Способ получения 5-замещенных оксазолидин-2,4-дионов или их фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами или кислотно-аддитивных солей в виде рацемата или оптически активного энантиомера
Способ получения 5-замещенных оксазолидин 2,4-дионов общей форму H, O -N-RI где R. водород , C -С -алканоил, С -С -карбалкоксил или ,-алкилкарбамоил; 3 - С -С5 алкип-5-изоксаз лил, 3- или 7-бензо в тие нил, группа формулы где Z - галоген, W 1 или 2, или группа формулы Хож Q где Q - кислород, Х - водород или галоген, метил, метоксигруппа или фенил, Х2 - водород или метил, или Q - сера, Х - водород или галоген фенил, -алкил, ,-алкоксигруппа , Xj водород или низший алкил, или их фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами или кислотно-аддитивных солей в виде рацемата или оптически активного энантиомера , отличающийся тем, что осуществляет взаимодействие фосгена с соединением общей формулы R, OR где R. - указанные значения, R, .-алкил, в среде инертного растворителя, и образукщееся промежуточное соединение общей формулы R, . где R,j, и Rj - указанные значения, подвергают гидролизу с получением соединения общей формулы где R - указанные значения, и при желании разделяют полученное рацемическое соединение общей формулы (IV) на его оптически активные энантиомеры путем разделения диастереомерных солей, образованных с оптически активными аминами, и регенерируют оптически активное соединение путем подкисления, или ацилируют по
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИК
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
М ПАТЕНТY
0Н нн
ORú
1(; о — 1
R, о (nz) R3 (СН ) 11 г
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3310552/23-04 (22) 22.07.81 (31) 173206; 252961; 252962 (32) 28.07.80; 02.01.81; 23.04.81 (33) US (46) 23.11.85. Бюл. № 43 (71) Пфайзер Инк (US) (72) Родни Каурен Шнур (US) (53) 547.787.1.07(088.8) (56) Ciamacian, Silber, Jazz. Chim, Б а1., 1886, ч. 16, р. 357. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕН1И 5-ЗАИЕЩЕННЫХ
ОКСАЗОЛИДИН-2,4-ДИОНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ С ЩЕЛОЧНЫИИ
ИЕТАЛЛАИИ ИЛИ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ
СОЛЕЙ В ВИДЕ РАЦЕИАТА ИЛИ ОПТИЧЕСКИ
АКТИВНОГО ЭНАНТИОИЕРА. (57) Способ получения 5-замещенных оксазолидин-2,4-дионов общей формулы
: где R< — водород, C„-С+-алканонл, С2-С -карбалкоксил нли
С -С -алкилкарбамоил
1 З
У
R — 3 — С -С -алкил-5-изоксазо2. 1 3 лил, 3- или 7-бензо(в)тиенкп, группа формулы где Z — - галоген, M 1 или 2, или группа формулы Х2
Х1 Q где (1 — кислород, Х„ — водород или галоген, метил, метоксигруппа нли фенил, Х2 — водород или метил, или (1 — сера, Х1 — водород или галоген, (19) (ill (51) 4 С 07" D 61 К 3! 42 фенил С -С -алкил С -С -алкокси1 1 3 1 3 группа, Х2 — водород или низший алкил, или их фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами нли кислотно-адднтивных солей в виде рацемата или оптически активного энантиоме" ра, отличающийся тем, что осуществлякт взаимодействие фосгена с соединением общей формулы где R — указанные значения R
2 1 3
С -С -алкил
У в среде инертного растворителя, и образующееся промежуточное соединение общей формулы
О где R2 и R — указанные значения, подвергают гндролнзу с получением соединения общей формулы где R — укаэанные значения, н при желании разделяют полученное рацемическое соединение общей формулы (IV) на его оптически активные знантиомеры путем разделения диастереомерных солей, образованных с оптически активнымн аминами, н регенерируют оптически активное соединение путем подкисления, нли ацилируют по1194275
Х - водород; R „имеет указанные значения, 02.01 81 при R " группа формулы
\ лученное соединение общей формулы (IV) соответствующим хлорангидридом, ангидридом или изоцианатом с получением соединения общей формулы (Т), где К1 имеет значения, отличные от водорода, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли с щелочными металдами lijlH в виде кислотно-.адди1 тивной соли в виде рацемата или оптически активного энантиомера.
x,Ë
Х2
СН7Ъ
Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения 5-эамещенных оксазолидин-2,4-дионов или их фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами или кислотно-аддитивных солей в виде рацемата или оптически активного энантиомера, которые обладают гипогликемической активностью и могут найти применение в медицине. 10
Цель изобретения — получение новых производных 5-замешенных оксазолидин-2,4-дионов,которые могут найти применение в качестве гипогликемических средств . 15
Пример 1. Натрий-5-(1-(1-бутил)-2-фурил)-оксазолидин-2,4-дион.
370 мг (1,66 ммоль) 5 (1-(1-бутил)"
-2-фурил)оксазолидин-2,4-диона раст- 20 воряют в 5 мл метанола. В раствор добавляют 90 мг.(1,66 ммоль) бикарбоната натрия и конечный раствор выпаривают досуха, а твердый остаток растиращт в диэтиловом эфире с получени- 25 ем 300 мг указанного продукта с
Т.пл. 123-126 С (с разложением), ПодПриоритет по признакам:
28.07.80 при R>- группа формулы где Я вЂ” кислород, Х„- водород или галоген, метил, метоксигруппа или фенил, Xz - водород; или R> — 3или 7-бензо(в)тиенил; или Q — сера, Х„ — водород или галоген, фенил,, z з
С -С -алкил С -С -алкоксигруппа
1 3
Э где Q — кислород, X — галоген, метил, метоксигруппа или фенил, Х - метил; или Q — сера, Х - галоген, фенил, С -С -алкил С -С -алкокси1 3 з группа, Х - низший алкил, R имеет значения, указанные в формуле изобретения
23.04.81 при R - 3-C„-C -алкил-5-изоксаэолил или группа формулы где Z — галоген, У 1 или 2, R„ имеет указанные значения.
2 вижность во время тонкослойного хро» матографического анализа с использованием в качестве элюента смеси этилацетата с гексаном и 5Х уксусной кислоты идентична подвижности соединения в форме свободного основания.
Пример 2, 5-Окси»5-(1-фенил-2-пирролил)-2,4,6-(1H, ЗН, 5H)—
-пиримидинтрион.
1,4 г (0,01 моль) l-фенилпиррола, 1,6 г (0,01 моль) аллоксангидрата и
50 мл этанола соединяют между собой и подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 15 мин. Тонкослойный хроматографический анализ не показывает протекания какой-либо реакции. Затем в смесь добавляют
10 мп (0,01 моль) 1 н. соляной кислоты и подкисленную смесь подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 15 мин. Тонкослойный хроматографический анализ показывает неполноту реакции, Вторую порцию аллоксангидрата (1,6 r, 0,01 моль) добавляют в смесь, которую подвергают кипячению с обратным холодильником в течение еще 15 мин, после чего (3 1 ее охлаждают и выпаривают досуха. В результате растирания остатка в воде получают 2,3 r укаэанного продукта с Т.пл. 232-234 С (с разложением); ш/е 285; Rf 0,3 (смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:I ).
Вычислено, Х: С 58,01; Н 4,00;
N 14,50
С и Н„„Оо11 О, 25Н О
На щено, Х: С 57,84; Н 4,05Х;
N 14,56.
Пример 3. 5-(1-Фенил-2
-пирролил)-оксазолидин-2,4-дион.
1 r продукта предыдущего примера подвергают выдержке на паровой бане в течение 20 мин совместно с 20 мп
1 н. раствора гидрата окиси натрия.
Затеи эту смесь охлаждают на бане из смеси воды со льдом, подкисляют концентрированной соляной кислотой и верхний слой декантируют, в результате чего получают смолоподобный осадок, Затем этот смолоподобный материал растворяют в этилацетате, промывают водой и выпаривают с получением 0,47 r маслоподобного материала. Декантированный водный слой также подвергают экстракцнонной обработке этилацетатом с получением второй порции (0,28 r) маслоподобного материала. Эти два маслоподобных материала объединяют, подвергают хроматографической обработке на
150 мп силикагеля с использованием смеси этилацетата с гексаном в соотношении 1: I в качестве элюента и тонкослойному хроматографическому анализу. Ранние фракции, содержащие продукт, объединяют, выпаривают с получением 410 мг маслоподобного продукта, который кристаллнзуют из смеси диэтнлового эфира с гексаном, в результате чего получают 280 мг указанного очищенного продукта с т.пл.
130-132 С; m/е 242; Rf 0,47 (смесь этилацетата с гексаном в соотношении
1:1).
Вычислено, Х: С 64,46; Н 4,16;
N Il 5.
С цН оОРг.
Найдено, Х: С 64,40; Н 4,35;
N 11,56.
Пример 4. 5-Окси-5-(1-метил-З-индолил)-2,4,6-(IН, ЗН, 5H)-пиримидинтрион.
1,6 r (0,01 моль) аллоксангидрата
1,3 r (0,01 моль) 1-метилиндола и
50 мл соединяют между собой и смесь подвергают кипячению с обратным хо194275 4
t5 20
SS лодильником в течение 0,5 ч, а затем. концентрируют до половины первоначального объема, разбавляют водой и образовавшийся продукт выделяют фильтрованием (2,7 г); Rf 0,5 (смесь
0 этилацетата с гексаном в соотношении
1:I и 5Х уксусной. кислоты).
Пример 5, 5-(1-Метил-3-индолил)-оксазолидин-2,4-дион, 2 г продукта предыдущего примера подвергают нагреванию в течение
15 мин на паровой бане совместно с
35 мп 1 н. раствора гидрата окиси натрия. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, подкисляют до величины рН, равной 1, добавлением концентрированной соляной кислоты и декантируют, получив небольшое количество (!30 мг) смолоподобного материала. Декантированную жидкость осветлявт фильтрованием, охлаждают на бане из смеси воды со льдом, а образовавшийся твердый продукт (330 мг) выделяют фильтрованием.
Этот фнльтрат подвергают экстракционной обработке этилацетатом, затем обратной промывке водой и выпаривают с получением 0,61 r твердого материала.
Полученные твердые продукты объединяют и перекристаллизовывают из смеси этилацетата с гексаном с получением укаэанного продукта с Т.пл. 152153э5 С (Оэ33 r).
Вычислено, Х: С 6!,99; Н 4,45;
N 12,05.
С„,Н„,ОР, 0,125 Н,О
Найдено, Х: С 61,99; Н 4,45;
N !2,02.
Пример б. 5-Окси-5-(5-бром-З-индолил)-2,4,6-(IН, ЗН, 5Н)-пиримидинтрион.
l,6 г (0,01 моль) аллоксангидра- та растворяют с подогревом в 40 мп этанола. В раствор добавляют
l,96 г (0,01 моль) 5-броминдола и нагревание при температуре, близкой к температуре кипения, с обратным холодильником продолжают в течение 15 мин. Тонкослойный хроматографический анализ не оказывает на протекание какой-либо реакции. Затем в смесь добавляют 10 мп 1 н. соляной кислоты, поддерживая температуру реакционной смеси на уровне, близком к .температуре кипения. По истечении
10 мин реакционную смесь концентрируют с получением влажного твердого материала. В результате растирани3 этого влажного твердого материала в
1194275 воде получают 3,17 г указанного продукта с т. пл. 250 С; Rf 0,45 (смесь этилацетата с гексаном и соотношении
I! I и 5Х уксусной кислоты); Rf 0,3 (смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:I u SX уксусной кислоты).
