Способ получения тилозиновых производных

 

Изобретение касается антибио- THKOBj в частности тилозиновых производных общей формулы 1: VCHO о f, где R ,-ОН, ди(низший алкил) аминогруппа; R - Н или ОН, которые, как обладающие антимикробной активностью, могут быть использованы в медицине. Для выявления фармакологической активности у соединений указанного класса получены новые 1. Процесс недут из соответствующего диэтилацетального производного 1 с метахлорпербензойной кислотой в хлороформе при температуре 0-20°С и затем проводят обработку полученного продукта трифенилфосфином в кипящем этиладетате в инертном потоке с удалением диэтилацетальной защиты с альдегидной группы. Минимальная ингибирующая концентрация по антимикробной активности 0,2-25 против 0,78-100 для. известного тилозина. 1 табл. СО

СОИИ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕа 1УЬЛИН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3624073/23-04; 3466699/23-04 (22) 21,07.83 (23) 08.07.82 (31) 107485/81 (32) 09,07.81 (33),ХР ,(46) 07,01.87. Бюл. У (71) Зайдан Ходэин Бисуибутся Кагаку

Кенкиу Кай (ЗР) (72) Хамао Умезава, Сумие Умеэава, :Цутому Цутия, Томие Такеути, Акихиро

Танака, Хиденори Ивамото и Суити Сакамото (ЛР)

:(53) 547.917,07(088.8) (56) Dittus G. Nethoden zur Hersteltung und Urwandlung dreigliedriger

cyc1ischer Ather im Houben Weyl, band v. 1/3, s, 385-39?. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИЛОЗИНОВЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ (57) Изобретение касается антибиотиков, в частности тилозиновых про изводных общей формулы 1:..Я0„„28282!! A 3!

5д 4С 07 Н 17/08 // А 6! К 31 70

1 где R,-ОН, ди(низший алкил) аминогруппа; R — Н или ОН, которые, как обладающие антимикробной активностью, могут быть использованы в медицине.

Для выявления фармакологической активности у соединений укаэанного класса получены новые 1. Процесс ведут из соответствующего диэтилацетального производного 1 с метахлорпербензойной кислотой в хлороформе при температуре 0-20 С и затем проводят обработку полученного продукта трифенилфосфином в кипящем этилацетате в инертном потоке с удалением диэтилацетальной защиты с альдегидной группы. Минимальная ингибирующая концентрация 1 по антимикробной активности 0,2-25 против 0,78-100 для. известного тилозина, 1 табл, 1 12

Изобретение относится к способам получения тилозиновых производных общей формулы где R, — гидроксильная группа или 1 ди-низшая алкиламино-группа;

К вЂ” атом водорода или гидрокЯ сил ьная группа.

Цель изобретения — повышение новых высокоэффективных антибиотиков тилозинового ряда, обладающих антибивтической активностью, превышающей известный тилозин, Пример 1. Синтез 12,13-эпок симикаминозилтилонолида.

В 10 мл хлороформа растворяют

1,08 r микаминозилтилонолидциэтилацеталя, а затем в приготовленный раствор по каплям в течение 15 мин с одновременным охлаждением льдом добавляют 8,4 мл хлороформного раствора, содержащего 840 мл М -хлорпаребензойной кислоты, После того, как смесь нагрелась до комнатной температуры, ее оставляют стоять в течение 24 ч. Затем реакционную смесь промывают один раз 10%-ным водным раствором сульфата натрия, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, после чего насыщенным водным раствором сульфата натрия и высушивают над безводным сульфатом натрия, Растворитель отгоняют, и полученный остаток растворяют в 20 мл этилацетата. После добавления 634 мг трифениофосфина в этот раствор смесь кипятят с обратным холодильником в токе аргона в течение 6 ч, Далее реакционную смесь промывают один раз насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем насыщенным водным раствором сульфата натрия и высушивают над безводным сульфатом натрия, Растворитель отгоняют, и полученный таким образом остаток подвергают хроматографической обработке на 50 г силикагеля в колонке

