Способ получения 4 @ -эпи-9-дезоксо-9 а-метил-9а-аза-9а- гомоэритромицина а
Изобретение касается антибиотиков , в частности 4 -эпи-9-дезоксо9а-метил-9а-аза-9а-гомоэритромицина А (I), который как обладающий антибактериальной активностью может быть использован в медицине. Для выявления лучшей активности получено новое производное азогомоэритромицина (I). Получение ведут метилированием 4 -эпи9-дезоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицнна А формальдегидом в среде CHCl в присутствии восстановителя: НСООН, Hj и катализатора - 10%-ном Pd/C в среде этанола при комнатной температуре . Целевой продукт (I) кристаллизуют и хроматографируют с элюентом СН С1-СН ,ОН, - конц. NH40H
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
PECflVSJlHH
SU„„12729 (Я) 4 С 07 Н 17/08
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ н гюткнт
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР пО делАм изОБРе Гений и ОтнРытий (21) 3661803/23-04 (22) 14.11.83 (31) 441979 (32) 15. 11.82 (33) US (46) 23. 11.86. Бюл. 9 43 (71) Пфайзер Инк (US) (72) Джен Майкл Брайт (VS) (53) 547.917.07 (088.8) (56) Rylander P.N. Catalytic Hydrogenetion in Organic Synthesec: Acad.
Press ° N-7, San. Frans, Lond., 1979, и. 165-174. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4"-ЭПИ-9-ДЕЗОКСО-9А-МЕТИЛ-9А-А3А-9А-ГОМОЭРИТР ОМИЦИНА А (57) Изобретение касается антибиотиков, в частности 4"-эпи-9-дезоксо9а-метил-9а-аэа-9а-гомоэритромицина
А (I), который как обладаюший антибактериальной активностью может быть использован в медицине. Для выявления лучшей активности получено новое производное азогомоэритромицина (I). Получение ведут метилированием 4"-эпи9-дезоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А формальдегидом в среде СНС1> в присутствии восстановителя: НСООН, Н и катализатора — 10X-ном Pd/Ñ в среде этанола при комнатной температуре. Целевой продукт (Х) кристаллизуют и хроматографируют с элюентом—
СН С1-СН ОН, — конц. NHqOH(60:10:1), R<=0,6. Антимикробная активность в отношении стафилококков 0,39-12,5мг/л:
При дозе введения (I) 25 мг/кг в день за 36 дней не быпо изменений в клетках почек, печени селезенки, желчного пузыря, лимфатических узлов, желудка и кишечника. 1 табл.
ЖСН 19 сиз ф
Н 0" О СНЬ
Ъ (Ъ
CHs
С
НО н0
1
СН3 0
1 1272996 2
Изобретение относится к способу дезосамин (СН ) ."1-); 3,31 (ЗН сингсинтеза нового вещества 4"-эпи-9-де- лет, кладиноза СН50-), f 3 зоксо-9а-метил-9а-аза-9а-гомоэритро- ЯМР-спектр С(СЭС1, СЭС1э внешмицина А, обладающего противобакте- ннй стандарт), ч/млн: 178,89 (лактон риальной активностью и имеющего фор- 5 C=O); 102,63 и 95, 15 (С-З, С-5); мулу 40,38 ((СН ) -N) .
Масс-спектр: основные пики при м/е 590 (N -метилагликондезосаминовый ион через расщепление кладинозы при
С-1 ); 416 ( — метилагликоновый
С ион (минус оба сахара через отщепление при С-1, С-5)); 158 (основной
Н0 пик дезосаминовый производный фрагСН3 мент).
Пример 2. Продукт, указанный
/р
О CH в примере и. не подвергнутый хромасн, 3 тографированию, в количестве 0,242 r
0Н и 0,4 r катализатора — 10X-ного палСН ОСИ ладия на угле, смешивают в 15 мл
95Х-ного этанола и полученную смесь подвергают гидрогенизации при давлеЦелью изобретения является синтез нии Н 3,515 кг/см в течение 1 ч. нового производного азагомоэритроми- Катализатор отделяют фильтрацией и цина, обладающего более сильным про- фильтрат выпаривают до получения противобактериальным действием, чем у
25 дукта в виде белой пены в количестве его эпимера. 160 мг, в результате кристаллизации
Пример 1. 4"-эпи-9-дезоксо- из смеси простой эфир — пентан полу9а-метил-9а-аза-9а-гомоэритромицин А. чено 124 мг продукта, после рекрис4"-эпи-9-дезоксо-9а-аза-9а-гомо- таллизации из смеси этанол - вода эритромицин А в количестве 0,706 г ЗО получено 95 мг продукта, обладающего .(0,96 ммоль), растворяют в 20 мл физическими свойствамч, идентичными
СНС15 . Далее добавляют формальдегид . свойствам целевого продукта, получен(372, 0,078 мл). и затем муравьиную ного в примере 1. кислоту (0,03 моль) и полученную Антибактериальная активность целесмесь перемешивают в течение 4 ч, а 35 вого соединения продемонстрирована затем дефдегмируют в течение 7 „, Эту данными измерениям его минимальной реакционную смесь охлаждают и добав- ингибирующей концентрации по отношеляют к 30 мл воды рН доводят до 9 с нию к множеству микроорганизмов в помощью 6 н. раствора NaOH. Органи- бульоне сердечно-мозговой инфузии ческий слой отделяют, сушат сульфатом 4О (вливания). В общем случае 12 растнатрия и подвергают отпарке с получе- воров с двукратным разбавлением соением целевого продукта в виде белой динения, подвергаемого испытаниям, пены в количестве 0,7 r. В результате используют с начальной концентрацией кристаллизации из горячей смеси эта- испытуемого лекарства в диапазоне нол — вода получают 302 мг продукта, 45 50 — 200 мкг/мл. Восприимчивость о т.пл. 153 С, после рекристаллизации (M3C) исследуемых организмов опредеиз горячей смеси этанол — вода полу- ляют как самую низкую концентрацию о чают 246 мл продукта, т.пл. 155 С. соединения, которая обеспечивает полДанные хроматографирования в тон- ное ингибирование роста организма, ких слоях RI 0,55 (в качестве элюента 5О при этом оценка проводится невооруиспользуют смесь, состоящую из СН С1, женным глазом.