Пример 7. 5-(5-Бром-3-индолил)-оксазолидин-2,4-дион.
3,! г продукта предыдущего примера 10 подвергают выдержке на паровой бане совместно с 50 мл 1 н. раствора гидрата окиси натрия в течение 15 мин, а затем смесь охлаждают и подкислением концентрированной соляной кис- !5 лоты высаживают в осадок 1,25 r сырого продукта. Хроматографическая обработка на силикагеле с использованием смеси этилацетата с гексаном в соотношении I!1 в качестве элюента 20 и тонкослойная хроматографическая обработка позволяют получить 0,41 г указанного очищенного продукта с т.пл, 185-189 С; Rf 0,55 (смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:5 и 5Х уксусной кислоты).
Вычислено, Х: С 44,76; Н 2,38;
И 9,49.
С „Н 0 1 2 Вг .
Найдено, Х: С 45,101 Н 2,68; ЗО
Н 9,58.
Пример 8. 5-Окси-5-(2-тиазолил) -2, 4,6- (I Н, ЗН, 5Н) -пиримидинтрион.
1,7 r (0,02 моль) тиазола растворяют в 35 мл тетрагидрофурана и расто вор охлаждают до -60 С. В раствор по каплям добавляют в течение 20 мин
9 мл бутиллития (2,4 И раствор в гексане, 0,0216 моль) и реакционную 40 смесь перемешивают в течение дополо нительных 30 мин при -60 С. Таким образом получают 2-тиазолиллитий.
3 r (0,021 моль) безводного аллоксана растворяют в 20 мл тетрагидрофу- 45 рана и в течение 20 мин по каплям добавляют к указанному продукту, о поддерживая температуру -60 С. Затем перемешивают реакционную смесь,в течение 30 мин нагревают до комнат- 5п ной температуры, после чего ее вновь охлаждают до 0 С. Далее в виде порций добавляют 25 мл 1 н. раствора соляной кислоты и охлажденную реакционную смесь подвергают экстракционной 55 обработке 50 мл этилацетата. После этого этилацетатный экстракт подвергают обратной промывке 15 мл воды. высушивают над безводным сульфатом магния, профильтровывают и выпаривают с получением 1,9 г указанного продукта; m/е 227; Rf,;0,4 (смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:1 и
5Х уксусной кислоты ).
В соответствии с такой же процедурой проводят конверсию оксазола в 5-окси-5-(2-оксаэолил)-2,4,6-(IН, ЗН, 5H)-пиримидинтрион.
Пример 9. 1,37 г указанного и названии предыдущего примера продукта перемешивают при комнатной температуре совместно с 24 мл 1 н. раствора гидрата окиси натрия, Затем реакционной смеси дают постоять в течение 25 мин, подкисляют ее добавлением 3 мл ледяной уксусной кислоты и подвергают экстракционной обработке двумя порциями по 50 мл этилацетата. Полученный экстракт раздельно высушивают над сульфатом натрия, профильтровывают и выпаривают с получением твердых продуктов, в результате чего в первом случае получают
184 мг, а,во втором - 85 мг вещества, Эти твердые продукты объединяют и подвергают хроматографической обработке на 50 мл силикагеля с исполь-. зованием смеси этилацетата с гексаном в соотношении 1:1 и 5Х уксусной кислоты в качестве элюента и тонкослойной хроматографической обработке.
Прозрачные фракции продукта объединяют, выпаривают досуха и остаток растирают в гексане с получением .
155 мг чистого продукта с Т.пл. 150152 С.
Вычислено, Х: С 39,13; Н 2,19;
N 15,21 °
Ь % 3 2
Найдено, Х: С 39,53; Н 2,52;
1! 14,95.
В соответствии с той же самой процедурой проводят конверсию другого продукта предыдущего примера в
5-(2-оксазолил)-оксазолидин-2,4™дион.
Пример 10. 5-Окси-5-(2-бензтиазолил)-2,4,6-(IН, ЗН, 5H)-пиримидинтрион.
В соответствии с процедурой примера 8 проводят конверсию 2,7 r (0,02 моль) бензтиазола в его 2-литийпроиэводное с последующим проведением реакции последнего с безводным аллоксаиом, в результате чего получабавляют 9,29 r продукта предыдущего примера в 15 мл этанола, поддерживая температуру ниже )0 С. Затем смесь перемешивают при 0-5 С в течение
35 мин с последующим ее выпариванием до образования маслоподобного остатка. В результате кристаллизации этого последнего из смеси этанола с диэтиловым эфиром получают 5,7 г о указанного продукта с Т.пл. 125-127 С (с разложением); m/е 271/269.
Пример )4. 5-(6-Хлор-8-хрЬманил)-оксазолидин-2,4 "дион., 5;4 r (18,6 ммоль) продукта предыдущего примера суспендируют в
250 мл тетрагидрофурана, охлаждают суспенэию на бане из смеси воды со
I льдом и добавляют в нее 6,01 г (0,06 моль) триэтиламина. Холодную смесь обрабатывают фосгеном в течение 30 мин, з атем ее перемешивают при комнатной температуре в течение
1 ч, после чего выливают в 1 л измель ченного льда. Охлажденную реакционную смесь подвергают экстракционной обработке тремя порциями метипенхлорида, Объединенные экстракты промывают рассолом, высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают с получением твердого продукта. Остаток
30 перекристаллизовывают иэ толуола с получением 3,28 г указанного очищенного продукта с Т. пл. 170-172 С;
m/е 269/267.
Вычислено, : С 53 84; Н 3,77;
С 1гН„, 0 МС)
Найдено, : С 53,73 Н 3,83; .N 5,48.
Пример 15. 2-(6-Фтор-8-хроманип)-2-триметилсилолксиэтаннитP HJI
В соответствии с процедурой примера 12 проводят конверсию 3,2 r (0,0178 моль) 6-фторхромат-8-карбаль45 дегида в укаэанный продукт в виде
4,51 г маслоподобной массы; m/å
279.
ИК-спектрограмма (дихлорметан), см : 1 498; ) 205i 066.
Пример 16. Этнл-1-(6-фтор-8-хроманил)-1-оксиметанкарбоксимидатгидрохлорид.
В соответствии с процедурой примера 13 в ходе проведения реакции в течение 1 ч при 0-5 С осуществляют конверсию 4,4 г продукта предыдущего примера в 4,1 r указанного продукта
7 1194275 ют укаэанный продукт, первоначально выделенный в виде маслоподобной массы. Последнюю кристаллизуют из смеси диэтилового эфира с гексаном с получением 2,2 r вещества; Pf 0,55 (смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:1 и 5 уксусной кислоты).
Пример 11. 5-(2-Бензтиазолил)
-оксазолидин«2,4-дион.
2,15 продукта предыдущего примера перемешивают совместно с 30 мл 1 н. раствора гидрата окиси натрия в течение 30 мин. Затем реакционную смесь .подвергают экстракционной обработке диэтиловым эфиром и подкислением водного слоя 6 н. соляной кисло той высаживают в осадок 0,46 г продукта. В результате последующих хроматографической обработке на 50 мп сипикагеля с использованием смеси этилацетата с гексаном в соотношении
1 1 и 5 уксусной кислоты в качестве элюента и тонкослойной хроматогра фической обработки, а затем перекристаллизации из смеси Ацетона с изопропиловым эфиром получают 110 мг указанного очищенного продукта с т, пл. 214-216 С (с разложением).
Вычислено, : С 51,29; Н 2,58;
N 11,96.
С® HeOzN,S
Найдено, Х: С 51,51; Н 2,99;
N 12,21.
Пример 12. 2-(6-Хлор-8-хроманнл)-2-триметилсилоксиэтаннитрил, 7 г (0,036 моль) 6-хлорхроман-8-карбальдегида в 70 мп метиленхлорида охлаждают до 0-5 С, Затем добавляют )00 мг иодистого цинка, после чего по каплям добавляют .4,26 r (0,043 моль) триметилсилилкарбонит рила. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 64 ч, после чего ее последцвательно промывают тремя порциями насыщенного раствора бикарбоната натрия и рассолом, высушивают над безводным сульфатом магния, профильтровывают и выпаривают с получением в виде масла 9,5 г указанного продукта.
-1
ИК-спектрограмма (дихлорметан), см
2 857 1 479; 1 215; 1 190; 060.
Пример 13. Этил-1-(6-хлор-8-хроманил)-1-оксиметанкарбоксимидат гидрохлорид.
В 250 мл осажденного до температуо ры 0-5 С насыщенного раствора хлорис! того водорода в этаноле по каплям до
9 1 с Т. пл. 124-126 О С (с разложением);
m/е 253.
Пример 17. 5-(6-Фтор-8-хроманил)-оксазолидин-2,4-дион.
В соответствии с процедурой примера 14 3,9 г (0,0134 моль) продукта предыдущего примера подвергают конверсии в указанный в названии примера сырой продукт. Этот сырой твердый продукт затем растворяют в 1 н. растворе гидрата окиси натрия и подвергают экстракционной обработке двумя порциями диэтилового эфира. Д@лее продукт вновь высаживают в осадок постепенным добавлением водного основного слоя к избыточному количеству
3 н. соляной кислоты. В результате перекристаллизации из толуола получают 2,73 r указанного в названии примера чистого продукта с T.пл, °
174-176 С; m/е 251, Вычислено, Х: С 57,37; Н 4,01;
N 5,58.
12 110 OI.NF
Найдено, 7: С 57 74; Н 3 91;
М 5,40.
Пример 18. 2(5-Хлор-2,3-дигидро-7-бенэо(6)фуранил)-2-триметилсилоксиэтаннитрил.
900 мг (4,9 ммоль) 5-хлор-2,3-дигидробензоfб фуран-7-карбальдегида растворяют в 25 мл диэтилового эфира.
Затем добавляют 20 мг иодистого цинка, после чего 970 мг (9,8 ммоль) триметилсилилкарбонитрила и смесь перекешивают в течение 16 ч прн комнатной температуре с последукицими разбавлением 50 мл диэтилового эфира, промывкой тремя порциями насыщенного раствора бикарбоната натрия и рассолом, сушкой над безводным, сульфатом магния, фильтрованием и выпариванием с получением 1,4 г указанного в названии примера продукта ш/е 283-281.
ИК-спектрограмма (дихлорметан), см : 1 479; 1 457; 1 435; 1 180;
866 848.
В соответствии с тем же способом проводят конверсию 5-фтор-2,3-дигидробензо(3)фуран-7. карбальдегида в
2-(5-фтор-2,3-дигидро-7-бензо (Ц фуранил)-2-триметилсилоксиэтаннитрил.
Пример 19. Этил-1- 5хлор-2, 3-дигидро-7-бе н з о (ь) фур анил )- l-оксиметанкарбоксимидатгидрохлорид, В соответствии с процедурой примера 13 проводят конверсию 1,37 г соединения предыдущего примера в указан1
194275 10 ный в названии примера продукт. Первоначально выделенный твердый продукт дважды диспергируют в диэтиловом эфире с получением 1,28 г очищенного продукта с T. пй. 149-152 С (с разложением); m/е 257/255. ИК-спектрограмма (бромид калия), см : 3 162; 2 875;
1 650; 1 524; 1 458.
Согласно тому,же самому способу проводят конверсию соединения предыдущего примера в гндрохлорид этил-1-(5-фтор-2,3-дигидро-7-бензо()фуранил)-l-оксиметанкарбоксимидата.
