Способ получения 2-бром- - эргокриптина

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Севетскнк

Соцналнстнческнд

Республик

«и795477 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 13. 12. 77 (21) 2553348/23-.04 (я)м. к.з (23) Приоритет - (32) 23. 12. 76

С 07 0 457/02 фА 61 К 31/48

Государственный комитет

СССР ио делам изобретений и открытий (31) Р 3134/76 (33) СФРЮ (53) УДК 547. 94..07(088.8) Опубликовано О l0181.Бюллетень М 1

Дата опубликования опысаныя 09.01.81

Иностранцы (72) Ав р

72 Авторы

Рудольф Ручман, Яня Коршич и Милена Котар изобретения (СФРЮ }

Иностранное предприятие

" Лек товарна фармацевтских ин кемичних изделков" н.сол.о. СФРЮ) (71) Заявитель (54} СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-БРОМ-с -ЭРГОКРИПТИНА

1

Предлагается усовершенствованный способ получения 2-бром-с -зргокрипти" на, являющегося биологически активным соединением.

Известен способ получения 2-бром- 5

-трЬзргокриптина путем бромирования ,ц(;эргокриптина с применением в качестве бромирующего агента N-бромсукцинимида, N-бромкапролактама, N-бромфталимида и элементарного брома в таком 3О растворителе, как диоксан. Выход

2-бром-с(-эргокриптина составляет 3040Ъ Ñ13 °

Однако, несмотря на большой избыток бромирующего агента, процесс про")5 ходит неселективно и неколичествеино.

Цель изобретения — увеличение Выхода целевого продукта и повышение селективности процесса.

Предлагаемый способ получения

2-бром-at-эргокриптина отличается тем, что о(-эргокриптин бромируют пирролидонгидротрибромидом или й-бромсахарином при температуре от комнатной до 25

55 С в растворе простого цикличесо кого эфира — диоксана или тетрагидрофурана, причем процесс проводят в инертной атмосфере н присутствии

2,2 -азо-бис-(2-метилпропионитрила}, 3Q взятого в качестве инициатора радикалов.

Преимуществом способа является повышение выхода целевого продукта и увеличение селективности процесса.

Инертной атмосферой может служить любой инертный газ, например азот. °

Для проведения реакции обменного разложения к раствору о -эргокриптина в простом циклическом эфире добавляют при перемешивании в инертной атмосфере бромирующее средство и инициатор радикалов. При такой реакции обменного разложения образование побочных продуктов очень мало,во всяком случае значительно меньшее, чем при применении другого бромирующего средства.

На каждый моль ab-эргокриптина применяют 1-1,2 моль бромирующего средства.

2-Бром&-эргокриптин является менее полярным соединением, чем еЬэргокриптин. На пластинке из кизельгура (Мерк 60) при .проявлении с подвижной фазой в виде смеси хлороформа с метанолом 100:5 (объем на объем) 2-бром- .-. зргокриптин характеризуется показателем Н,р 0,55, а е -зргокриптин показателем йу 0,40.

795477

Формула изобретения

Составитель И. Федосеева

Редакто О. Кузнецова Техред T.Ìàòî÷êà Ко екторм. Шароши

Заказ 9491/7 Тираж 452 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, москва, ж-35 Раушская Ha< . д- 4/5, Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Чистый 2-бром-< -эргокриптин имеет т.пл, 215-217 С tc разложением), его удельное оптическое вращение составляет (с ) минус 190-192 (С = 1, ме,.тиленхлорид).

2-Бром-d.-эргокриптин в форме своодного основания нерастворим и нерименим для терапевтических целей.

По этой причине его переводит в водорастворимую физиологически приемлемую соль, являющуюся продуктом присоединения кислоты, предпочтительно метансульфокислоты.

Пример 1. 2 3 r (4 0 ммоль) а -, эргокриптина растворяют при 50 С о в атмосфере азота в 100 мл чистого диоксана. При перемешивании добавляют раствор 2 г (4,03 ммоль) пирролидон- идротрибромида и 0,12 г (0,7 ммоль) 2,2 -азо-бис-(2-метилпропионитрила) в 90 мл диоксана. Через 30 мин реакцию прекращают и растворитель выпаривают в вакууме. . Сухой остаток растворяют в 100 мл хлороформа и трехкратно экстрагируют, каждый раз 80 мл 1Ъ-ного раствора карбоната натрия в воде. Хлороформиую фазу высушивают сульфатом натрия и упаривают до 1/7 части первоначального объема. Концентрат помещают в колонку диаметром 5 см, заполненную

230 мл микропористых стекол СР6-75, увлажненных хлороформом. Адсорбент, отмывают хлороформом. Фракции, содержащие 2-бром-g-эргокриптин, концентрируют и упаривают в вакууме досуха. Сухой остаток перекристаллизовывают из диизопропилового эфира.Получают 2,05 г (78,21.от теоретического выхода,) 2-бром- (;эргокриптина с т.пл. 215-217 С,(cL3 "минус 190 (С 1, метиленхлорид).

Пример 2. 2,07 r (3,59 ммоль) е(-эргокриптина растворяют в атмосфере азота в 100 мп чистого тетрагидрофурана. При перемешивании добавляют раствор 2 г (4,03 моль ) пирролидон-гидротрибромида и 0,1? г (0,7 ммоль) 2,2 азо-бис -(2-метилпропионитрила ) в 100 мл тетрагидрофурана. После двухдневного выдерживания при комнатной температуре растворитель выпаривают в вакууме. Сухой остаток отделяют и очищают, как указа5 но в примере

Получают 2,05 г (87,2% от теоретического) 2-бром-д.-эргокриптина с т.пл. 216-218 С, а()минус 190 (С = 1, метиленхлорид ).

Пример 3. 2,3 r (4,0 ммоль)

d-эргокриптина в атмосфере азота растворяют в 100 мл чистого тетрагидрофурана. При перемешивании добавляют раствор 1,08 r (4,12 ммоль )14-бромсахарина и 0,13 г (0,78 ммоль) 2,2 -азо

-бис- (2-метилпропионитрила) в 90. мл тетрагидрофурана. После двухдневного выдерживания при комнатной температуре растворитель выпаривают в вакууме. Сухой остаток изолируют и очи20 щают, как описано в примере 1.

Получают 2,1 r (80,1% от теореического ) 2-бром-Ы;э ргокриптина с .пл. 215-218oC, P ) минус 192 (С = 1, метиленхлорид).

Способ получения 2-бром-сС-эргокриптина путем бромирования a(,"ýðroкриптина, растворенного в простом циклическом эфире — диоксане или тетрагидрофуране — при температуре от комнатной до +55 С, о т л и ч а ю шийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и увеличения селективности процесса, в качестве агента бромирования .используют пирролидон-гидротрибромид или

И-бромсахарии и процесс проводят в

4Ц инертной атмосфере в присутствии

2,2 -азо-бис-(2-метилпропионитрила) в качестве инициатора радикалов.

Источника информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Troxlег F.,Hofmann А. Hel÷.

Chim. Acta, ч0, (1957), 2160.