Способ получения производных 6-метил-8 @ - гидразинометилэрголина или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (ii) 922108

Сова Советских

Социалистических

Республик (61)Дополнительный ic авт.сеид-ву(22) Заявлено 200379 (21) 2742152/23-04 (51) М. Кл

С 07 О 4У/02 (23) Приоритет - (32) 20. 03. 78 (31) 60-1394 . (33) BHP

1оеударетвеный кеиитвт

СССР ае делан изеервтенее я аткрнтяй

Опубликовано 238482, Бюллетень № 15 (53) УДК 547.689. . 07 (088, 8) Дата опубликования описания 230482

Иностранцы

Тивадар Реттеги, Эржебет Маго, Лайош

Йожеф Борши и Ласло Тардош (BHP) Иностранное предприятие

"Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр (ВНР) Толдь „

) (72) Авторы изобретения

PT" (71) Заявитель (54) СПОСОБ -ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 6-МЕТИЛ-8РГИДРАЗИНОМЕТИЛЭРГОЛИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ фсg3

cq книня где Z, Z, и Z+ независимо друг от друга водород, фтор или трифтормер тильная группа, или- группа общей формулы

1 — CNHY (F11) Id где Х У группа -СН СН- или CH=C2. а

R — водород или метил, - водород, ацил с 1-3 атомами углерода, диметиламинокарбонильная группа или группа. общей формулы М!

Э

Изобретение относится к способ получения производных 6-метил-8)-,гидразинометилэрголина общей форму лы. где Y - алкил с 1-3 атомами углерода, .аллил или фенил, или их солей, обла дающих фармакологической активностью.

Известен способ получения М- замещенных гидразинов путем взаимодействия эфиров сульфокислот с гидразином 1

Цель изобретения - способ получения > новых фармакологически активных произ, водных 6.-метил-8 -гидразинометилэрголина общей формулы (() или их солей, 92210 основанный на использовании известной реакции.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных 6-метил-8>-гидразинометилэрголина общей формулы (1) или их солей, заключающимся в том что соединение общей формулы

l0

lS где Х У и R имеют вышеуказанные значения; R - тоэильная или мезиль1 ная группа, подвергают взаимодействию с безводным гидразином в инертной ат-и мосфере при температуре кипения реакционной смеси, и полученное соединение в случае необходимости ацилируют с помощью галоядангидрида кислоты общей формулы 30

О

ЦС

-Ф

-НОЕ где Π— алкил с 1-2 атомами углеро3S да, диметиламиногруппа или группа общей формулы VI, 40

I . где Z, Z и Z имеют вышеуказанные значения

HaI - хлор или фтор, для получения соединения общей формулы (I ), где

R - ацил с 1-3 атомами углерода,, диметиламинокарбонильная группа или группа общей формулы (Vl), или в слу- 0 чае необходимости ацилируют с помощью ангидрида кислоты общей формулы о

8,Г

SS

0,. Г

8 4 где Q1- алкил с 1-2 атомами углерода;

Qg — изобутилоксигруппа,для получения соединения общей формулы (I), где R" — ацил с 1-3 атомами углерода, или в случае необходимости подвергают взаимодействию с иэотиоцианатом общей формулы YN CS (V I 1 1) где Y имеет вышеуказанные значения для получения соединения общей формулы (1), где Я - группа общей формулы (III), с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, Ацилирование производного гидразина общей формулы (I), где R" — водород, полученного на первой стадии реакции, осуществляют с помощью галоидангидрида в присутствии третичного основания при охлаждении, или из соответствующей кислоты в диметилформамиде в присутствии N - метилморфолина и изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты синтезируют смешанный ангидрид общей формулы (Vll) и затем

его подвергают взаимодействию в диметилформамиде с соединением формулы (!), где R - водород.

Взаимодействие соединения общей формулы (1), где R - водород, с изоцианатом общей формулы (VIII) предпочтительно проводят в безводном тетрагидрофуране, Новые соединения общей формулы (I), полученные в соответствии с изобретением, обладают ценными фармакологическими свойствами. Соединения общей формулы (!) обладают серото нинрецепторантагонистическим действием, а некоторые иэ них проявляют значительное антидепрессантное или гипотензивное действие.