Пример 20. 5-(5-Хлор-2,3-дигидро-7-бензо(Цфуранил)-оксаэолидин-2,4-дион.
В соответствии с процедурой примера 14 проводят конверсию 1,1 г соединения предыдущего примера в 630 мг указанного в названии примера соединения, после его перекристаллиэации из толуола с T.ïë. 197-199 С; m/е
255/253. ИК-спектрограмма (бромид калия ), см : 3 084; 1 833; 1 810;
1 746.
Согласно той же самой процедуре проводят конверсию известного фторпродукта предыдущего примера в 6†(5-фтор-2,3-дигидро-7-бенэо(ь)фу-
30 ранил) -оксазолидин-2 4-дион.
В
П р и и е р 21. 2-(3-Иетил-5-изоксазолил) -2-триметилсилилэтанHHTPHJI
В соответствии с процедурой примера 12 проводят конверсию 3,4 г (0,032 моль) 3-метилиэоксазол-5-карб« альдегида в указанный в названии примера продукт, который выделяют в виде 6,5 г маслоподобной массы (ЯИР° спектрограмма показывает наличие неальдегидного протона).
Согласно тому же самому способу проводят конверсию изотиазол-5-карбальдегида в 2-(5-тиазолил)-2-триметил. силилметаннитрил и конверсию 5-метилизоксазол-3-карбальдегида в 2-(5-метил-3-изоксаэолил)-2-триметилсилилэтаннитрил.
Пример 22. Этил-1-окси-1-(3-метил-5-изоксазолил)-метанкарбоксимидатгидрохлорид.
6,5 г продукта предыдущего примера растворяют в 50 ил холодного этано" ла, насыщенного хлористым водородом, 55 и выдерживают раствор при 5 С в течение 16 ч. Указанный в названии примера продукт выделяют фильтрованием (3,3 г, т. пл. 119-121 С), 5
30
50
11 1!
В соответствии с тем же самым способом проводят конверсию других продуктов предыдущего примера в гидрохлорид этил-1-окси-1-(5-изотиазолил)-метанкарбоксимидата и гидрохлорид этил-1-окси-1-(5-метил-3-изоксазолил)-метанкарбоксимидата.
Пример 23. 5-(3-Метил-5-изоксазолил)-оксозолидин-2,4-дион.
В соответствии с процедурой примера 14 проводят конверсию 2,2 г ука ванного в названии предыдущего примера продукта в приведенный в названии данного. примера продукт. После резкого охлаждения с помощью измельченного льда продукт экстрагируют диэтиловым эфиром, объединенные экстракты высушивают и выпаривают с получением
l,4 r маслоподобного продукта. В результате последующих экстрагирования этилацетатом и выпаривания получают дополнительно 0,4 г маслоподобного продукта. Далее эти маслоподобные продукты объединяют и разделяют между 25 мл н. раствора гидрата окиси натрия и 25 мл диэтилового эфира. Основную водную фазу отделяют, подкисляют добавлением концентрированной соляной кислоты и подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Далее этилацетатный экстракт подвергают обратной промывке водой, выпаривают досуха, а остаток растирают в диэтиловом эфире с получением 146 мг про» дукта с Т. пл. 173-175 С. Растертую в диэтиповом эфире массу выпаривают досуха и остаток растирают в свежей порции диэтилового эфира, в результате чего получают 238 мг продукта с
Т. пл. 175-1 77О С.
В соответствии с тем же самым способом. проводят конверсию других продуктов предыдущего примера в 5-(5-изотиазолил)-оксазолидин-2,4-дион и 5-(5-метил-3-иэоксазолил)- оксазолидин-2,4-дион.
Пример 24, 125 мг 5-(2-этокси-3-пирндил) -оксазолидин-2,4-диона суспендируют в 100 мп воды и растворяют с подогревом жидкости до
56 С. Через теплый раствор в течение
30.мин пропускают газообразный хлор, причем за этот промежуток времени температура постепенно снижается до34 С, что сопровождается образованием осадка. Затем реакционную. смесь продувают газообразным азотом в тече. ние 30 мин и сырой продукт отделяют фильтрованием, в результате чего:
94275 12 получают 101 мг вещества с Т. пл. !
19-!24 С. Две перекристаллизации из смеси этанола с водой в соотношении
2:1 позволяют получить 24 мг указанного в названии примера продукта с
Т.пл, 145-!47 С; RE 0,56 (смесь этилацетата с хлороформом в соотношении 1:1); m/e 256.
В соответствии с той же самой процедурой, но с заменой 10Х-ного азота фтором, проводят конверсию
5-(2-этокси-3-пиридил)-оксазолидин-2,4-диона в 5-(5-фтор-2-этокси-3-пиридил)-оксазолидин-2,4-дион.
Пример 25. 2-(3-Фурил)-2-триметилсилилоксиэтаннитрил.
B смесь 1,92 r (20 ммоль) 3-фуральдегида и приблизительно 100 мг иодистого цинка в 25 мп диэтилового эфира по каплям добавляют 4,74 r (48 ммоль) триметилсилилкарбонитрила, Конечную смесь перемешивают в течение примерно 16 ч при комнатной температуре, после чего реакционную смесь последовательно промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и рассолом, высушивают над безводным сульфатом натрия, про фильтровывают и выпаривают в вакууме с получением 2,2 r 2-(3-фурнл)-2-триметилсилоксиэтаннитрила, ЯИР-спектрограмма (CDC t 3) h, рртп.
0,2 ($, 9Н); 5,4 (S, 1Н); 6,4 (m, lH); 7,3 (п4 lH); 7,5 (m, 1Н) °
Пример 26. Этил-1-окси-l-(3-фурил)-метанкарбоксимидатгидрохлорид.
1,0 г 2-(3-фурил)-2-триметилсилокси. о этаннитрила при 0-5 С растворяют в
10 мл насыщенного раствора хлористого водорода в этаноле. Приготовленный раствор выдерживают при темпера о туре приблизительно 5 С в течение
16 ч, после чего реакционную смесь концентрируют-приблизительно до половины первоначального объема и разбавляют диэтиловым эфиром. В результате фильтрования с промывкой эфиром получают 746 мг гидрохйорида этил-1-окси-1-(3-фурил )-метанкарбоксимида та с Т,пл. 113-115 С; m/е 169.
Пример 27. 5-(3-Фурил)-оксазолидин-2,4-дион.
l 5 r (7,5 ммоль) этил-1-окси-1-(3-фурил)-метанкарбоксимидатгидро-,, хлорида соединяют в 50 мл тетрагидрофурана и 2,21 r (21,9 ммоль) триэтиламина и охлаждают до температуры 10 С.
13 11
Через охлажденную реакционную смесь в течение 20 мин пропускают фоеген.
После перемешивания этой смеси в течение дополнительных 30 мин через нее в течение 1О мин пропускают поток азота. Затем реакционную смесь по= степенно выпивают в 100 г измельченного льда, Полученный продукт экстрагируют двумя порциями диэтилового эфира и в результате дальнейшего выпаривания экстракта в виде маслоподобной массы выделяют сырой продукт.
Этот маслоподобный продукт растворяют в 5 мл 1 н. раствором гидрата окиси натрия и подвергают экстракционной обработке диэтиловым эфиром. Водную основную фазу подкисляют и подвергают экстракционной обработке свежей порцией диэтилового эфира. Продукт выделяют в форме смолоподобного твердого материала (600 мг) путем выпаривания последнего эфирного экстракта. В результате растирания в хлороформе получают 109 мг очищенного 5†(З-фурил)-оксазолидин-2,4-диона с
Т. пл. 86-88 С; m/е 167, Путем добавления гексана к жидкости, в которой растирают в порошок продукт, получают дополнительную порцию продукта (66 мг) с Т.пл. 86-88 С; m/е 167.
Вычислено, Х: С 50,31 Н 3,01;
N 8,38.
C H 0 N
Вычйсыено, X: С 49,97; Н 3,13;
N 8,37.
Пример 28, 2-(5-Хлор-2-фурил)-2-триметилсилоксиэтаннитрил.
2,7 г (21 ммоль) 2-хлор-2-фуральдегида растворяют в 30 мл диэтилового эфира, После этого в раствор добавляют 6,3 мл (50 ммоль) триметилсилилкарбонитрила и приблизительно
50 мг иодистого цинка, а затем смесь перемешивают в течение 1 5 ч при комнатной температуре, причем за это время, как показывает тонкослойный хроматографический анализ (смесь гексана с этилацетатом в соотношении
8:1), реакция полностью завершилась.
Концентрирование досуха позволяет получить 5,5 г 2-(5-хлор-2-фурил)-2-триметилсилоксиэтаннитрила в виде
/ маслоподобной массы.
ЯИР-спектрограмма (CDCI )ct,"ррах,0,3 (S 9Н); 54 (Б, 1H) 6,1 (d 1Н) ) 6,5 (d 1Н) .
Пример 29. Этил-1-(5-хлор)
-2-Фабрил -1-оксиметанкарбоксимидатгидрохлорид.
942 7.5
5
2,3 г 2-(5-хлор-2 фурил)-2-трио метилсилоксиэтаннитрила при 0 С ра створяют в 25 мл насыщенного этанольного раствора хлористого водорода.
Далее раствор выдерживают в течение
2,5 ч при температуре приблизительно
5 С, а затем концентрируют до получения маслоподобного остатка. Растирание в 20 мл диэтилового эфира позволяет получить 1,2 r кристаллического этил-l-(5-хлор-2-фурил)-.1-
-оксиметанкарбоксимидатгидрохлорида с Т.пл. 1)2-114 С; m/å 203, Пример 30. 5-(5-Хлор-2-фурил)-оксазолидин-2,4-дион, 1,2 г (5 ммоль) этил-1-(5-хлор-2-фурил)-1-оксиметанкарбоксимидатгид-; рохлорида суспендируют в 50 мл тетрагидрофурана и охлаждают на бане со льдом. После добавления 2,1 мп (15 ммоль) триэтиламина в течение
20 мин чсрез реакционную смесь пропускают пузырьки фосгена, поддержио вая температуру от 10 до 20 С. Затем эту смесь продувают азотом и постепенно выливают в 100 мл измельченного льда. Далее охлажденную реакционную смесь подвергают экстракционной обработке 100 мл диэтилового эфира, а эфир подвергают обратному экстрагированию рассолом и концентрируют с получением маслоподобного остатка.
Последний растворяют в 15 мл свежего диэтилового эфира, раствор осветляют и подвергают экстракционной обработке 10 мп 1 н, раствора гидрата окиси натрия. Основной экстракт подкисляют добавлением концентрированной соляной кислоты и продукт экстрагируют этипацетатом. После обратной экстракции водой этилацетатный слой концентрируют с получением 550 мг масло» подобного продукта. Часть этого материала (500 мг) подвергают хроматографической обработке на 50 мл силикагеля с использованием смеси гексана с этилацетатом в соотношении 5:1, содержащей 5Х уксусной кислоты, в качестве элюента. Контроль за хроматографической обработкой в колонке осуществляют с помощью тонкослойного хроматографического анализа с использованием того же самого элюента.
Поздние фракции, которые содержат продукт, собирают, выпаривают досуха и остаток растирают в гексане, в результате чего получают 177 мг 5-(5-хлор-2-фурил)-оксазолидин-2 4-диона о
1 с Т.пл. 112-114 С; m/е 201; Rf 0,25
45
Пример 33. 5-(5-Бром-2-фурил)-оксазолидин-2,4-дион.
