Способ получения @ - метил-11 -аза - 10 -деоксо- 10- дигидроэритромицина @

 

Изобретение касается способа получения Н-метил-11-аза-10-деоксо10-дигидрозритромицина А

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

PEGllYE JlHH (19) (П) gg 4 С 07 Н 17/08, А 61 К 31/70

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ,ц

Н ПАТЕНТ,Ф

%11 Р ;.- - -: (21) 3635803/23-04 (22) 22.08.83 (31) 441981 (32) 15. 1 1. 82 (33) US (46) 30.11.86. Бюл. У 44 (71) Пфайзер Инк. (VS) (72) Джин Майкл Брайт (VS) (53) 547 . 07 (088. 8) (56) Патент США - 4328334, кл. А 61 К 31/7 1, опублик. 1982. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-МЕТИЛ-11-АЗА-10-ДЕОКСО-1 О- ДИГИДРОЭРИТРОМИЦИНА А (57) Изобретение касается. способа получения N-метил-11-аэа-10-деоксо10-дигидроэритромицина А (1), обладающего антибактериальной активностью, которое может быть использовано в медицине, Для выявления антибактериальной активности получено новое соединение (1) восстановлением соответствующих N-оксидов (II). Процесс ведут в низшем спирте при комнатной температуре под давлением 3,3 ат в присутствии катализатора РЙ/С или никеля Реннея в количестве 0,0171,5 r металла на 1 r соединения (II).

Соединение формулы (j) проявляет активность in vivo против Staphylococcus

aureus, защитная доза при оральном введении 65;3 + 7 мг/кг, при подкожном

6 8 1 мг/кг. ЛД внутривенно

У о

825 мг/кг, внтриорюшинно — 1200 мг/кг, 3 перорально — более 10000 мг/кг. 2 табл.

1274626

Изобрете.ние относится к химии, более конкретно к способу получения нового соединения N-метил-11-аэа10 — деоксо-10 дигидроэритромицина А, формулы

О

Н0

НО

О„„О

0 . Q$g

ОСН3 проявляющего антибактериальную активность. .Целью изобретения является получение нового химического соединения, формулы (1), обладающего более высокой биологической активностью, чем известное.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. N-Метил-11-аза10-деоксо- 10-дигидроэритромицин А.

Раствор неочищенного дезозаминилN-оксида N-метил- 11-аза-10 деоксо10-дигидроэритромицина А и N-метил—

11-аза-10-деоксо 10-дигидроэритромицина А бис-N-оксида (4,36 г) в

150 мл абсолютного спирта гидрируют

1в аппарате Парра (3,52 кг/см) 8,0 r

10% палладия на угле-катализаторе, при комнатной температуре) в течение

1,25 ч. Катализатор отфильтровывают и полученный фильтрат упаривают до получения сухой бесцветной пены (4,3 r). Неочищенный продукт растворяют в 100 мл хлористого метилена и затем перемешивают со 100 мл воды до тех пор, пока значение рН смеси достигнет 8,8. Органический и водный слой разделяют. Водный слой затем дважды экстрагируют 50 мл хлористого метилена. Три органических экстракта соединяют, высушивают над .безводным сульфатом натрия и упаривают до образования бесцветной пены (3,0 r). Весь образец растворяют в

11 мл теплого этанола, затем добавляют воду до легкого помутнения раствора. После выдержки в течение ночи из раствора выкристаллизовывается

1,6 r названного продукта с т.пл.

136 С (с разл.). Перекристаллизация, тем же самым методом повышает т.пл. до 142 С (с раэл.) . Ниже приведены результаты исследований полученного вещества методом ядерного магнит—

1 ного резонанса: Н„ „(СЛС1 ) дельта

2,3 1 (6Н, S„ (СН ) N -/, 2,34 (ЗН, S агликон СН -N-/; С„,/CDC1, (СН,), внутренний стандарт (р.р.ш. 178,3 (лактон, С=О), 102,9 и 94,8 (С-З, С-5), 4 1,6 (агликон СНэ-N-), 40,3/ (СН ) -N-/; NS: m/е 590, 432,158.

Й р и м е р 2. N-Метил-11-аза10-деоксо-10-дигидроэритромицин А.

