Способ получения алкалоидов спорыньи

 

ос . «".

О и -и-е

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 542475

ИЗОБРЕТЕН ИЯ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 17.04.70(21) 143 1650/04 (23) Приоритет — (32) 18,04.69 (31) 5895/6 9 (33) Швейцария (43) Опубликовано 05.01.77.Áþëëåòåíü ¹ 1 (45) Дата опубликования описания 07.04.77

2 (51) М. Кл.

С 07 D 519/02

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий (53) УД1 547.54.07 (088.8 ) Иностранцы

Пауль Штадлер и Альберт Хофманн (Швейцария) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Сандос АГ" (Швейцария ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКАЛОИДОВ СПОРЫНЬИ

О

П Н-А

11

Изобретение относится к способу получения алкалоидов спорыньи, например алкалоидов эрготаминовой или эрготоксиновой группы.

Известен способ получения алкалоидов спорыньи обшей формулы I где XY — -СН вЂ” СН z или -СН = C»

К вЂ” водород, низший алкил, алллил О или бензил;

N H-А- циклический полипептидный остаток типа полипептидных остатков, содержашихся в структуре пептидных алкалоидов спорыньи, взаимодействием гидрохлорида 25 кислоты лизергинового ряда с солью основного пептидного компонента алкалоидов спорыньи в инертном органическом растворителе в присутствии акцептора кислоты.

Однако известный способ сложен.

С целью упрошения процесса предлагается соединение обшей формулы II где 7, Х Y — группа СН-СН=С, - С=-СН-С или СН СН -СН; Я вЂ” как указано выше, обрабатывать солью соединения обшей формулы где — 1<1 Н- А имеет вышеуказанные значения, в среде инертного растворителя в

542475 присутствии Й -ди-(низший)-алкилзамещенного амида алифатической монокарбононовой кислоты с 1-3 атомами углерода, хлорирующего или бромирующего агента, например оксалилхлорида, тионилхлорида или фосгена, и акцептора кислоты, например пиридина, с последующим выделением целевого продукта известным способом.

Из инертных органических растворителей наиболее пригодны ацетонитрил, хлороформ, метиленхлорид и диметилформамид (ДМФА ) .

Реакцию обычно проводят при (-10)

20 С.

B качестве исходного соединения можно использовать смесь 1-R„ ëèçåðãèíîвых, 1-R„ -изолизергиновых и 1-R -68,9

-метил- Ь -эрголен-8-карбоновых кислот, которую можно получать непосредственно сапрофитным разведением штамма грибков N R R L 3080 рода CC0lviceps paspaЬ Яечеи8 et наИ.

Пример 1. Эрготамин и эрготаминин. о

В 40 мл охлажденного до -10 С абсолютного ДМФА в течение 5 мин при сильном размешивании вкапывают раствор 3,18г (25 ммоль) оксалилхлорида в 20 мл абсолютного ацетонитрила, размешивают 1 0 мин при указанной температуре, вводят 5,36 г (20 ммоль) безводной смеси 40% 6-метил- -эрголен-8-карбоновои кислоты, 8,9

40% лизергиновой кислоты и 20% изолизергиновой кислоты, образовавшуюся темнокоричневую суспензию размешивают 5 мин при -10 C, приливают 40 мл абсолютного пиридина, поддерживая температуру не выше -10 С, вводят суспензию 3,86 г о (10 ммоль) (2 R, 5 S, 10а S, 10bS)-2-амино-5-бензил-3, 6-диоксо-1 0 Ь -гидрокси-2 метилоктагидро-8Н-оксазоло (3,2-а1 -пирроло- (2, 1-с ) -пиразин-гидрохлорида в 40 мл абсолютного ДМФА и в тео чение 2 час размешивают при -10 -0 С.