Проводят конверсию 982 мг (3,4 ммоль) этил-1-(5-бром-2-фурип)-1-оксиметанкарбоксимидатгидрохлорида в 126 мг 5-(5-бром-2-фурил)-оксазолидин-2,4-иона с Т.пл. 126-129 С
m/е 245; 247; Rf 0,2 (смесь гексана с этилацетатом в соотношении 5:1 и
55
15 11942 (смесь гексана с этилацетатом в соотношении 5:1 и 5 уксусной кислоты).
Вычислено, : С 41,71; Н 2,00;
N 6,95.
С„Н,04 1С1
Найдено, : С 41,80; Н 2,21;
N 6,77
Пример 31. 2-(5-Бром-2-фурил)-2-триметилсилоксиэтаннитрил.
I,1 г (6 ммоль) 5-бром-2-фураль- 10 дегида растворяют в 50 мл диэтилового эфира. После этого в раствор добавляют каталитическое количество (приблизительно 50 мг) иодистого цинка, а затем по каплям добавляют 746 мг
15 (1,2 экв.) триметилсилилкарбонитрила.
За ходом реакции следят по ИК-спектрограммам (исчезновения типичной для карбонила линии поглощения) и SIMPспектрограммам (исчезновение типич- р0 ного альдегидного протонового пика).
По истечении 60 мин реакции при комнатной температуре реакционную смесь промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, дважды водой и, наконец, рассолом, высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают с получением 1,2 r 2-(5-бром-2-фурил
-2-триметилсилоксиэтаннитрипа в виде маслоподобного продукта.
ЯМР-спектрограмма (СРС15) о";0,8 (S, 9Н)1 5,6 (S, IH); 6,4 (d, IH);
6,6 (d, IН).
Пример. 32. Этил-l-(5-бром-2-фурил)-1-оксиметанкарбоксимидатгидрохлорид.
В соответствии с процедурой примера 56 за исключением того, что смесь не концентрирует перед добавлением диэтилового эфира, проводят конверсию 1,2 r 2-(5-бром-2-фурил)-240
-триметилсилоксиэтаннитрила в 480 мг
1-(5-бром-2-фурил)-1-оксиметанкарбоксимидатгидрохлорида с Т.пл. 120-122 С ш/е 247, 249. Менее чистую, вторую порцию продукта (235 мг) с Т.пл.
104-106ОС выделяют выпариванием маточного раствора и растиранием в порошок остатка в диэтиловом эфире.
75 l6
5% уксусной кислоты) в соответствии с процедурой примера 27.
Пример 34. 2-(3-Бром-2-фурил)-2-триметилсилоксиэтаннитрил.
В соответствии с процедурой примера 25 проводят реакцию 1,75 г (10 ммоль) 3-бром-2-фуральдегида в
50 мп диэтилового эфира с 8,8 мл (70 ммоль) триметилсилипкарбонитрипа в присутствии приблизительно IOO мг иодистого цинка. В конце 16-часового периода реакции верхний эфирный слой декантируют, оставив твердый продукт, после чего массу выпаривают досуха с получением 3 г 2-(3-бром-2-фурил)-2-триметипсилоксиэтаннитрила; Rf 0,7 (смесь гексана с этипацетатом в соотношении 3:1).
Пример 35. Этил-1-(3-бром-2-фурил)-1-оксиметанкарбоксимидатгидрохлорид.
6,8 г 2-(3-бром-2-фурил)-2-триметоксисилилэтаннитрипа при 0 С рао створяют в 70 мп насыщенного этаноль ного раствора хлористого водорода, после чего раствор выдерживают в течение 2 ч при температуре приблио зительно 5 С. Концентрирование досуха раствора и растирание остатка в ацетоне позволяет получить 4,4 г этил-1»(3-бром-2-фурил)-1-оксиметанкарбоксимидатгидрохлорида с Т.пл.
117-II9 0 (с разложением).
Пример 36. 5-(3-Бром-2-фурил)-оксазолидин 2,4-дион.
В соответствии с процедурой примера 30 эа исключением того, что в данном случае фосген барботируют через реакционную смесь при температуре от 0 до 10 С, проводят конверсию
4,4 г этил-1-(3-бром-2-фурил )-1-оксйметанкарбоксимидатгидрохлорида в
847 мг очищенного 5-(3-бром-2-фурил)-оксазолидин-2,4-диона с Т.пл. 128130 С; Rf 0,20 (смесь гексаиа с этил-. ацетатом в соотношении 5:1, содер- " жащая 5 уксусной кислоты).
Вычислено, : С 34 26; Н 1 63;
N 5,69.
С Н 0 NBr
Вычислено, %: С 34,30; Н 1,88;
N 5,67.
Пример 37. 2-(2-Фурил)-2-триметилсилоксиэтаннитрил.
24 r (0,25 моль 2-фуральдегида охлаждают до 0-5 ОС, добавляют в него 500 мг иодистого цинка и смесь перемешивают. Затем в нее по каплям
17 194 добавляют 30 мл трииетилсилилкарбонитрипа. Далее смеси позволяют нагреться до комнатной температуры и при этой теипературе ее перемешивают в течение приблизительно 64 ч. После
5 этого реакционную смесь разбавляют метипенхлоридом, подвергают двухкратной экстракционной обработке насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивают над безводным сульфатом магния, обрабатывают активированным углем, профильтровывают и выпаривают с получением 36 r (74X-ный выход)
2-(2-фурил)-2-триметилсилоксиэтаиннтрила в виде маслоподобного остатка.
ЯИР-спектрограмма (CDC k.1) о "
0,2 ($, 9Н); 6,6 ($, IH); 6,4 (m, IН)
6,6 (m, IН); 7,4 (d, IH).
Пример 38. Этил-1-(2-фурил )
-1-оксиметанкарбоксимидат.
В соответствии с процедурой приме" ра 26 проводят реакцию 15 r 2-(2-фурнл )-2-триметипсилоксиэтаннитрила с насыщенным этанольным раствором хлористого водорода за исключением того, что в данном случае реакционное время составляет приблизительно
2 ч. Сырой продукт выделяют выпариванием реакционной смеси до маслоподобного остатка. Этот маслоподоб30 ный остаток разделяют в 400 мл хлороформа н насыщенного раствора бикарбо ната натрия. Хлороформовый слой дважды промывают свежим насыщенным раствором бикарбоната натрия и один раз рассолом, высушивают над безводным сульфатом магния, профильтровывают и концентрируют с получением 10,6 г (81 -ный вьмод) этнл-.1-(2-фурил)-1-оксииетанкарбоксимидата в виде маслоподобного остатка.
ЯМР-спектрограмиа (CDCL5) d":
1,3 (t, ЗН); 4,1 (q, 2Н); 5,1 (S, IH);
4»8 5»2 (m» 1Н)! 6»3 (m» 2Н)» 7 3 (d, 1й).
Пример 39. 5-(2-Фурил)-оксазолидин-2,4-дион.
10,5 г (6,2 ммоль) этил-1-(2-фурил
-1-оксиметанкарбоксимидата растворяют в 125 мл перемешиваемого тетрагидрофурана и раствор охлаждают до 0-5 С.
Затем в раствор добавляют 12,5 г (0,124 моль) триэтиламина и через холодный раствор в течение 35 мин пропускают фосген, после чего его нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение еще 16 ч. Далее реакционную смесь постепенно выливают в I л. смеси воды со льдом. Продукт
275 18 проэкстрагируют тремя порциями этипацетата. Экстракты объединяют и продукт экстрагируют четырьия порциями
1 н, ра створа гидр ат а о киси натрия, Объединенные водные экстракты подкисляют добавлением р н. раствора соляной кислоты и продукт экстрагируют четырьмя порциями хлороформа. Объеди" ненные хлороформовые экстракты высушивают над безводным сульфатом магния, обрабатывают активированным углем, профильтровывают и выпаривают с получением 2,1 г сырого продукта в виде маслоподобного остатка. В результате хроматографической обработки в колонке со 100 г силикагеля с использованием смеси хлороформа с эткпацетатом в.соотношении 2:I в качестве элюента, причем процесс обработки контролируют тонкослойными хроматографическим анализом, с отбором 10-миллилитровых фракций и выпаривания фракций 36-48 получают
281 мг очищенного 5-(2-фурнл)-оксазолиднн-2,4-диона с Т.пл. 99-102 С;
m/å 167. Перекристаллизацня из толуола позволяет получить 235 мг продукта более высокой степени чистоты с Т.пл. 101-!03 С.
Вычислено, X: С 50,31; Н 3,02;
N 8,38.
C|,H50 N
Найдено, Ж: С 50,41; Н 3,25;
И 8,28.
Пример 40. 5-0кси-5-(3-, -метокси-2-фурил)-2,4,6-(IН, ЗН, 5Н)-пиримидинтрион. 3,5 г 3-метоксифурана приблизительно 502-ной степени чистоты, 4,8 г аллоксангидрата (5,5-диокси-2,4,6-(IH, ЗН, 5Н)-пиримндннтриона н 75 мл этанола соединяют между собой и подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной теипературы и концентрируют досуха. Растирание остатка в 25 ил воды в порошок позволяет получить
1,9 r 5-окси-5-(3-метокси-2-фурил)-2,4,6-(IН, 3Н, 5Н)-пиримидинтриона с Т.пл. 120-130 С (с разложением);
m/е 240.
Пример 41. 5-(3-Метокси-2-фурил)-оксазолидии-2,4,-дион.
1,7 r 5 окси 5-(3-метокси-2-фурил
-2,4,6-(IH, ЗН, 5H)-пирииндинтриона перемешивают совместно с 14 ип (14 имоль) 1 н. раствора гидрата, окиси натрия s течение 20 мин. Затем реакционную смесь подкисляют уксус10
-2-тиенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрила; Rf 0,5 (смесь гексана с этилацетатом в соотношении 5:1 и 5Х уксусной кислоты).
Пример 43 ° Этил-1-окси-1-(5-фенил-2-тиенил )-метанкарбоксимидатгидрохлорид.
1,6 г 2-(5-фенил-2-тиенил )-2-триметилсилоксиэтаннитрила растворяют в
30 мп охлажденного насыщенного этаиольного раствора хлористого водорода и раствор выдерживают при от 0 до 5 С в течение приблизительно 17 ч.
Далее реакционную смесь выпаривают досуха и растирают в порошок в этилацетате с получением 0,9 F этил-1-ок" си-1 (5-фенил-2-тиенил)-метанкарбоксимидатгидрохлорида.
ЯИР-спектрограмма (ДИСО) а . 1,2 (3H); 4ЭО (2H); 592 (IH);Ý 6%5 (1H).
Пример. 44. 5-(5-фенил-2-тиенил)-оксаэолидин-2,4-дион.
Проводят реакцию 790 мг (2,6 ммоль) этил-1-окси-l-(5-фенил-2-тиенил )-метанкарбоксимидатгидрохлорида и 1,4 мл (10 ммоль) триэтиламина с фосгеном и продукт выделяют хроматографией на силикагель (200 r) в данном случае в качестве элюента в ходе проведения хроматографической обработки используют смесь этилацетарезультате чего получают 172 мг 519 1!94275 20
-(5-фенил-2-тиенил)-оксаэолидин-2,4-диона с T.ïë. 233-235 С.
Вычислено, 7: С 60,23; Н 3,50;
N 5,40.