Пример 1, Получение 6-метил-8 - гидразинометилэрголина °

5 г <0,0146 моль) 6-метил-8 -мезилоксиметилэрголина суспендируют в 25 мл безводного свежеперегнанного над гидроокисью натрия гидразина.

Суспенэию кипятят на масляной бане, нагретой до 150 С, в токе азота, при о

floJlHoM исключении влажности, после полного растворения в течение 20 мин охлаждают в холодильнике. Выпавшие кристаллы отделяют, промывают водой и высушивают в вакууме, получают 2,8 r (713 от теории) 6-метил- 8 -гидразинометил-эрголина, т. пл. 171- 172 С, =-62,8 (с = 0,2 в тетрагидро-фуране1.

5 - 92?10

Пример 2. Получение 6-метил-8 -гидразинометил- эргол-9 ена.

В условиях примера 1 из 5,г 6-метил-8В-.мезилоксиметил-эргон-9-ена получают 2,7 г (684 от теории) 6-метил-8 -гидразинометил-эргол-9-ена, т.пл. 162- 163 С, (Ы, =0, с=0,2 в тетрагидрофуране).

Пример 3. Получение 1 6-диме

30 тил-8В- гидра зинометил- эр галина.

В условиях. примера 1 из 5,4 г 1,6-диметил-8 - тозилоксиметил-эрголина получают 2,2 г (564 от теории) 1,6-диметил-8 -гидразинометил-эрголина, т.пл. 102-103 C ЫЯ =60,4 (с=О,2 в тетрагидрофуране).

Пример 4. Получение 6-метил-8Ь- у. ацетилгидразинометил 1 эрголин 60 мл безводного хлороформа сме.шивает с 0,28 мл (0,0025 моль) и -метилморфолина и затем при энергичном перемешивании .добавляют 0,6 r(0,002i моль1 6-метил-8 -гидразинометилэрголина, После полного растворения последнего, которое продолжа-. ется около 5 мин, Ilo каплям добавляют раствор 0,184 г (0,0023 моль) ацетилхлорида в 2 мл ацетонитрила.llocле добавления ацетилхлорида рН смеси должно быть по меньшей мере 6, в ином случае необходимо добавлять дополнительно N -метилморфолин до достижения этого значения рН. Смесь перемешивают в течение часа, затем смеши вают с 30 мл воды и раствором гидроокиси аммония, добавляют рН раствора до щелочного значения 8. После встряхивания фазы отделяют одну от.другой. органическую фазу дважды промывают водой, высушивают и в вакууме досуха испаряют. Полученный остаток перекрис таллизовывают из этанола. Полученные кристаллы отделяют, промывают неболь шим количеством спирта, охлажденного до 5 С и высушивают в вакууме,. 4з получают 0,5 г (72,44 от теории) 6-метил-8ь-{.N -ацетил-гидразино-метил) -эрголина, т.пл. 213-215 С, л11 =-38,7, c=l в 964-ном этаноле)

Пример 5. Кислый малеат 6- щв

-метил-8в-gI -14-фторбензоил, -гидразинометил1эрголина.

В условиях примера 4 из 1,1 г

{0,0039 моль) б-метил-8 -гидразино-, метил- эрголина и 0,68 r (О, 0047 моль)

4-фторбензоилхлорида с последующей обработкой этанольным раствором малеи новой кислоты получают соот ве Tc TByloцую соль, BhiYAä 0,7 с 45.6 . от те8 6 ории) кислого малеата Ь-метил-4 i. l -(4-фторбензоил/гидразино/метил, -..ц>- . голина т.пл. 215-217 С с 1 =-?/ "

{ с=1 в 961-ном этаноле1.

Пример 6. Получение 6-метил-8 -fi3 -диметилкарбамоил-гидразино — .

-метил1-эрголина, В условиях примера 4 из 0,6 г (0,00213 моль) 6-метил-8В-гидразинометилэрголина и 0,25 г 0,00234 моль} диметилкарбамоилхлорида получают

0,5 г (69) от теории) 6-метил-8 -(1 -(диметилкарбамоилгидразино метил) эр

ronv a, T.nn. 205-206 С, P ) =-36,2 г0 (с=1 е 964-ном этаноле).