Затем разбавляют 500 мл метиленхлорида и экстрагируют 200 мл 2 н.карбоната натрия, экстрагируют водную фазу 3 х 300 мл метиленхлорида, сушат объединенные органические фазы над сульфатом натрия, отгоняют растворители в вакууме, отгоняют следы пиридина с толуолом (2 х 200 мл), перекристаллизовывают остаток цвета светлой охры из 50 мл метанола и получают чистый кристаллический эрготаминин, т. пл. 236-237 С (разл.); (о(1 = + 375оС (с = 0,5, хлороформ). Маточйый раствор упаривают досуха, обрабатывают остаток смесью 40 мл метанола и 7 мл ледяной уксусной кислоты, содержащей 0,25 г серной кислоты в небольшом количестве метанола, выдерживают 2 час в холодиль. нике и выделяют коричневые блестящие кристаллы эрготамин-сульфата, т. пл. о

201-203 С, которые обрабатывают 5 /ным водным раствором аммиака и хлороформом, сушат над сульфатом натрия и активированным углем, смешивают с тещ оретическим количеством Д -винной кислоты в метаноле, сгущают и получают почти число-белый эрготамин-тартрат.

Маточный раствор после выделения эрготамин-сульфата сгущают в вакууме, переводят сульфат в основание, хроматографируют на 30-кратном количестве окиси алюминия (1 ст.акт.), элюируя метиленхлоридом, и получают чистый эрготаминин. При элюировании метиленхлоридом, содержащим

0,5% метанола, получают дополнительное количество эрготамина. Эрготамин растворяют в двойном количестве ледяной уксусной кислоты, добавляют теоретическое количество серной кислоты и десятикратное

Л количество метанола, выдерживают при комнатной температуре и получают эрготамин-сульфат.

Пример 2. Эргостин.

Из 3,18 г (25 ммоль) оксалилхлорида, 5,36 г (20 ммоль) безводной смеси 40%

6-метил- и -эрголен-8-карбоновой кис8,9 лоты, 40% лизергиновой кислоты и 20% изолизергиновой кислоты и 5,56 г (10 ммоль) (2 К, 5 S, 10а 5, 10 Ь S )-2-амино35 -2-эт ил-5-б ензил-3, 6-дноксо-1 0 Ь -гидроксиоктагидро-8Н-оксазоло- 13,2-à 3 -пирроло- j2,1-с -пиразин-гидрохлорида в диоксане получают целевой продукт аналогично примеру 1.

Пример 3 Эргокристин

Эргокристин получают, как в примере 1, из 3,18 r (25 ммоль) оксалилхлорида, 5,36 r (20 ммоль) безводной смеси 40%

6-метил- и -эрголен-8-карбоновой кисВ,9 лоты, 40% лизергиновой кислоты и 20% изолизергиновой кислоты и 4,7 r (10 ммоль) (2 R, 5 5, 10а S, 10 b 5 )-2-амино-5-бензил-3,6-диоксо-1 0 Ь -гидрокси-2-изопропилоктагидро-8Н-оксазоло- 3,2-а (—

-пирроло- L2,1-с 3 -пиразин-гидрохлорида в ДМФА.

Пример 4. Эрговалин.

Эрговалин синтезируют подобно примеру 1, используя 3,18 г (25 ммоль) оксалилхлорида, 5,36 г (20 ммоль) безводной смеси 404 6-метил- Ь -эрголен-8-каро 8,9 боновой кислоты, 40% лизергиновой кисло69 ты и 20% изолизергиновой кислоты и 3,2г

542475 (10 ммоль) (2 R, 5 5, 10а S, 10ЬЬ)-2-амино-2-метил-5-изопропил-1 0 Ь -гидрокси-3,6-диоксооктагидрооксазоло- (3,2-а g -пирроло- (2,1-с 3 -пиразин-гидрохлорида.

Аналогично примерам 1 — 4 получают эргокорнин, эргокриптин и эргонин.

Пример 5. Эрготамин и эргота минин.