С„,Н,,Ю
Найдено, Е: С 59,94; Н 3,651
N 5,38.
Пример 45. 2-(2-Тиенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрил.
В соответствии с процедурой примера 37 проводят реакцию 56,1 r (46,8 мл, 0,5 моль) 2-тенальдегида с 60 мл триметилсилилкарбонитрила в течение 16 ч в присутствии приблизительно 0 5 r иодистого цинка, в результате чего получают 92 r 2-(2-тиенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрила в виде маслоподобного продукта;т/е — 2!l.
SIMP-спектрограмма (С1РСЗ ) d" 0,2 ла в присутствии приблизительно 50 мг >0 (S, 9H); 5,8 (S, 1H); 6,9-7,5 (m, иодистого цинка. После одночасового 3H). перемешивания при комнатной темпера- П р е р 46. Этил-1-окси-lтуре тонкослойный хроматографичес- . -(2-тиенил)-метанкарбоксимидат. кий анализ показывает полноту завер- 45 г 2-(2-тиенил)-2-триметилсилокшения реакции. В результате выпарива- 25 сиэтаннитрила растворяют в 450 мп ния досуха получают 1,65 r 2-(5-фенил- абсолютированнсго этанола. Затем раствор охлаждают до 0-5 С и в течение о
40 мин продувают через него поток хлористого водорода. Далее смесь о
З0 выдерживают в течение 16 ч при 5 С и выпаривают досуха. Остаток растирают в порошок в четырех 200-миллилитровых последовательных порциях диэтилового эфира, после чего разделяют между 400 мп метиленхлорида и насы35 щенного раствора бикарбоната натрия.
Органическую фазу дважды промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, обрабатывают активированным уг40 лем, профильтровывают и концентриру . ют с получением 10 r этил-i-окси-1†(2-тиенил)-метанкарбоксимидата в виде маслоподобного остатка, который при стоянии затвердевает, ЯИР-спектрограмма (СЮС(5) : 1,2 (t, 3Н); 4,1 (q, 2Н)1 5,2 (S, 1H)1 ;5,9 ($, lH);
6,8-7,3 (m, 3H); 7,3-8,1 (S, IH).
Пример 47, 5-(2-Тиенил)-оксasолидин-2,4-дион.
10 r (5,4 ммоль) этил-1-окси-150
-(2-тиенил)-метанкарбоксимидата и
15,1 мл (10,8 ммоль) триэтиламина растворяют в 100 мл тетрагидрофурана.
Затем этот раствор охлаждают до
0-5 С и в течение 45 мин продувают через него поток фосгена. Далее перемешивание при 0-5 С продолжают в та с гексаном в соотношении 2:1, в " течение дополнительных 5 ч. Реакционную смесь осторожно выливают в
35
21 1194
500 мл измельченного льда. Продукт проэкстрагируют 1,1 л этилацетата, разделенного на три последовательные порции. После этого этилацетатные экстракты объединяют, подвергают
5 двукратной экстракционной обработке насьпценным раствором бикарбоната натрия и один раэ смесью насьпценного раствора бикарбоната натрия с водой в соотношении 1: 1. Объединенные бикарбонатные и карбонатные промывные жидкости подкисляют до величины рН, равной 1-2, добавлением 6 н. соляной кислоты и продукт экстрагируют несколькими порциями диэтилового эфира.
Объединенные эфирные экстракты промывают рассолом, высушивают над безводным сульфатом магния, обрабатывают активированным древесным углем, профильтровывают и выпаривают с получением 3,0 г продукта. В результате перекристаллизации из толуола полу чают 1,8 г 5-(2-тиенил)-оксазолидин-2,4-диона с Т,пл. 138-140 С; ш/е
183.
Вычислено, : С 45,89; Н 2,75;
N 7,65.
C„F. ЛЮ S
Найдено, :.С 45,99; Н 2,87;
N 7,62.
Пример 48. 2-(3-Метил-2-ти30 енил)-2-триметилсилоксиэтаннитрил.
В соответствии с процедурой примера 37 в геченне 16 ч в присутствии
500 мг иодистого цинка проводят реакцию 31,6 r (0,25 моль) 3-метил-2-тенальдегида с 30 мп триметипсилилкарбонитрила. Затем реакционную смесь разбавляют 200 мп метиленхлоридаи получают 52 г (93X-ный выход )
2-(Э-метил-2-тиенил)-2-триметилсилок- 40 сиэтанннтрила.
ЯМР-спектрограмма (ClDC3>) К:
0,2 ($, 9Н); 2,3 ($, ЭН); 5,7 (S, 1Н), 6,8 (d, 1H) 7.,25 (d, 1Н).
Пример 49. Зтил-1-окси-1-(3-метил-2-тиенил)-метанкарбоксимидат.
13 r 2-(3-метил-2-тиенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрила по каплям добавляют в 1ОО мл холодного этанола, насыщенного хлористым водородом, температуру которого поддерживают на уровне 0-4 С. После часовой выдержки при 0-4 С реакционную смесь выпаривают досуха. Полученный остаток 55 трижды растирают в порошок в 100-мил-лилитровых порциях диэтилового эфира, а затем разделяют между 300 мп
275 22 метиленхлорида и насыщенного раствора бикарбоната натрия. Отделенный метиленхлоридный слой промывают двумя дополнительными порциями насыщенного раствора бикарбоната натрия, высушивают над безводным сульфатом магния, профильтровывают и выпаривают с получением 8,0 г (69 -ный выход) зтил-1-окси-1-(3-метил-2-тиенил)-метанкарбоксимидата с Т.пл.
73-76 С1 ш/е 199.
Пример 50. 5-(3-Метил-2-тиенил)-оксазолидин-2,4-диоH.
6,0 r (0,03 моль) этил-1-окси-1-(3-метил-2-тиенил)-метанкарбоксимидата растворяют в 75 мп тетрагидрофурана и раствор охлаждают до 0-5 С. о
Затем в раствор добавляют 6,07 r (8,37 мл, 0,06 моль) триэтиламина, подвергают раствор продувке в течение
35 мин током фосгена и конечную жидкость постепенно выливают в 1 л смеси воды со льдом. Продукт трижды прозкстрагируют тремя порциями этилацетата, Этилацетатные экстракты объединяют и продукт проэкстрагируют четырьмя порциями насьпценного раствора бикарбоната натрия. Объединеннъ|е водные экстра ты подкисляют добавлением 6 н. соляной кислоты и продукт вновь проэкстрагируют тремя порциями свежего этилацетата. Объединенные свежие органические экстракты высушивают над безводным сульфатом магния, профильтровывают и выпаривают с получением 2,4 г (41 -ный выход) продукта в виде маслоподобного остатка, который при царапании стенок сосуда кристаллизуется. В результате перекристаллизации из толуола получают
1,84 г (3IX-ный общий выход) очищенного 5-(3-метил-2-тиенил)-оксазолидин-2,4-диона с Т.пл. 119-121 С;
m/е 197, Вычислено, .: С 48,72; Н 3,58;
М 7,10, С8Н ОЗНБ
Найдено, Ж: С 48,65; Н 3,58;
N 7,01.
Вторую порцию продукта (0,63 г) получают экстракционной обработкой первоначальных этилацетатных экстрактов с использованием трех порций
1 н. раствора гидрата окиси натрия
f с последующими дальнейшими операциями выделения аналогично изложенному е
Пример 51. 2-(5-Метил-2- 1 тиенил)-2-триметилсилоксизтаннитрил, 23 1l
25 г (0,2 моль) 5-метил-2-тенальдегида, 266 мг иодистого цинка н
100 мп диэтипового эфира соединяют и подвергают перемешиванию при комнатной температуре. Затем по каплям в смесь добавляют 23,5 г (0,24 моль) триметилсилнлкарбонитрила и реакци онную смесь подвергают перемешиванию в течение дополнительных 2 ч.
Далее реакционную смесь разбавляют
100 мл диэтилового эфира, промывают двумя 50-миллилитровыми порциями 5Х» го раствора бикарбоната натрия, после чего промывают двумя 25-миллилитровыми порциями рассола, высушивают над безводным сульфатом магии, профильтровывают и выпаривают досуха с получением 42 r 2-(5-метил-2-тиенип)-2-триметилсилоксиэтаннитрила.
5NP-спектрограмма (СЗЭСi 3) с
0,2 (S, 9Н); 2,2 (S, ЗН); 5,6 (S, 1Н)ф 6,6-7,4 (ш, 2Н).
П р,и и е р 52, Этил-I-окси-1-(5-метил-2-тиенил )-метанкарбоксимидатгидрохлорид.
С охлаждением до 0-5 С 550 мп этаиола подвергают насыщению хлористым водородом. Затем в виде отдельных порций растворяют 42 г 2-(5-метил-2»
-тиенил}-2-триметилсипоксиэтаннитрила и температуру раствора в течение
2,5 ч поддерживают на уровне 0 С.
Далее реакционную смесь выпаривают досуха и остаток растирают в порошок в диэтиловом эфире с.получением 33 г этил-1-окси-1-(5-метил-2-тиенил)-меташкарбоксимидатгидрохлорида с Т.пл.
122-123 C. ,ЯИР-спектрограмма (ДМСО) сГ: 1,11,б (ЗН); 2,> (ЗН); 4;6 (2Н); 5,9 (IН); 6,6-72 (2Н).
Пример 53. 5-(5-Иетил-2-тиенил)-оксазолидин-2,4 -дион.
l0 г (0,042 моль) этил-1-окси-1-(5-метил-2-фурил)-метанкарбоксимндатгидрохлорида соединяют с 14,1 r (0,14 моль) триэтиламина в 250 мп тетрагидрофурана и жидкость охлаждают до О-5OC ° Затем через холодную реакционную смесь продувают в течение
30 мии ток фосгена с последующими ее нагреванием до комнатной температуры и вылнванием в виде отдельных порций приблизительно в 275 мп измель ченного льда. Продукт проэкстрагируют двумя 200-миллилитровыми порциями этилацетата. Этилацетатные экстракты смешивают и подвергают экстракциоиной обработке двумя 150 миллилитровыми
94275 24 порциями 1 н. раствора гидрата окиси натрия. Эти водные экстракты подкисляют добавлением соляной кислоты, а затем подвергают экстракционной об5 работке пвумя 250-миллилитровыми порциями свежего этилацетата. Эти последние органические экстракты после соединения высушивают над безводным сульфатом магния, профильтровывают и выпаривают с получением 7,,2 г 5. †(5-метил-2-тиенил)-оксазолидин-2,4-диона. В результате перекристаллизации из смеси хлороформа с гексаном получают 910 мг очищенного продукта с T,ïë. 108-109 C; m/e 197.
Пример 54. 2-(5-Хлор-2-.тиенил)-2-триметилсилилоксиэтаннитрил.
5 г (34 ммоль) 5-хлортенальдегид» соединяют с 50 мг иодистого цинка - и
30 мл диэтилового эфира и охлаждают
20 о смесь до 0 С. Затем в смесь по каплям добавляют 4,04 г (40 ммоль) триметилсилипкарбонитрила, реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 ч.
Далее добавляют дополнительные равные порции тримет шсилилкарбонитрнла и иодистого цинка и реакционную смесь вновь перемешивают в течение доголнительных 16 ч. После этого реакци30 онную смесь разбавляют диэтиловым эфиром, промывают двумя 30-миллилитровыми порциями 5X-ro раствора бикарбоната натрия, промывают также
30 мл рассола, высушивают над без-. водным сульфатом магния и выпаривают с получением 4,0 г 2-(5-хлор-2-тиенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрила в виде маслоподобного остатка.