СН ОН и концентрированной NHqOH в соотйошении 60:10:1), RI 0,6 (в качест- . Результаты сравнения активности ве элюента используют смесь, состоя- (в пробирке) 4"-эпи-9-дезоксо-9а-мещую из СНС1 и диэтиламина в соотно- 55 тил-9а-аза-9а-.гомоэритромицина А (В) шенин 9:1) °
4 с эритромицином А (А), являвшимся
SIMP-спектр Н(СОС15), S :2.29 (9Н, контрольным лекарственным препаратом, уширенный синглет, агликон N-СН З и представлены в таблице.
1272996
Репликативные значения минимальной ингибирующей концентрации
Организм
День 1
День 2 в!
0,39
0,05
0,20
0,05
005
Staph. aur
0,10
0,39
0,20
0,10
052
3,12
12,5
6,25
3,12
400
0,05
0,20
0,10
0 05
Staph.
epi.
0,78
0,78
1,56
0,78
006
Strep. faec.
0,025
Strep. pyog.
203
0 025
6,25 (а) Е. coli
125 (а) 6,25 (а) 1,56 (а) 129
6,25 (а) 3,12 (а) 266
0,78
3,12
0,78
3,12
470
12,5 (а) 12,5 (а) 009
Kleb. pn.
031
12,5 (а) 12,5 (а) 12,5 (а) 12,5 (a) 024
001
0,10
1 56
0,10
1,56 (а) 50
50 (а) 017
Serr. mar.
0,39
3,12
0,20
1,56
000
Neiss. sec.
12,5 (а) 12,5
040
Ent. aегоg.
Ent. cloac.
25 (а) 25 (а) 009
50 (а) (а) 50
013
Prov. strua.
012
0,39
1,56
0 39
3,12
Н. inf lu.
036
0,39
3,12
0,39
6,25
0,39
3,12
0,78
6,25
038
0,39
1,56
Н. influ
0,39
1,56
042
0,39
051
3,12
0,78
3,12
Strep. pneumo. 012
К1еЬ. оку
Past. mult.
0,025
0,025
0,025
0,025
6,25
0,025
0,025
12 72996 6
Продопненне табпнон
Организм икативные значения минимальной ингиющй концентрации
День !
День 2
1 в
073
3,12
0,39
3,12
0,78
078
1,56
0,39
1,56
0,39
081
3,!2
0,39
3,12
0,78
П р и м е ч а н и е. (а) — более чек 50. при дозе 25 мг/кг /день в течение
36 дн не обнаруживает изменений в клетках почек, селезенки, желчного пузыря, брыжеечных лимфатических узлов, желудка и кишечника.
Формула изобретения
Составитель Ю Белоусов
Техред И.Попович Корректор Л.Патай
Редактор И. Николайчук
Заказ 6353/59 Тираж 343
ВНИИ!Ы Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5
Подписное
Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4
Дополнительно целевое соединение подвергают испытанию в жинок организ- 2р ме с помощью известной методики по испытанию защищающей способности .для мышей либо с помощью микробиологического определения уровней сыворотки у нескольких млекопитающихся (например, 25 мышей, крыс, собак).
При использовании крыс в качестве подопытных млекопитающихся установлено, что целевое соединение обладает исключительно высокой способностью к абсорбции после орального ввода, что обеспечивает исключительно высокие уровни сыворотки, сохраняющиеся длительное время.
Соединение 4"-эпи-9-дезоксо-9аметил-9а-аза-9а-гомоэритромицин А менее токсично, чем его эпимер, и
Способ получения 4"-эпи-9-дезоксо9а-метил-9а-аза-9а-гомоэритромицина
А, отличающийся тем, что метилируют 4"-эпи-9-дезоксо-.9а-аза9а-гомоэритромицин A формальдегидом в хлороформе в присутствии восстанавливающего реагента, выбранного из муравьиной кислоты или водорода, и катализатора — 107-ного палладия на угле в зтаноле при комнатной температуре.