Пример 7.Получение 1 6-диметил-8ъ- . Ч -ацетил-гидразино) -метил)-эрголина, В 25 мл ацетонитрила при перемеши-, вании растворяют 0,6 г уксусной кисло ты. Раствор охлаждают до -15 С и за0 тем смешивают с 1,39 мл изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты и

1, l мл М -метилморфолина. После перемешивания в течение 5 мин в раствор добавляют 2,8 r. 1,6-диметил-8Ь- гидразинометилэрголина в 10 мл ацетонитрила. Смесь в течение 30 мин нагревают до комнатной температуры, затем перемешивают при комнатной температуре

2 ч и испаряют в вакууме. Остаток после испарения растворяют в 200 мл хлороформа и смешивают с 100 мл воды. Добавлением 103-ного раствора гидроокиси аммония устанавливают значение рН смеси 8. После встряхивания органическую фазу отделяют и водную фазу трижды встряхивают со 100 мл хлороформа. фазы хлороформа соединяют . и испаряют досуха в вакууме. Остаток пропускают через колонку 60 r силикагеля,для удаления примесей,и элюиру, ют смесью 30: 0,3:9 хлороформа, воды и метанола. Элюирование фракции анализи-, руют с помощью тонкослойной хроматографии. фракции, имеющие значение R

0,75,соединяют, испаряют в вакууме и остаток кристаллизируют из этанола, получают 1,9 г (60,4? от теории)

6-диметил-8з- «(Ч -ацетил-гидразино)

О метил| эрголина, т. пл. 190-192 С, =с".ф =-29,7

В условиях примера 4 из 1,2 r

i0,0043 моль) 6-метил-Зь-гидразином»тилэргол-9-ена и 0,51 г 0,0047 моль) 8 8 этанола, получают 0,85 r 81,53 от теории)б-метил-8 -Цй-фенилтиокарбамоил) -гидразино метил-) àðãîëèíà, т. пл. 205-206 .С. Ыв =-54,5ь (c=l, в 964-ном зтаноле).

Пример 13. Получение 6-метил-8 - (й-аллилтиокарбамоил) -гидразино).-метил -эрголина.

B,ócëoBèÿ примера 11 из 4 г (0,142 моль }б-метил-8В-гидразиноме. тилэрголина и 1,68 г (0,0170 моль) аллилизоциаНата выделяют фракции со значением Rj 0,70, остаток после испарения растворителя- кр сталлизуют из этанола, получают 3,8 г (72,6> от теории) 6-метил-8 - ((й -аллилтиокарбамоипгидраэино метил1эргопина, т.пл

207-2О8 С, ГС, -53,2. (c=l, a

964-ном этаноле) .

П р. и м е р 14. ПолучВние 6-метил-8 - (д -метилтиокарбамоил-гид) разино)-метил1-зргол-9-ена.

В условиях примера 11 из l г (0,0036 моль) 6-метил-8-гидразиноме- . тилэргол-8-ена и 0,31 r,0,0043 моль) метил-изотиоцианата получают 0,9 г 6-метил-8)- f(N -метилтиокарбамоилгидразино)метил1-зргол-9-ена (70,74 от теории}. Т,пл. 218-220 С.

Формула изобретения

1..Способ получения производных б-метил-8Р.гидразинометилэрголина .общей формулы (1)

CH emu +

+ Х NCHs

Я где Х У - группа -СН CH- или -СН=Се

R - -водород или метил, к-- водород, ацил с 1-3 атомами углерода, диметиламинокарбонильная группа или группа общей формулы (II) где Z Z и Z> - независимо друг от друга водород, фтор или трифторме- .

7 92210 диметилкарбомоилхлорида получают

0,75 г 6-метил-Оф- (Ч -(диметилкар бамоилгидразино}метил-эргол-9-ена (49,53 от теории), т.пл. 185-187 C.

Пример 9. Получение 6-метил-8з- <9 -ацетилгидразино)-метил 1"

-эргол-9-ена.