ЯИР-спектрограмма (С ЮС (>) К:
40 0,3 (S, 9H); 5,7 (S, IH), 7,0 (о, 2Н).
В соответствии с таким же самым способом проводят конверсию 3-фтор-2-тенальдегида, 4-фтор-2-тенальде45 гида, 5-фтор-2-тенальдегида, 5-фтор-З-тенальдегида, 4-фтор-3-тенальдегида, 4-метоксн-З-.тенальдегида и
4-метилтио-3-тенальдегида соответственно в 2-(3-фтор-2-тиенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрил, 2-(4-фтор-2-тненил)-2-триметилсилоксиэтаннитрил, 2-(5-фтор-2-тиенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрил, 2-(5-фтор-3-тиенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрил, 2-(4-фтор-3-тиенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрил, 2-(4-фтор-3-тиенил)-2-триметилсилокснэтаннитрил, 2-(4-иетокси-3-тиенил)-2-триметилсилокси25 1 этаннитрил, 2-(4-метилтио-3-тиенил)—
-2-триметилсилоксиэтаннитрил.
Пример 55. Этил-1-(5-хлор-2-тиенил)-1-оксиметанкарбоксимидатгидрохлорид.
4 г 2-(5-хлор-2-тиенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрила растворяют в
100 мл абсолютированного этанола.
Затем раствор охлаждают до 0-5 С и насьпцают хлористым водородом. Далее реакционную смесь выдерживают в течение 16 .ч при 0 С,выпаривают досуха и растирают в порошок в диэтилрвом эфире с получением 3 г этил-1-(5-хлор-2-тиенил)-1-оксиметанкарбоксимидатгидрохлорида в виде твердого продукта.
ЯИР-спектрограмма (ДМСО) д": 1,2 (3P); 4,2 (2Н)1 5,3 (1Н)1 6,6 (lН)1
6,9 (1H); 7,4 (1H); 8,4 (1Н), В соответствии с тем же самым способом проводят конверсию других нитрилов предыдущего примера в этил-l-(3-фтор-2-тиенил)-1-оксиметанкарб" оксимидатгидрохлорид, этил-1-(4-фтор-2-тиенил)-1-оксиметанкарбоксимидатгидрохлорид, этил-1-(5-фтор-2-тиенил)-l îêñèìåòàíêàðáoêñèìèäàòгидрохлорид, этил-1-(5-фтор-3-тиенил)-1-оксиметанкарбоксимидатгидрохлорид, этил«l-(4-фтор-3-тиенил)-1-оксиметанкарбоксимидатгидрохлорид, этил-1»окси-1-(4-метокси-3-тиенил)-метанкарбоксимидатгидрохлорид и 1-окси-1-(4-метилтио-3-тиенил)-метанкарбоксимидатгидрохлорид.
Пример 56. 5-(5-Хлор-2-тиенил)-оксазолидин-2,4-дион.
3,0 г (12 ммоль) этил-l-(5-хлор-2-тиенил) — 1-оксиметанкарбоксимидатгидрохлорида и 4,0 r (39 ммоль) триэтиламина соединяют между собой в 90 мл тетрагидрофурана и смесь охлаждают до 0 С. Затем этот шлам подвергают
30-минутной продувке током фосгена, нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч. Далее реакционную смесь постепенно выливают в 100 мп измельченного льда и продукт экстрагируют двумя порциями по 100 мл этилацетата. Эти э илацетатные экстракты подвергают обратной промывке двумя 50-миллилитровыми порциями воды и затем 50-миллилитровой порцией насьпценного раствора хлорида натрия, высушивают над безводным сульфатом магния, профильтровывают и выпаривают с получением 2,5 r полутвер-, дого продукта. В результате пере194275
26 кристаллизации из толуола получают
0,6 г очищенного 5-(5-хлор -2-тиенил)-оксазолидин-2,4-диона с T.ïë. 126130 С.
Данные элементарного анализа, Вычислено, X: С 38,64; Н 1 84
11 6,44.
С,Н 0 NCtS
Найдено, 7: С 38,17; Н 2,07
10 6,91 °
В соответствии с тем же самым способом проводят конверсию других иминоэфиров предьдущего примера в
5-(3-фтор-2-тиенил)-оксазолидин-2,415 -дион, 5-(4-фтор-2-тиенил)-оксазолидин-2,4-дион, 5-(5-фтор-2-тиенил)-оксазолидин-2,4-дион, 5-(5-фтор-3-тиенил)-оксазолидин-2,4-дион, 5-(4-фтор-З-тиенил)-оксазолидин-,2,420
-дион 5-(4-метокси-3-тиенил)-оксазолидин-2,4-дион и 5-(4-метилтио-3-тиенил)-оксазолидин-2,4-дион.
Пример 57, 2-(4-Бром-3-тиенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрил.
5,5 r (29 ммоль) 4-бром-3-тенальдегида в 75 мл метиленхлорида охлажо дают до 0-5 С. В раствор добавляют
50 мг иодистого цинка с последующим добавлением по каплям в течение
3 мин 3,47 г (35 ммоль) триметилсилилкарбонитрила. Затем смесь на40 .гревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 16 ч, дважды промывают насьпценным раствором бикарбоната натрия, после чего промывают рассолом, высушивают над безводным сульфатом магния, профильтровывают и выпаривают с получением 7,6 r (OOX-ный выход ) 2-(4-бром-3-тиенил )-2-триметилсилокеиэтаннитрила в фор40 ме маслоподобного остатка; m/е
291/289.
Пример 58. Этил-1-(4-бром-З-тиенил)-l-оксиметанкарбоксимидат.
Через раствор 7,5 2-(4-бром-3-тиенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрила в 200 мп этанола, охлажденный на бане со льдом, в течение 45 мин продувают ток хлористого водорода. Носо ле вьдержки при 0-5 С в течение до50 полнительных 20 мин реакционную смесь выпаривают досуха и растирают в порошок в диэткповом эфире с получением гидрохлоридной соли продукта, полученной в форме гигроскопического твердого вещества. Эту соль растворяют в смеси метиленхлорида с насыщенным раствором бикарбоната натрия. Вьделенный метиленхлоридный
55
27 слой дважды промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, а затем промывают рассолом, высушивают над безводным сульфатом магния, профильтровывают и выпаривают с получением б,l г (897-ный выход) этил-1-(4-бром-3-тиенил)-l-оксиметанкарбоксимидата в виде маслоподобного остатка, m/е 265/263, Пример 59. 5-(4-Бром-3-тиенил)-оксазолидин-2,4-дион.
6,0 г (23 ммоль) этил-1-(4-бром-3-тиенил)-1-оксиметанкарбоксимидата и 5,15 г (51 ммоль) триэтиламина соединяют между собой в 250 мл тетрагидрофурана, охлаждают на бане иэ смеси воды со льдом и обрабатывают пропусканием в течение 35 мин через смесь тока фосгена. Затем реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение
1,5 ч постепенно выпивают в 1 л измельченного льда и продукт проэкстрагируют тремя порциями метиленхлорида. Метиленхлоридные экстракты выпаривают до маслоподобного остатка, кристаллизуют добавлением небольших количеств диэтилового эфира и гексана и растирают в порошок приблизительно в 40 мл диэтилового эфира, в результате чего получают 3,4 r (56X-ный выход) 5-(4-бром-3-тиенил
-оксазолидин-3,4-диона с Т,пл. 158о
161 С. В результате перекристаллизацни из 40 мл толуола получают
2,51 г очищенного продукта с Т.пл.
164-166 С; m/е 263/261.
По другому варианту проводят реакцию эфирного раствора литиевого производного 3,4-дибромтиофена с
1,05 экв. аллоксана в соответствии с процедурой примера 24, в результате чего получают 5-(4-бром-3-тиенил)-5-окси-2,4,6-(1Н, ЗН, 5H)-пиримидинтрион. В соответствии с процедурой примера 25 проводят конверсию этого последнего продукта в целевой 5-(4-бром-3-тиеннл)-оксазолидин-2,4-дион.
Пример 60. 2-(3-Тиенил)-2-триметилснлоксиэтаннитрил.
10 r (0,089 моль) 3-тенальдегида °
120 мл иодистого цинка и 60 мп ди- этилового эфира соединяют и перемешивают. Затем в течение 10 мин по каплям в смесь добавляют 10,6 г (0,107 моль) триметилсилнлкарбонитри» ла и реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч после чего разбав1194275
28 ляют 60 мп диэтилового .эфира, промывают двумя 30-миллилитровымн порциями 57-ного раствора бикарбоната натрия, промывают 30 мл рассола, высушивают над безводным сульфатом магния, профильтровывают н выпаривают с получением 14,3 г маслоподобного остатка, который представляет собой
2-(3-тиенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрил, ЯМР-спектрограмма (CJDCP ) d
0,2 (9Н); 5,6 (1Н); 7,0-7,5 (3Н).
Пример 61. Этил-1-окси-1-(З-тиенил)-метанкарбокснмидат.
14,3 г 2-(3-тиенил)-2-триметилсио локсиэтаннитрила при 0-5 С в виде отдельных порций растворяют в 500 мл этанола, предварительно насыщенного при 0-5 С хлористым водородом. Затем раствор выдерживают в течение 16 ч о при 0 С и продукт выделяют в внде гидрохлоридной соли .выпариваннен реакционной смеси досуха и растиранием остатка в диэтиловом эфнре. Эту соль растворяют в 400 мп хлороформа и 100 мп насыщенного раствора бикарбоната натрия Выделенный клорофариовый слой промывают дополннтельиычи
100 мл насыщенного раствора бккарбоната натрия, после чего просеивают рас30
- солом, высушивают над сульфатом нагния, профильтровывают и выпаривают с получен. ем 12,5 г этил-1-окси-1-(3-ти" енил )-метанкарбоксимидата.
ЯИР-спектрограмма (CtDC33) Х:
1,0-1,3 (ЗН); 4,8-5,3 (2Н); 5,0 (! Н);
6, 9-7, 2 (3Н); 7, 3-8, 0 (1Н), Пример 62. 5-(3-Тиеннл)
-о к сазолидин-2, 4-дион.
12,5 г (0,067 моль) этил-1-окси-1-(3-тиенил)-метанкарбоксимидата и
16,1 г (0,159 моль) триэтиламина co единяют между собой в 600 мл тетрагидрофурана и смесь охлаждают до 0 С
Через эту смесь затем в течение
30 мин продувают ток фосгена, нагревают до комнатной температуры и оставляют стоять в течение 16 ч. Далее эту смесь выпивают постепенно в
600 мл смеси воды со льдом (вспенивание вследствие избытка фосгена ) и дважды подвергают зкстракционной обработке 600-миллилитровыми порциями этилацетата. Экстракты промывают двумя 300-миллилитровыми порциями
1 н. раствора гидрата окиси натрия.
После этого объединенные основные экстракты подкисляют добавлением соляной кислоты и продукт повторно
29 1 экстрагируют двумя свежими 300-мил° лилитровыми порциями этилацетата.
Затем объединенные свежие экстракты высушивают над безводным сульфатом магния, профильтровывают и выпаривают с получением 8,0 г твердого продукта.
В результате перекристаллизации продукта из горячего толуола получают
5,5 г очищенного 5-(3-тиенил)-оксазолидин-2,4-диона с Т.пл. 133-136 С.