Чистый. N-метил-11-аэа-10-деоксо1О дигидроэритромицин А бис-М-оксид (20 Р г) гидрируют по примеру 1. Тонкослойная хроматография с использованием смеси хлористого метилена: метанола: концентрированного гидро20 ксида аммония (в соотношении 9: 1:О, 1) и распыленного ванилина как индикатора на силикагелевых пластинках показала единственный однородный про1 дукт, его Н, и ТСХ-Rf значения

25 дентичны сответствующим значениям для продукта, полученного в примере

Выход 60%.

Пример 3 . N-Метил-11-аза30

10-деоксо-10-дигидроэритромицин А.

Раствор чистого дезозаминил-Nоксида N-метил-11.-аза-10-деоксо-10дигидроэритромицина А и N-метил-11аэа-10-деоксо-1О-дигидроэритромицин

А бис-N-оксида (10,0 r), в 150 мл абсолютного этанола гидрируют в аппарате Парра (3,52 кг/см ) 15 г никеля Ренея в качестве катализатора в (вода — влажный осадок), комнатная температура) в течение 1,5 ч. Получают 8,5 r указанного продукта со значениями ТСХ-R, идентичными зна» чениям для продукта по примеру 1.

Пример 4. N-Метил-11-аsa-деоксо-10-дигидроэритромицин A.

»

Раствор дезозаминил-N îêñèäà N метил-11-аза-10-деоксо-10 дигидроэритромицина А (15 мг) в 5 мл этанола гидрируют под давлением 3,52 кг/см с использованием в качестве катализатора 5 мг 5% Рй-С, в течение 3 ч.

Фильтрацией катализатора и удалением

M растворителя при пониженном давлении получают укаэанное вещество в виде бесцветной пены (выход 98%). Его

Н„, и ТСХ-R < значения были идентичз 1274626 ны значениям для продукта иэ примера 1. но, Н>С

Соединение формулы (1) проявляет активность in vivo при оральном при- 5 менении против Staphylococcus aureus.

Ближайший структурный аналог, 11аза-10-деоксо-10 дигидроэритромицин

А (Ш), при оральном введении практически не проявляет активности in чиччо против указанных микроорганизмов (см. табл. 1).

„„ O

НО

НО

"ОН Ol:H3

Данные по острой токсичности солей

15 лактобионатов N-метил-11-аэа-10-деоксо-дигидроэритромицина А и 11-аза-10деоксо-10-дигидроэритромицина А для мышей представлены в табл. 2. отличающийся тем, что соединение формулы (П) 20

Таким образом N-метил-11-аза-10деоксо-10-дигидроэритромицин А менее токсичен, чем 11-аза-10-деоксо-10дигидроэритромицин А. Такая пониженная токсичность наряду с большей ак- 25 тивностью N-метильного соединения ($) по сравнению с десметильным соединением (III) свидетельствует о преимуществе предлагаемого соединения в качестве аитибактериального аген- 30 та.

"где и — 0 или 1, гидрируют водородом в низшем спирте под давлением 3,3 ат при температуре окружащей среды в присутствии катализатора Pd/Ñ или никеля Ренея при соотношенйи 0,017-1,5 г металла на 1 г соединения (II) с последующим выделением целевого продукта известными .методами.

Таблица 1

РД, мг/кг при введении

Соединение

I ральном подкожном (12

>200

65,3 +7

6,8 +1

Формула изобретения

Способ получения N-метил-11-аза10-деоксо-10-дигидроэритромицина А формулы (1) 11-Аза-10-деоксо-10-дигидроэритромицин А (III) N-Метил-11-аза-10-деокси10-дигидроэритромицин А (1) СН С 1Я(СН312

Н Ф HO„ (O)n

Н0

„„О О

1274626

Таблица 2

ЛД,мг/кг, (свободное основание) Форма введения

Соединение

280(141, 7) (t ai) Внутривенно

Внутрибрюшинно

>10000(5060) Перорально

Внутривенно

Корректор И.Муска

Заказ 6493/60 Тираж 343

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35,, Раушская наб., д, 4/5

Подписное

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная 4 ктная 1

Внутрибрюшинно

Перорально

РедактоР М.НедолУженко ТехРедИ.Попович

825(421,6)

1200 (513,2)

>10000(5 100)