Смесь 10 мл абсолютного ДМФА и

30 мл абсолютного метиленхлорида охлаждают до -10 С, добавляют по каплям к о раствору 2,14 r тионилхлорида в 10 мл метиленхлорида, при -10оС вводят 4,02 г высушенной в высоком вакууме 4-лизергиновой кислоты и размешивают 5 мин при

-10 С. Затем добавляют 3,68 r (2 R, 5 5, 10а S, 10 Ь S )-2-ами о-2-метил-5-бензил-1 0 ц -гидрокси-3, 6-диоксооктагидрооксазоло- (3,2-а 1 -пирроло-f2,1-с)—

-пиразин-гидрохлорида, в течение 15 мин при размешивании и -10оС добавляют по каплям 10 мл абсолютного пиридина и перемешивают в темноте в течение 0,5 час при ОоС и в течение 1,5 час при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют 500 мл метиленхлорида, обрабатывают 250 мл 4 н.карбоната калия, экстрагируют водную фазу 3 х 500 мл метиленхлорида, промывают экстракт разбавленным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, удаляют растворитель, коричневый остаток кристаллизуют из 40 мл метанола и выделяют эрготаминин, т. л. 225227 С (разл.). После перекристаллизации о из смеси метиленхлорид-метанол т. пл.

231 С (разп.); (сс) = +375 С (с 0,5, хлороформ) .

Маточный раствор после отделения эрготаминина упаривают досуха, растворяют остаток в небольшом количестве водного ацетона и кристаллизуют эрготамин, т. пл.

172-175 С (разл.); 1< - = -7,7 (c=.

1, пиридин).

Пример 6 . 1-Метилэрготамин и

l-метилэрготаминин. о

В охлажденный до -10 С раствор 50мл абсолютного ДМФА в 150 мл абсолютного метиленхлорида в течение 5 мин при раъмешивании вкапывают 5,95 r тионилхлорида, перемешивают 5 мин, при -10оС добавляют 14,1 г 1-метил- d -лизергиновой кислоты, перемешивают 5 мин, в образоо вавшийся коричневый раствор при -10 С и размешивании в течение 5 мин вкапывают 30 мл абсолютного пиридина и добавляют 9,2 r (2 R, 5 S, 10а 5, IOЬ S )-2-амино-2-метил-5-бензил-1 0 Ь -гидрокси-3,6-диоксооктагидрооксазоло- (3,2-a)-пирроло- (2, 1-с 3 -пиразин-гид рохлорида, размешивают 0,5 час при 0 С и 3 час о при комнатной температуре, разбавляют

700 мл этилацетата, экстрагируют500мп

Ь 20%-ного раствора карбоната калия. экстрагируют водную фазу 3 х 700 мп этипацетата, промывают объединенные органические фазы раствором хпорида натрия, сушат над сульфатом натрия и упаривают в

10 вакууме. Остаток хроматографируют на

500 г окиси алюминия (1 ст.акт. ), эпюируя метиленхлоридом, содержашим 0,1% метанола, и выделяют I-метилэрготаминин, который кристаплизуют из смеси метилен— о

lS хлорид-метанол, т. пп. 219-220 С (разл.);

j oL3 = + 390 (c = 0,5, пиридин). При элюировании метипенхлоридом. содержащим

0,2% метанола, выделяют 1-метилэрготамин. После кристаллизации из смеси метипенхлорид-метанол т. пл. 1 67-1 70 С ло о (разл.), L< = -163 (с 0,5, хлороформ) .

Пример 7 . 9,IO-ДигидроэргоЛ тамии.

1 О, 8 г (40 ммоль) 9, 1 0-дигидропизергиновой кислоты суспендируют в 100 мл абсолютного ДМФА, охлаждают до -10оС, в течение 5 мин вкалывают 4,72 г (40 ммоль) тионилхпорида, размешивают 30 мин при о

-5 -0 С, добавляют 40 мп абсолютного о пиридина, при -15 С и сильном размешивании вводят 7.36 г (20 ммоль) (2 R

5 5, 1 Оа S, 1 0 b 5 )-2-амино-2-метил-5-бензип-1 0 Ь -гидрокси-3,6-диоксооктагидрооксазоло- Г3,2-а -пирроло- (2,1-с -пиразин-гидрохлорида, образуюшуюся массу кирпичного цвета размешивают о

100 мин при -5 — 0 С, наблюдая образование медово-желтой массы, которую разбавляют 500 мл хлороформа, обрабатывают 300 мл 2 н.раствора аммиака и экстрагируют водную фазу 3 х 200 мл хпоро4 форма, содержашего 5% метанола. Объединенные органические фазы промывают водой, сушат над сульфатом натрия, удаляют растворитель в вакууме, остаюшуюся желтую пену сушат 2 час в высоком вакууме о у при 100 С, в высоком вакууме, т. пл.