Путем повторной перекристаллизации из смеси этилацетата с гексаном получают в качестве первой порции продукта 2,352 r вещества повышенной степени чистоты с T.ïë. 138-139 С; ш/е 183, ИК-спектрограмма (бромид калия), мк: 5 5; 5,8.
Пример 63. Этил-2-окси-2(З-тиенил)-ацетат.
10 г (0,089 моль) З-тенальдегида, и 13,8 r (0,133 моль) бисульфита натрия выдерживают в течение 2 ч при
50-60 С в 152 мл воды, в результате чего по месту использования образуется бисульфидный аддукт. Затем реако ционную смесь охлаждают до 5 С и добавляют в нее 200 мл этилацетата. В ,перемешиваемую двухфазную систему в течение 30 мин по каплям добавляют
17,4 г (0,267 моль} цианида калия в
75 мл воды. Реакционную смесь нагревают до 20 С и выдерживают при этой температуре в течение 1 ч. После этого добавляют дополнительно 5,7 г (0,088 моль) цианида калия и смесь ю перемешивают при 20 С в течение дополнительных 10 мин. Затем слои pasделяют н водный слой промывают, 50 мл этнлацетатные слои промывают насыщенным раствором хлористого натрия, в результате чего получают прозрачный раствор циангидрина 3-тенальдегида в этилацетате.
Раствор циангидрина 3-тенальдегида в этилацетате перемешивают при комнатной температуре, добавив в него 41,6 г (52 7 мл, 10 экв.) этанола и 15,2 мл (0,182 моль) концентрированной соляной кислоты с поспе- . дующим кипячением реакционной смеси с обратным холодильником в течение
17 ч. Затем реакционную смесь охлаж. дают до 25 С промывают 100 мл воды, а затем насыщенным раствором бикарбоната натрия с доведением величины рН до уровня свыше 7,0 высушивают над безводным сульфатом магния, обра батывают активированным углем, про194275 30
1О
55 фильтровывают и выпаривают до маслоподобного остатка (приблизительно
11,5 r ), из которого путем добавлеФ ния 46 мп смеси толуола с изоцианатом в соотношении 1:1 получают 7,4 r (45Х-ный выход} кристаллического этил-2-окси-2-(3-тиенил)-ацетата с
T.пл. 55-57 С.
Пример 64, 2-Окси-2-(3-тиенил)-ацетамид.
168 r (0,903 моль) этил-2-окси-2-(3-тиенил)-ацетата диспергируют в 420 мл (6,3 моль) 15 н. раствора гидрата окиси аммония и смесь выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение
2,5 ч. Образовавшийся раствор охлажо дают до 70 С н добавляют в него
840 мл толуола. Затем перемешиваемую смесь охлаждают до 20 С и в течение 1 ч, проводят гранулирование, В результате фильтрования с промывкой толуолом получают 105,9 r (75X-ный выход 1 2-окси-2-(3-тиенил )-ацетамида с т.пл. 120-126 С. Вторую порцию иэ 10,3 r продукта с
T.ïë. 114-120 С полУчают выпариванинием водного слоя фильтрата до 50миллилитрового конечного объема и гранулнрованием с 100 мл толуола, Путем перекристаллизации первой и второй порций продукта из этилацета- та с достижением 77-797.-ной степени рекуперацин получают очищенное вещество с т.пл. 127-130 С.
Пример 65. 5-(3-Тиенил)-оксазолидин-2,4-дион, 10,0 r (0,064 моль) 2-окси-2-(3тиенил)-ацетамида при 25 С добавляют о в раствор 10 r (0,182 моль) метоксида натрия и 22,0 мл (0,182 моль) диэтилкарбоната в 200 мп этанола. Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником s течение 3 ч,охлаждают до 20 С и постепенно разбавляют добавлением 100 мл воды. Этанол удаляют выпариванием, а водный остаток обрабатывают активированным углем и профильтровывают. Добавлением этилацета" та приводят к расслоению фильтрата, после чего добавлением концентрированной соляной кислоты величину его рН доводят до 1,0. Водный слой затем отделяют и промывают 100 мл этилацетата. Этилацетатные слои высушивают над безводным сульфатом магния, этилацетат удаляют вакуумной отгонкой, заменив удаленный этилацетат ,толуолом и доведя конечный объем мас1194
31 сы до 150 мл. Образовавшийся шлам нагревают до температуры кипения . (Раствор ), охлаждают до 0 С и профильтровывают с получением 8,92 r (выход - 76 57.) 5-(3-тиенил)-оксазоа
5 лидин-2,4-диона с T.ïë. 135-138 С.
Пример 66. Натрий-5-(3-тиенил)-оксаэолидин-2,4-дион.
3,0 r ()6 4 ммоль) 5-(3-тиенил)-оксазолидин-2,4-диона растворяют в
60 мл этилацетата и раствор обрабатывают 300 мг активированного угля, После перемешивания в течение 10 мин при 20 .С смесь профильтровывают и о промывают этилацетатом. Затем добавляют в смесь 4,2 мл 3,78 н. метанольного раствора гидрата окиси натрия и позволяют откристаллизоваться натри» евой соли. По истечении приблизительно 30 мин добавляют 0,3 мл воды. Приготовленный шлам гранулируют в течение 30 мин при комнатной температуре, после чего охлаждают до 5 С и гранулирование продолжают в течение 30 мин.
Из фильтрата получают 3,37 г (95X-ный выход) натрий-5-(3-тиенил)-оксазолидин-2,4-диона в виде его моногидрата с Т.пл. 208-210 С.
Вычислено, Е: С 37,67; Н,2,71;
N 6,28; 0 28,6; S 14,37; Na 10,30;
Н о 8,07.
И+0>NSNa. Нто
Найдено, 7: С 37,35; Н 3,03;
N 6,24; 0 27,83; S 14,33; Na 10,76;
Н,О 8,30.
Гидрат окиси натрия замещают экви" валентным количеством гидрата окиси калия, диэтиноламина, меглумина или пиперазина с получением соответствующих солей. Растворитель удаляют выпариванием или добавлением компонента, ие являкщегося растворителем для продукта, например добавлением диэтилового эфира или гексана в ко личестве, необходимом с целью упростить осаждение в осадок продукта.
Тот же самый способ используют в процессе получения фармацевтически приемлемых солей других предлагаемых оксазолидин-2,4-дионов.
Пример 67. Этил-1-(бензо(В) 50 тиенил)-1-оксиметанкарбоксимидатгидрохлорид. С охлаждением на бане из смеси воды со льдом 2,3 г 2-(3-бензо(3)тиенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрила растворяют в 10 мл насыщенного 55 этанола раствора хлористого водорода и выдерживают раствор в течение 16 ч. при температуре приблизительно 5 С, о
275 32
Затем эту реакционную смесь выпаривают досуха и растирают в порошок в диэтиловом эфире с получением
2,2 r 1-(3-бензо(II)тиенил)-I-окснметанкарбоксимидатгидрохлорида с
Т.пл. 128-131 С; m/е 235.
Пример 68 ° 5-(3-Бензо () тиенил) -окс азолидин-2, 4-дион, 2, 36 r (8, 7 ммоль) этил-1- (3-бензо (З) тиенил)-1-оксиметанкарбоксимидатгидрохлорида и 2,64 r (26 ммоль) триэтиламина соединяют между собой в 50 мл тетрагидрофурана и смесь охлаждают до IООС. Затем через охлажденную реакционную смесь в течение
30 мин пропускают поток фосгена с последующей 10-минутной продувкой азотом. Далее эту реакционную смесь постепенно выпивают в IOO мл льда и подвергают двукратной экстракционной обработке диэтиловым эфиром.
Эфирные экстракты подвергают обратной промывке вначале водой, а затем рассолом, высушивают над безводным сульфатом натрия, профильтровывают и выпаривают с получением 1,7 r смолоподобного твердого продукта.
После этого сырой продукт растворяют в 1 н. растворе гидрата окиси натрия, дважды промывают Раствор диэтиловым эфиром и подкисляют добавлением
6 н. соляной кислоты, в результате чего получают 950 мг очищенного 5- (3-бензо (61тиенил -окс азолидин-2,4-диона с Т.пл. 202-205 С; m/е 233.
Вычислено, Х; С 56,64; Н 3,02;
Н 6,00
11 7 3"
Найдено, Х: С 56,74; H 3,18;
N 5,69.
Пример 69. 5-(7-Бензо) (ти-. енил)-оксasолидин-2,4-дион.
В соответствии с процедурой примера 68 проводят реакцию 1,1 г (4 ммоль) этил-1-(7-бенэо)с(тиенил)"1-оксиметанкарбоксимидатгидрохлорида и 1,7 мп (12 ммоль) триэтиламина с фосгеном. Сырой продукт, выделенный в виде маслоподобного материала, растворяют в 25 мп диэтилового эфира и затем экстрагируют 50 мл 1 н. раствора гидрата окиси натрия. Далее экстракт подкисляют добавлением кон« центрированной соляной кислоты и продукт вновь экстрагируют свежей пор цией диэтилового эфира, а экстракт подвергают обратной промывке водой и выпаривают в вакууме с получением
Ь70 мг твердого остатка. Этот твердый
4Р
33 1194 остаток перекристаллизовывают с получением 0,45 г 5-(7-бензо) 5(тненил-)
-оксазолидин-2,4-диона с Т,пл. 130132 С.
Вычислено, Х: С 56,64 Н 3,02;
N 6,00
С.,„Н,О,ИБ
Найдено, Ж: С 56,42; Н 3,18;
N 5,91.
Пример 70. 3-Этоксикарбо- )ð нил-5-(3-тиенил)-оксазолидип-2,4-дион.
Воду иэ ионогидрата натрий 5-(3-тиенил)-оксазолидин-2,4-диона удаляют путем его сушки s вакууме при о повышенной температуре (50-70 С) .
Затем 2,05 r (10 ммоль) безводной соли суспендируют в 35 мл .1,2-дихлорэтана ° Далее добавляют в суспензию 1,41 г (10 ммоль) этилхлорформата и смесь кипятят с.обратныи холодильником в течение приблизительно
2 ч. После этого реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, образовавшийся в качестве побочного продукта хлористый натрий удаляют фильтрованием и фильтрат оксцентрнруют выпариванием досуха с получением
3-этоксикарбонил-5-(3-тиенил)-оксазолидин-2,4-диона.
Замещение этилхлорформата эквивалентным количеством ацетипхлорида, изобутирилхлорида, N,N-дииетилкарбамоилхлорида или бенэоилхлорида позволяет получить соответственно 3-ацетип-5-(3-тиеннл) оксазолидин-2,5-дион, 3-изобутироил-5-(3-тиенил)-оксазолидин-2,4-дион, 3-(N,N-диметилкар бамоил)-5-(3-тиенил)-оксазолидин»
-2,4-дион и 3-бензоил-5-(3-тиенил)-оксазолидин-2,4-дион.
П р и и е р 7). 3-Ацетил-5-(3-тиенил)-оксазолидин-2,4-дион.
Согласно способу А 1,83 г ()О ммоль) 5-(3-тиенил)-оксазолидин-2,4-диона и 0,14 мл (10 ммоль) три45 этипаиина совмещают с 25 ип 1,2-дихлорэтана при комнатной температуре, Затем в, смесь s течение нескольких иинут по каплям добавляют 0,72 мл (10 ммоль) ацетилхлорида и реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч, Далее реакционную смесь выпаривают досуха и остаток распределяют между насыщенным раствором бикарбоната натрия и хлороформом. После этого SS хлороформовый слой проиывают водой, затем рассолом, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и выпа275 34 ривают с получением 3-ацетил»оксазолидин-2,4-диона.