В условиях примера 7 из 1,2 r (О, 0043 моль ) 6-метил-8 -гидразинометилэргол-9-ена и 0,25 мл уксусной кисло 1е ты после экстракции хлороформом и отгон; ки растворителя получают сухой остаток который кристаллизируют из этанола,вы ход 0,6 r F43,43 от теории) 6-метил-8 -. <1 -ацетил-гидразино метил эргол-.. и

-,9-ена, т,пл. 158-160 С, с 1 — — +116 (с=1 в 96>-ном этаноле).

Пример 10.Кислый малеат 6-метил-8 - и -(трифторметилбензоилгидразино)метил1-эргол-9-ена. 16

В условиях из 1,5 г (0,,0054 моль)

6-метил-8>- гидразинометилзргол-9 ена и 1,13 г (0,0059 моль) 3-фторметилбензоилфторида и последующего взаимодействия. с раствором малеиновой кислоты полу- 15 чают 1,3 r (533 от теории) кислого малеата б-метил-8р -1й -(3-трифторметилбензоил) -гидразинометил) эргол-9-ена, т.пл. 159-160ьС, Ы1в =81 (c=l в

964-ном этаноле) .

Пример 11.Ïîëó÷åíèå 6-метил-8 -(И -метилтиокарбамоилгидразино)метил -эрголина.

1, 2 r (О, 0043 моль ) б-метил-8 - гидразинометилэрголина растворяют s 120 мл безводного тетрагидрофурана, раствор охлаждают от О С до 0,5 С и смешивают с, 0,38 г (0,0052 моль) метилизоцианата.

Реакционную смесь перемешивают в течение часа, затем испаряют в вакууме. 4в

Остаток хроматографируют через колонку наполненную 40 r силикагеля. Элюируют смесью 100: 0,3:20 хлороформа, воды и метанола. Соединяют фракции со значени ем Рб О, 45, испаряют их досуха и остаток кристаллизуют из зтанола, получают 1,1 г (76,83 от теории) 6-метил-8 - (N-метилтиокарбамоилгидразино-, метил -зрголина,т.пл.220 .- 221 С, 0 в =-45,7 (с 1 в 96ь-ном этаноле) .

Я р и м е р 12. Получение 6-метил-8+ I. )l -фенилтиокарбамоилгидразино метил) "эрголина.

В условиях примера 11 из 0,7 г (0,0025 моль) 6-метил-8р-гидразинометилэрголина и 0Ä38 г (0,0028 моль) фенилтиоизоцианата после обьединения фракции со значением ЙЕ0,60, испаряют их и остаток кристаллизуют из

922108 10 где 2, Z и 2 имеют вышеуказанные значения,Наf, - хлор или фтор, для получения соединения общей формулы (!) где R - ацил с 1-3 атомами углерода, диметиламинокарбонильняя группа или группа общей формулы (Vl) или в случае необходимости ацилируют с по.мощью ангидрида кислоты общей формулы (Ч! 1) а где Х У и R имеют вышеуказанные значения, R - тозильная или мезильная группа, подвергают взаимодейСтвию с безводным гидразином в инертной атмосфере при температуре кипения реакционной смеси; и получен-. йое соединение в случае необходимоти ацилируют с помощью галоидангидрида кислоты общей формулы (Ч)

:уф О 30 Иаб где -:водород. или алкил с 1-2 ато- мами углерода, диметиламиногруппа или группа общей формулы (Vl), 3

Составитель Т.левашова

Редактор Г.Волкова Техред И, Тепер Корректор С.Шекмар

««

Заказ 2496/32 Тираж 448 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб.,д.4/5

« филиал. ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

9 ,тильная группа, или группа общей формулы (III)

-1ннч, где Y - алкил с 1-3 атомами углеро. а аллил или фенил, или их солей,, да, то о т л и ч à ю щ и и с я тем, ч соединение общей формулы (!Ч)

CHADOR х всн, где — алкил с 1-2 атомами углеро да;

Q< -. иэобутилоксигруппа для получения соединения общей формулы (!); где R - ацил с 1-3 атомами углерода, или в случае необходимости подвергают взаимодействию с.изотиоцяанатом общей формулы (VIII)YH CS где Y имеет вышеуказанные значения, вля получения соединений общей фЬриулы (I), где R - группа общей формулы (!!I), с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Источники информации,,принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы экс,перимента в органической химии.И., "Химия", 1968, с.465.