту обшей формулы

Изобретение относится к получению новых производных гидантоина обшей формулы,Г3, АМН2 СНКН т" ООй, гдеЯГ имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с изоцианай том обшей формулы

I Е где Мг вЂ” незамешенный фенил или монокли дигалоидированный замещенный фенил, неэамещенный тиофен или тиофен,замешен ный фенилом или С1-Сл;-алкином;

Й-t -С(- алкил или вменил, при условии, что еслиМт - фенил, то и не может быть

fI » »бутилом, (которые обладают фармакологической ак тивностью для профилактического лечения астмы у млекопитающих.

Известен способ получения 3-замешен- ных гидантоинов из алкил- или арилизо ционатов и аминокислот (1)

Целью изобретения является способ получения новых производных гидантоина общей формулы 1, которые являются эффек

RNCO (lit)) где Ягимеет указанные значения, с выделением целевого продукта.

Соединения общей формулы 1 являют ся эффективными для профилактического лечения астмы у млекопитающих. Активность подобного рода была показана на морских свинках с применением испытания Герксхеймер" или на морских свин

О 4 ра соединения, вводимого с лечебной целью, 3 98819 ках, закупленных для испытания легких.

Соединения имеют низкую токсичность.

Испытание Герксхеймер основывается на аллергическом спазме бронхов, вызываемом у морских свинок, который близ-5 ко напоминает приступ астмы у человека.

Медиаторы (посредники), вызывающие бронхоспаэм, являются весьма сходными с теми, которые высвобождаются, когда сенсибилизирование ткани человеческих, 10 легких вызывается антигеном. Хотя анти тело у морских свинок включает 3q;Q „, а у человека, BEE, оба антитела являются гомоцитотрофическими и прочно связываются с тканью. Полученные соединения 15 общей формулы 1 проявляют активность при испытании по "Герксхеймеру" при дскб» зировках и пределах 25-200 мг/кг.

Соединения общей формулы 1 могут вводиться с лечебной целью различными:. 2о путями и поэтому могут быть включены в состав разнообразных лекарственных форм, хотя прием через рот. предпочтителен. Кро ме приема через рот соединения общей формулы 1 могут вводиться через прямую кишку, 25 местно, минуя желудочнокишечный тракт, например посредством инъекции, или же в виде таблеток, лепешек, таблеток для рассасывания под языком (сублингвальных).

Соединения также могут вводиться в сос- 5tr тав саше, сухих духов или сухих ароматических веществ, облаток или капсул для приема лекарств, эликсиров, суспепзий, аэрозолей, мазей, помад, притираний, содержащих, например, 1-10 вес. !o актив

35 ного соединения в составе подходящего. основания, мягких или жестких желатиновых капсул, суппоэиториев, растворов для инъекций и суспензий в физиологически подходящей среде, в жде стерильно упакованных порошков, адсорбированных на материале носителе, для приготовления растворов для инъекции.

Желательно, чтобы составы были приготовлены в форме единичной дозировки и чтобы каждая дозировка содержала 5-500 мг (5,0 - 50 мг и случае введения, минуя желудочно-кишечный тракт, 5,0 - 50 мг при ингаляции и 25 - 500 мг при приеме через рот или введения через прямую кишку) соединения общей формулы 1. Для лечения возможно принять дозировки 0,5300 мг/кг в сутки, предпочтительно 120 мг/кг активной составной части. При этом количество соединения общей форму - 55 лы 1, подлежащего применению в виде лекарств, должно определяться лечащим вра чом, с учетом состояния пациента, выбо и выбора пути введения.

Форма в виде единичной дозировки - это физически дискретная единица, содержащая

"индивидуальное" количество активной составной части, обычно в смеси с фармацевтическим разбавителем дпя него, или, иными словами, в сочетании с фармацевтическим носителем, при этом количество активной составной части является таким, чтобы для обычного терапевтического лечения требовалось от одной до нескольких единичных дозировок. B случае использования разделяемых единичных доэировок, таких как таблетки, снабженные бороздками для облегчения разламывания, для единичного приема с лечебной целью должна служить по меньшей мере одна доля, например половина или четвертая часть разделяемой единичной дозировки.

Рецептуры должны обычно содержать по меньшей мере одно соединение общей формулы 1, смешанное с носителем или раэбавителем, или же заключенное или закапсулированное посредством проглатываемого носителя в форме капсул, саше, сухих духов, сухих ароматизированных .веществ, бумаги или других носителей, или же в виде дозировок для однократного использования, например ампул. Носителем или разбавителем может быть твердый, полутвердый или жидкий материал, который выполняет функции связующего индифферентной сос тавной части лекарства или же среды активного лекарственного вещества.