235-239 С (разл.); (d- " = -65 (с =

= 1, пиридин).

Пример 8. 9,10-Дигидроэргокриптин.

Я 10,8 г (40 ммоль) 9,10-дигидролизергиновой кислоты суспендируют в 100 мл абсолютного ДМФА, охлаждают до -10 С, за 5 мин прикапывают 4,72 г (40 ммопь) тионилхлорида, размешивают 30 мин при

6 -5-0 С, добавляют 40 мл абсолютного

7 пиридина, при -15 С и перемешивании ввоо дят 7,24 г (20 ммоль) (2 R, 5 5

10а S, 10 Ь S )-2-амино»2-изопропил-5-изобутил-10 b -гидрокси-3,6-диоксооктагидрооксазоло- 3,2-а) -пирроло- j2,1-c)-пиразин-гидрохлорида и размешивают

100 мин образовавшуюся массу кирпичного цвета при -5-0 С, наблюдая переход о кирпичного цвета в медово-желтый. Реакционную смесь обрабатывают, как в примере 7, но перекристаллизовывают 9,10-дигидроэргокриптин из 60 мл этилового спирта, сушат 2 час в высоком вакууме при 100 С, т. пл. 230-235 С (разл.); (- = — 41 (с = 1, пиридин).

Пример 9. 9,10-Дигидроэргокристин.

Из 10,8 r (40 ммоль) 9 10-дигидролизергиновой кислоты в 100 мл абсолютного ДМФА, 4,72 г (40 ммоль ) тионилхлорида, 40 мл абсолютного пиридина и

7,96 r (20 ммоль) 2-амино-2-изопропил-5-бензил-10Ь -гидрокси-3,6-диоксооктагидрооксазоло- (3,2-à 3 -пирроло- (2,1-с) -пиразин-гидрохлорида аналогично примеру 8 после перекристаллизации из 60мл ацетона получают 9,10-дигидроэргокристин, который сушат 2 час при 100 С в о высоком вакууме, т. пл. 178-180 С (разл.); 1с(-3 = -64 (с = 1, пиридин).

Формула изообретения

l. Способ получения алкалоидов спорыньи общей формулы 1

8 где ХУ вЂ” -СН вЂ” СН или -СН =С ;

R — водород, низший алкил, аллил или бензил. — NH — А- циклический полипептидный остаток типа полипептидных остатков, содержащихся в структуре пептидных алкалоидов спорыньи, отличающийся тем, что, сцелью упрощения процесса, соединение общ щей формулы П

coos

1 х q где 7. Х Y — СН-СН=С,, С = СН—

-CH или ) CH -CH -СН

Л R имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с солью соецинения общей формулы Ш

Н вЂ” NH-А, где — NH-A — как указано выше, в среде инертного растворителя в присутствии М -ди (низший)-алкилзамещенного амида алифатической монокарбоновой кислоты с 1-3 атомами углерода, хлорирующего или бромирующего агента, например оксалилхлорида, тионилхлорида или фосгена, и акцептора кислоты, например пиридина, с последующим выделением целевого продукта известным способом.

2.Способпоп.l, отличаю— шийся тем, что в качестве исходного соединения используют смесь 1-R -лизергиновых, 1-Ы -изолизергиновых и 1-

-6-метил- Ь -эрголен-8-карбоновых кис89

45 лот.

Составитель И. Бочарова

Редактор Т. Шарганова Техред И. Асталош Корректор А. Лакида

Заказ 6030/38 Тираж 554 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул, Проектная, 4