828? I с использованием системы растворителей хлороформ — метанол — 28%-ный водный раствор аммиака в соотношении 15;1:0,1, в результате чего получают 820 мг 12,13-эпоксимикаминозилтилонолиддиэтилацеталя, В 4,! мл ацетонитрила растворяют указанный продукт, и после добавления в раствор 24 мл 0,1 н. соляной кислоты смесь оставляют стоять в течение 60 мин. Затем в реакционную смесь добавляют 240 мг бикарбоната натрия., и эту смесь подвергают трехкратной экстракционной обработке с использованием каждый раз хлороформа. Хлороформные слои объединяют, промывают насыщенным водным раствором сульфата натрия и высушивают над безводным сульфатом натрия, Рас20 творитель отгоняют, и полученный таким образом остаток очищают хроматографической обработкой в колонке на 40 r силикагеля с использованием системы растворителей хлороформ— метанол — 28%-ный раствор аммиака в соотношении 10:1:0„1, в результате чего получают 617 мг (выход - 63%)

12,13-эпоксимикаминозилтилонолида в виде бесцветного твердого вещества, ЯМР-спектр (СОСТ ) при J=7,5 Гц: о = 1,45 м.д., ЗН> s, Ме(22);

b= 2,50 м.д.,- 6Н, s ИМе ; Е = з, Н

Масс-спектрограмма, m/z: 613 (M ).

ИК-спектр (броми стый калий), см

2970 -СНэ, 2940 -СН- —; 1720 -СОО-, СНО; 1620 -СО, -С=С-.

Вычислено,%: С 60,67; Н 8, 38;

N 2,28.

31 Ь1 11

Найдено,%: С 60,32; Н 8,24;

N 2,26.

Пример 2, Синтез 12,13lp

-эпокси-4 -диок симикаминозилтилоно50 лида, В соответствии с процедурой, аналогичной примеру 1, с использованием 1,03 г 4 -деоксимикаминозилтилонолиддиацеталя получают 572 мг (вы55 ход 61%) 12,13-эпокси-4 -диоксими I каминозилтилонолида °

ЯМР-спектр (CDCI> ) при J=7,5 Гп

1,45 м д,, 3Н, s, Ме (22);

3 l 282821

2,28 м.д,, 6Н, s, NMe; 8=4,26 м.д., соотношении 15:1:0,1, в результате

1Н, d) g „ Н,; = 5,27 м.д., )H, чего получают 225 мг 23-деокси-23m Н ; h = 6,41 м,д., IH, d „.. . -диметиламино-12,13-эпоксимикамино

15 э 10, 1,М, Н d = 6 64 м,д., 1Н, d Н ; Ь = зилтилонолиддиэтилацеталя.

1О

= 9, 75 м,д., H, s, Н . 5 Этот продукт растворяют в 2 мл

ao Ф

Масс-спектрограмма, m/Z: 597 (M+) ацетонитрила, и после добавления в °

ИК-спектр (бромистый калий), см: него 9,5 мл 0,1 н. соляной кислоты

2970 - CH 2940 -СН вЂ”; 1720 -СОО-, смесь оставляют стоять в течение

-СНО; 1620 -С-,-С=С-. 60 мин, В реакционную смесь добавляtI f0 ют 0,1М раствора карбоната натрия, 0 в результате чего выпадает белый

Вычислено,7.: С 62,29; Н 8,60; осадок (рН 9) . Продукт трижды экN 2,34. страгируют с использованием каждый раэ хлороформа, Хлороформные слои

Найдено,X С 61,98; Н 8,32;. объединяют между собой, промывают

N 2,16, насыщенным водным раствором сульфата

Пример 3, Синтез 23-деокси- натрия, а затем высушивают над без-23-диметиламино-12, 13-эпоксимиками- водным сульфатом натрия, Растворинозилтилонолида. тель отгоняют и полученный таким

В 18 мл хлороформа растворяют 20 образом остаток подвергают хромато1,83 r 23-деокси-23-диметиламиномика- графической обработке в колонке на мино зилтило нолидди э тил ац е т аля, и 20 г силикагеля с использованием после добавления в раствор по каплям системы растворителей хлороформ— хлороформового раствора м -хлорпер- метанол — 28X-ный водный раствор бензойной кислоты, содержащего 20 мл 25 аммиака в соотношении 10:1:О,), в хлороформа и 2,04 r кислоты, с одно- результате чего получают 185 мг временным охлаждением льдом, смесь (выход 117) 23-деокси-23-диметиламиоставляют стоять в течение 24 ч при но-12,13-эпоксимикаминоэтилтилонокомнатной температуре. Растворитель лида, отгоняют, и полученный таким обра- -30 ЯМР-спектр (CDCI ) при J=7,5 Гц:. зом остаток растворяют в 17,6 мл 8 = 1,46 м.д., 3Н, s, Ме(22); 8 =этилацетата. После добавления в =2,24 м,д,, 6Н, s, 23-NMe