Некоторыми примерами разбивателей или носителей, которые возможно использовать в фармацевтических составах цредлагаемых препаратов служат лактоза, декстроза, сукроэа, сорбит, маннит, пропиленгликоль, жидкий парафин, белый мягкий парафин, каолин белая сажа» (двуокись кремния), микрокристаллическая целлюлоза, силикат кальция, силикагель, поливинилпирролидон, цетостеариловый спирт, крах мал, модифицированные крахмалы, камедь акации, фосфат кальция, масло какао, этоксилированные сложные эфиры, масло тооброма, арахисовое масло, альгинаты, трагакант, желатина, сироп "БФ, метилцел йолоза, монолаурат. полиоксиэтиленсорбитана, этиллактат, метил- и пропилоксибензоат, сорбитантриолеат, сорбитан сескволеат и олеиловый спирт; также средства, способствующие созданию аэрозоля, такие как трихлормонофторметан, дихлордифторметан и дихлортетрафторметан. В случае табльток можно вводить смазывающее средство, вЂ” -.--ММ предотвращающее прилипание и эастреиа ние. порошкообразных ингредиентов в гнездах пресс-форм и пуансоне таблетировоч- : ной машины. С этой целью можно применить, например, стеараты алюминия, ма ния или кальция, тальк .или минеральное йасло.

Пример Х. 3-ц4Бутил-5-(5-метидтиофенил 2-метил) гидантоин.

Ý 4 вЂ” p - (5-Метилтиофенил-2) алании )e . (4, 1г; 0 022 моль}. растворяют s 2н растворе гидрата окиси натрия (11 мл, 0,022 моль), охлаждают до 0 С и н - бр тилизопиаиат (3,75 мл: 0,033 моль} добавляют постепенно, поддерживая темйера- 1$ туру при О С, в течение 2 ч. Смесь остаи- < ляют для прогревания до комнатной темпе ратуры и перемешивают всю ночь. Смесь отфильтровываю г (твердое вещество отбра сыиают) и фильтрат промывают эфиром. 26

Промытый фильтрат подкисляют концентри/

- рованной хлористоиодородной кислЬтой. . (11 мл) и нагревают на паровой бане 1 ч.

После охлаждения до комнатной теьтерату ры полученное твердое semecrso отделяют 2S . фильтрованием, промыиают водой и высуши иают. Перекрнсталлизапией из- етилацетата получают целевой продукт. Выход 4,2 r (72%), т. пл. 107 С.

Аналогичным образом. получают следую и щие соединения: 3-н-Бутил-5-(тиофенил-2-метил) гндантоин, т. пл. 150 С, 3-н о

Бутил-5-(3-метилтиофенил-2-метил) ги дантоин, т. пл..94оС; З«н-Бутил-5-(5 фенилтйофенил-2-метил) гидантоин, т. пп. з>

127 С; 3-н-Бутил-5-(4-хлорбензил) ги» дантоин, т. пл. 121оС; 5-(2 Бромбензил) -З-н-бутилгидантоин, т. пл. 127оС; 3-нБутил-5-(3 - 4-дихлорбенэил) гндантоин, т. пл. 149оС; 5-Бензил-3-метилгидантоин т. пл. 150eÑ 5«Бенэил-З-фенилгидантоин, т. пл. 172 C; S-Бензил-3-н-гексилгндан

g тонн, т. пл. 126оС.

Пример 2. Мягкие желатиноиые капсулы .. готовят с нрименением!4медующих составных частей, мг/капсулу:

Активное соединение 20

Про пилгаллат 0,03Фракии онированное коксовое масло БФК 70

Указанные ингредиенты смешивают и заполняют полученной смесью мягкие же латиновые капсулы, у которых основнымн составными частями оболочки являются. желатин и глицерин.

Пример 3. Твердые желати овые капсулы готовят с применением следующих составных частей, мг/капсулу:

90 6

Активное соединение 25

Диуокись кремния (коллоидальная) .25

Лактоза 80

Byòилированный оксианизс БФ 0,02

Бутилированный оксианизол растворяют р активной составной части и полученный таким путем раствор адсорбируют на кол лопдальной двуокиси кремния. Затем добаи ляют лактозу и все вместе перемешивают.

: В заключение смесью заполняют твердые желатиноиые, капсулы.

Пример 4. Мазь готовят as cae дующих составных частей иес, %:

Активное соединбние - . 2

Бутилироианный оксианизол БФ 0,04

Белый мягкий парафин До 100

Оксианизол растворяют в расплавленном

:;парафине, затем добавляют активное соединение и смеси дают остыть.