Согласно способу В 1,83 r (1.0 ммоль) 5-(3-тиенил)-окЖзолидин"
»2,4-диона и 1,14 мл (12 ммоль) уксусного ангидрида совмещают с 20 ил тетрагидрофурана и пЪремешивают смесь в течение 40 ч. Затем реакционную смесь выпаривают досуха и в дальнейшем выделение 3-ацетил-5-(3-тиенил)-оксазолидин-2,4-диона осуществляют согласно способу А.
В соотве-ствии с той же процедурой, но с заменой уксусного ангидрида эквивалентным количеством уксусно-муравьиной кислотного реагента (раствор уксусно-муравьиного ангидрида в уксусной кислоте ), пропионового ангидрида или бензойного ангидрида можно получить соответственно 3-фор» мнл-5-(3-тиенил)-оксазолидин-2,4-дион, 3-пропионил-5-(3-тиенил)-оксазолидин-2,4-дион или 3-бензоил-5-(3-тиенил)-2,4-дион, Пример 72. 3-(N-метилкарбамоил)-5-(3-тиенил)-оксазолндин-2,4-дион.
),83 r ()О имоль) 5-(3-тиенил)-оксазолидин-2,4-диона и одну каплю триэтиламина соединяют в 35 мп
1,2-дихлорэтана. Затем в смесь до» бавляют 0,58 мл (10 ммоль) метилизо- цианата и реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, Далее реакционную смесь разбавляют 35 мл 1,2-дихлорэтана, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, а затем рассолои, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с получением 3-(N-метил)-5-(3-тиенил)-оксазолидин»2,4-диона.
Пример 73, 5-(4-Иетокси-3-тиенил)-оксазолидин-2,4-дион.
В соответствии с процедурой примера 27 проводят реакцию 1,3 г (5,5 миоль) метил-1-окси-1-(4-метокси-3-тиенил)-метанкарбоксимаидатгидрохлорида и 1,7 г (17 ммоль) триэтиламина в 50 ил тетрагидрофурана с фосгеном, который продувают в течение
30 мин при 0-5 С. Затем реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, после чего реакционную смесь постепенно выливают в 500 ил измельченного льда и подвергают экстракционной обработке тремя
50-миллилитровыми порциями хлороформа.
Затем органические соли промывают
35 1194275 36 рассолом, высушивают нац безводным ют и аналогично изложенному выделяют .. сульфатом магния и концентрируют с дополнительно 980 мл продукта с о получением сухого материала. В ре- T.ïë ° 144-146 С. зультате перекристаллизации из толу- Пример 75. 5-(4-(н -пропокола получают 510 мг очищенного продук- си)-3-тиенил3-оксазолидин-2,4-дион. та с Т,пл. 120-! 22 С. о 5
В соответствии с процедурой приИК-спектрограмма (бромид калия ), мера 73 проводят конверсию 2,8 r см ". 1 377, 1 732, 1 767, 1 803 ° (0,01 моль) этил-l-окси-1-(н-пропокВычислено, Е: С 45,06; Н 3,3); си)-3-тиенил (метанкарбоксимидатгидN 6,57. рохлорида в 1,63 г перекристаллиэоС, Н,0 118 ванного из толуола 5-14-(н пропокНайдено, Х: С 45 311 Н 3,41; си )-3-тиенил)-оксазолидин-2, 4-диона
N 6,85, с Т.пл, 135-136 С; m/е 241.
Пример 74. 5-(4-Этокси-2- ИК-спектрограмма(бромид калия ), -1
-тиенил)-оксазолидин-2,4-дион. см : 1 827, 1 747, 1 564.
Путем продувки тока фосгена в те- Пример 76. 5-(4-Метокси-2чение 1 ч при 0-5 С и дальнейшего о
-ме тип-3-тиен ил ) -о к с а золиди н-2, 4-дипроведения реакции в течение 1 ч при он. комнатной температуре осуществляют В ходе проведения реакции в теконверсию 9,2 г этил-1-окси-1-(4- 20 чение 3,5 ч при комнатной температу«этокси-3-тиенил )-метанкарбоксимидат ре, а во всем остальном в соответстгидрохлорида в укаэанный в названии при- вии с процедурой примера 27 осущестмера продукта. Для выделения этого про- вляют конверсию 2,0 г (7,5 ммоль) дукта реакционную смесь выливают в 1, 5 л этил-1-окси-1-(4-метокси-2-метил-3измельченного льда и подвергают экст g5 -тиенил)-метанкарбоксимидатгидрохлоракционной обработке тремя 200-мил- рида в 0,52 г перекристаллизованного лилитровыми порциями хлороформа. Ор- из толуола указанного в названии приганические слои затем объединяют и мера продукта с Т.пл. 179-181 С; подвергают экстракционной обработке m/е 227, тремя 150-миллилитровыми порциями ИК-спектрограмма (бромид калия ), 30
I н. раствора гидрата окиси натрия. см : 1 820, 1 750, 1 727, 1 583
Основные экстракты соединяют, под- Пример 77. 5-(4-Этокси-2вергают обратной промывке 200 мп -метил-3-тиенил)-оксазолидин -2,4-дисвежего хлороформа, вновь подкисля- он ° ют 3 и. соляной кислотой и подверга- В соответствии с процедурой преют вновь экстракционнои обработке
35 дыдущего примера проводят конверсию тремя 200-миллилитровыми порциями 1,9 r этил-1-окси-I-(4-этокси-2-мехлоро@орма, Три последних органи- тил-3-тиенил)-метанкарбоксимидатгидческих экстракта соединяют, промы- рохлорида в 245 мг укаэанного в навают рассолом, высушивают над звании примера продукта с Т.пл. 136сульфатом магния, профильтровывают, -138 С; m/е 241. о выпаривают до сухого остатка и этот ИК-спектрограмма (бромид калия), остаток кристаллизуют из толуола с см : I 824, 1 743. получением 4,06 г указанного в назва" Предлагаемые оксазолидин-2,4-дионии примера соединения с Т ° пл. 144- ны можно легко приспособить K клини146 С; ш/е 227.
0 45 ческому применению в качестве антиИК-спектрограмма 1,бромид калия ) диабетических средств. Гипогликеми-1. см :! 822, I 737, 1 568. ческое действие, которое необходимо
Вычислено, 7.: С 47,57; H 3,99; для такого клинического применения, Н 6,17„ определяют в соответствии с прбцеС Нэ О 1.! 18 дурой испытаний на глюкозную толеНайдено, Е: С 47,18> Н 4,04; рантность. С этой целью в качестве
N 6,06г подопытных животных для проведения
Жидкость от хлороформовой обрат- экспериментов испытаний используют ной промывки подвергают повторной здоровых самцов белой крысы. Подопытэкстракционной обработке тремя 150- 55 ным животным не дают корма в течение миллилитровыми порциями свежего н. приблизительно 18-24 ч. Затем крыс раствора гидрата окиси натрия. За- взвешивают, пронумеровмваил и растем эти.основные экстракты объединя- пределяют в зависимости от надобно194275
5-Иетокси25
9 7
3-Метип100
30 17
18 10
f5
5-Метил-.
5 (Ь) 5-Фенил50
3-Тиенил
23 20
20 17
3l 25
14 9
ll 8 х )OOX, 4-Бром
1 00
25
4-Метокси. 4 Метокси-2-"
Зо
)6 14
19 19
Г
„ 4-Этокси4-Этокси-2-ме-тилAr.
КН
7 12
11 6
27 23
4-Пропокси2-Фурил
100
ll 7
25 18 10
5 11 11
3-Бром
5-Бром
19 20
50 lO
2 11
11 8
)О 7
2-Тиенил5-Хлор
21 20
25
5-Бензоил25 10 10
3-Метокси8 6 (а) 10
3-Бром5-Бром
5-Метил5-Фенил
100 27 19
25 6 4 (с) °
1О 17 13
36 19
100
26 17
И 16!
5-Хлор5 14 8
3-Метокси37 1 сти по группам, в которых содержится по 5 или 6 особей. Затем животным каждой группы внутрибрюшинно вводят глюкозу (по 1 r/Kã живого веса ), а через рот животным вводят либо воду (контрольная группа), либо испытываемые соединения (в количестве от 0,1 до 100 мг/кг). Содержание глюкозы в крови (в миллиграммах на 100 мл) определяют путем взятия крови на анализ из хвостов животных как контрольной, так и подопытных групп в течение. 3 ч.
Принимая во внимание эквивалентное содержание глюкозы в крови у животных контрольной (A) и подопытной (Б) групп в нулевой час, процентное снижение содержания глюкозы в, крови животных по истечении 0,5; 1) 2 и 3 ч рассчитывают следующим образом.
В ходе проведения такого испыта-,< ния клинически полезные гипогликемнческие средства проявляют свое действие, Гипогликемическое действие оксазолин-2,4-дионов в ходе проведения испытаний по определению глюкоэной толерантности у крыс приведено в таблице.
38
Продолжение таблицы
1194275
Продолжение таблицы
Продолжение таблицы
)О
33 (е) 16 (Е) 2-Этокси-5-хлор- 10 — 24 (g) 100
2,5-Диметнл4-Иодо19(е) 0 (f) 5-Хинолил25
ll 5 6-Метокси20 - 7 (h)
18 19 16
lO — 16
lO — 15
3-Бензо б)тиенил 100
7-Бензо(Ь) тиенил 100
4 1 2 (с) ) 8-Хинолил7-Бензо(в)фуранид20
6-Хлор6-ФторlO 23(е) 10 (f) 5-Хлор
7-Мето кси25
2-Тиазолил
8-Хроманил75 !1 10
50 8 10
6-Хлор2-Бензтиазолнл10
6-Фтор
5-Изоксазолил30
2,3-Дигидробензофуранил100 4 7 (j) 3-Иетил23 (g) 25
5-ХлорПр
)QQ 1) 8 35
2-Пир рол ил)8 17
14 16
100
1-МетилIOO
1-Этил4 13
100
)-(1-Бутил)—
100 30 32
1-Фенил45
° 3 Индолил100 9 10
100 II 8
5-БромI-Метил3-Пиридил2-Метокси
20
2-Этокси2-Метокси-5-хлор- 25 22 17 и м е ч а н и е. а — по истечении
2 ч IIX- 5 — по истечении 2 ч 9Х; с — по истечении
3 ч IOX d — - по истечении 2 ч 16Х, по истечении 3 ч
lOX- e — по исте . чении 0,75 ч; f— по истечении 1,5 ч;
g — по истечении
0,75 ч; h — по истечении 2 ч 9X — по истечении
3 ч 127; j — по истечении 2 ч 24Х по истечении 3 ч
l4X.
В таблице зафиксированы данные снижения содержания глюкозы в крови
55 в процентах по истечении 0 5 и I ч.
В ходе проведения такого испытания процентное снижение содержания глюко.
Составитель С. Кедик
Редактор Н. Бобкова Техред О.Неце Корректор C. Шекмар
Заказ 8116 Тйрах 383 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Филиал ППП "Патент", r. Укгород, ул. Проектная, 4. 4! эы в крови íà 9Х или более обычно рассматривается как удовлетворительная или заметная гипогликемнческая активность. Для соединений, которые
1194275 42 проявляют заметное действие только в точках времени, которые составляют .
2 или 3 ч, приведены сноски с указанием активности.