1 раствор 3,09 г трифенилфосфина смесь = 2,50 м,д., 6Н, s, 3 -NMe<, б = кипятят с обратным холодильником в =3,30 м.д., 1H, d

10,11,16 10 образом остаток растворяют в неболь- d„,, Н,; 6 = 9,72 M.д., 1Н, s, Н . шом количестве метанола. В приго- Масс-спектрограмма, m/Z: 640 (М1), товленный раствор добавляют большое ИК-спектр (бромистый калий), см . количество воды, в результате чего 40 2970 -СН, 2940 — СН вЂ ; 1720 -СОО образуется осадок, который отфильт- -CHO 1620 -СО, -С=С вЂ . ровывают, Фильтрат концентрируют, и Вычислено,X: С 61,85; Н 8,81; полученный остаток растворяют в во-,N 4,37, де, Раствор промывают толуолом, и ) )д 01о

ЗЗ 6 2 1о после добавления в водный слой 0,1М 45 Найдено,7.: С 61,58; Н 8,62; раствора карбоната натрия смесь под- N 4,38, вергают трехкратной экстракционной Пример 4, В соответствии обработке с использованием каждый, с процедурой, аналогичной примеру 3, раз хлороформа, Хлороформовые слои с использованием 2,0 г 23,4 -дидеобъединяют между собой, промывают 50 окси-23-диметилаьыномикаминозилтилонасыщенным водным раствором сульфата нолиддиэтилацеталя получают 140 мг натрия и высушивают над безводным (выход 7,6X) 23,4 -дидеокси-23-дисульфатом натрия, Растворитель отго- метиламино-12,13-эпоксимикаминозилняют, и полученный таким образом тилонолида ° остаток подвергают хроматографичес- 55 ЯМР-спектр (СОСТ-) при J=7,5 Гц) кой обработке в колонке с 50 г силн- 3 = 1,41 м,д., 3H, s, Me(22); кагеля с использованием системы = 2,20 м.д., 6Н, s 23-NMe растворителя хлороформ — метанол- ° 24 м д. 6H, s, 3 )1)м

28Х-ный водный раствор аммиака в

128282) Вычислено,: С 64,44; Н 9,03;

N 4,48.

AMP-спектр (CDC1 ) при T=)6 Гц:

8= 4,99 м.д,, IH m, Н; 4 =6,36 м,д., с4 )о, й„,; = 9,71 M ä,, )Н, з Нг

Масс-спектрограмма, m/Z: 624 (М+) .

Большая масса, m/Z: 624,401 (М+) (вычислено: 624, 39 8) .

ИК-спектр (бромистый калий), см

2970 -СН 2940 -СН - 1720 -СОО Ф ф В 10

-СНО В 1620 -СОЭ -C=C-.

МИК соединения по примеру

Микроорганизм

Тилозин

0,78

0,78

0,78 (0,2

0,78

0,78

В. cereus

1,56

0,78

1,56

Staph. aureus КС-11

Staph, aureus 226

1,56

1,56

1,56

Staph. epidermidis 11D 886 0,78

1,56 I

>100

E, coli NIMJ

3,13

К1, pneumoniae PCI-602 (М-1) 3, 13

3,13

Sal. enteri is 1891

Формула изобретения

Способ получения тилозиновых про40 иэводных общей формулы

CH о

СН

50 где R — гидроксильная группа, ди(низший алкил) аминогруппа;

R — атом водорода или гидрок2 сильная группа, В. subtilis АТСС 6633

К1, pneumoniае АТСС 10031

Найдено,7.: С 64,23; Н 9,04;

N 4,37.

Антимикробная активность (МИК) тилоэиновых производных проиллюст-. рирована в таблице, 0,78 0,78

12,5 6,25

3,13 3,)3

3,13 1,56

1,56 !,56 отличающийся тем, что соединение общей формулы (о 2Ж2 ю(Си,, О где R, и R z имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с метахлорпербензойной кислотой в хлороформе при 0-20 С, проводят обработку полученного продукта трифенилфосфи- ном в кипящем этилацетате в инерт, ном потоке и удаляют диэтилацетапьную защиту с альдегидной группы.