Пример 5. Крем для местного . применения, содержащий 1%„соединения

:готовят следующим образоьа

Активное соединение 1

Петомакроголь 1000: 3

Цетостеариловый спирт 10

Жидкий парафин (вазелннивое масло) 7

Бутил яроианный оксианиэол БФ 0,04

Дистиллированная иода Ло 100,0

Активное соединение смешивают с ок сиапизолом и суспендируют в ваэелиновом масле. Добавляют петостеариловый снирт и смесь нагревают до 70с при переме шииании. Затем Цетомакроголь 1000

Растворяют и GO г воды, нагретой до

70сС. Далее, цетостеариловый спирт и иазелиновое масло в смеси с активныМ соединением выливают в водный раствор

Бематокрогопя 1000 при перемешиваиии и перемешивание продолжают до тех пор, пока крем не станет холодным. После этого крем доводят до требуемого .aecî вого количества, добавляя воду, и пропус» кают через коллоидную мельницу; изготовленную из нержавеющей стали, при зазоре 0,3S мм (15/1000 дюйма).

Пример 6..Суппозитории содеял жащие 30 и 60 мг соединения, готовят следующим образом. Берут Зг активного соединения и 97г Генкеля . Активное соединение смешивают с основанием Ген келя, которое предварительно расплавляют с применением минимально возможного количества тепла. Затем смесь выливают Н2 (ЗИ 2

ВО О.п.

Составитель H. Нарышкова

Техред М.Коштура Корректор У. Пономаренко

Редактор Н. Егорова

Заказ 10343/50 Тираж 416 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, ?К35, Раушская наб., д. 4/Ж

Филиал ППП Патент", г. Ужгород, ул. Проекгная, 4

7 0881 ф формы для изготовления супнозиториев номинальной емкостью 1 г или 2 г для получения суппозиториев, содержащих каждый 25 мг и 50 мг активного соединения, 5

Пример 7. Аэрозоль получают со следующим содержанием составных частей, мг/мл:

Активное соединение 10,00

Пропиленгликоль 10,00 10

Дихлортетрафтор этан (пропеллант 114) 500

Дихлордифторметан (пропеллант 12) 900

Активное соединение смешивают с про-1s пиленгликопем и добавляют смесь к пропелланту 114, смесь охлаждают до (-15)

- (-20)оС и переносят в устройство для заполнения. Одновременно смесь пропеллантов 114 и 12, предварительно охлаж- 2о денных до (-15) вЂ” (-20) С, подают во второе устройство для заполнения. Отмеренное количество пропелланта из второго заполняющего устройства вводят в контейнер из нержавеющей стали с последующим 23 введением требуемого количества материала из первого заполняющего устройства.

Затем присоединяют клаланные единичные приспособления и припаивают их к контей неру. Упомянутые единичные клапанные 1о приспособления снабжены дозирующим устройством, высвобождающим около 0,15 мг активного соединения путем однократного воздействия на клапан.

Пример 8. Таблетки готовят с применением следующих составных чаотей мг:

Активное соединение 15,0

Микрокристаллическая целлюлоза 24.0,00щ

Натрий-карбоксиметил-крахмал 20,00

Стеарат магния 2,5

Бутилированный оксианизол

Б.Ф. 0,002

ОО 8

Оксианизоп растворяют в активном сое Э J. диненни,раствор адсорбируют на микрокристаллической целлюлозе, смешивают с нач рийкарбоксиметилкрахмалом и подмешивают стеарат магния. Затем смесь прессуют в виде таблеток.

Формула изобретения

Способ получения гидантоина общей формулы 1

В где Д - незамещенный фенил или моно-, или дигалоидированный замещенный фенил, незамешенный тиофен или тиофен, замешенный фенилом или С -С -алкилом;

9-С -С, -алкил или фенил, при условии, что, еслибы -фенил, то Р не может быть

Н-бутилом, отличающийся тем, что аминокислоту обшей формуль 2 где значения At указаны выше, подвергают взаимодействию с изоцианатом обшей формулы ц<

RNcQ

I где Р имеет указанные значения, с выделением целевого продукта.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Гетероциклические соединения.

Под ред. Р. Эльдерфилда 4. 5, 1960, М., Иностранная литература "с. 204

Изобретение относится к новым химическим соединениям натриевым солям 5-n-алкоксифенил-5-метилгидантоинов общей формулы RO где R CН3 (I); C2H5 (II); C3H7 (III); изо-C3H7 (IV); C4H9 (V); изо-C4H9 (VI), обладающим противосудорожной активностью, которые могут найти применение в медицине