Способ получения трифенилметильных производных s @ -глицеро- 3-фосфохолина и s @ -глицеро-3-фосфоэтаноламина

 

Изобретение относится к элементоорганическим соединениям, в частности к получению трифенилметкльных. производных Sn-глицеро-З-фосфохолина и Sn-глицеро-З-фосфоэтаноламина формулы HjC-0-Т нос-н 0HjC-O-p-O-CHjCH N F , о л где т - не замещенная или одноили .многократнозамещенная С С -алкилом, С,- Cg-алкокси или галогеном трифенилметильная группа, R, - R2 ,; Rj- трифенилметил, незамещенньй или замещенный 4-алкш1ом- (), 2-хлором, которые используются при синтезе биологически активных веществ. Цель - разработка более простого способа получения целевых соединений. Получение юс ведУТ из Sn-глицеро-З-фосфохолина или соответствукяцего S п-глицеро-3-фосфо(К-трифенилметил)-зтаноламина в виде основания или кадмиевого или цинкового комплекса и реакционноспособного трифенилметильного производного формулы Т-Х, где Т - указано вьппе, X - С1, Вг, I, в инертном органическом растворителе при 20-135 с в присутствии в качестве акцептора протонов третичного амина или гетероциклического основания. i и ю to CD со со

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

„,Я0„„142299

А3

can 4 С 07 F 9/10

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ (21) 389860 1/23-04 (22) 14.05.85 (31) А 1590/84 (32) 15.05.84 (33) AT (46) 07.09.88. Бюл. 0- 33 (71) Хемн Линц АГ (AT) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (72) Фридрих Пальтауф и Альбин Херметтер (АТ) (53) 547.953.2.07(088.8) (56) Von Hansjorgs Bib. Phospholipids

als funktionelle Bausteine biologische Membrane. — Ап8ечапдйе пеппе, 1984, 96, В 4, S.247-314. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИФЕНИЛМЕТИЛЬ НЬК ПРОИЗВОДНЫХ Sn-ГЛИЦЕРО-3-ФОСФОX0JIHHA И Sn-ГЛИЦЕРО-3-ФОСФОЭТАНОЛАМИНА (57) Изобретение относится к элементоорганическим соединениям, в частности к получению трифенилметильных производных Sn-глицеро-3-фосфохолина и Sn-глицеро-3-фосфоэтаноламина формулы

Нго-О-Т

1 нос-н о- г

1 г нгс .о-Р-о -сн сн g -в

I г г з о где Т вЂ” не замещенная или одно- или .многократнозамещенная С, — С -алкилом, С, — С -алкокси или галогеном трифенилметильная группа, R< — R<- R>-CH»

К,-К -Н; К - трифенилметил, незамещенный или замещенный 4-алкилом(С,-С ), 2-хлором, которые используются при синтезе биологически активньм веществ ° Цель — разработка более простого спОсоба получения целевых соединений. Получение их ведут из

Sn-глицеро-3-фосфохолина или соответ- ю

Ф ствующего S n-глицеро-3-фосфо(И-трифенилметил) -этаноламина в виде осно-. вания или кадмиевого или цинкового комплекса и реакционноспособного трифенилметильного производного формулы

Т-Х, где Т - указано вытпе, Х вЂ” Cl Br

I, в инертном органическом раствори- . " теле при 20-135 С в присутствии в 4ъ качестве акцептора протонов третич- Я ного амина или гетероциклического (Я ос нова ния . cd

1422999

Изобретение относится к способу .получения трифенилметильных производных Sn-глицеро-3-фосфохолина и Sn- глицеро-3-фосфоэтаноламина — новых соединений, которые в качестве про5 межуточных продуктов синтеза биологически активных смешанных глицерофосфохолинов и глицерофосфоэтаноламинов могут найти применение в медицин- .

10 ской химии.

Цель изобретения — получение новых трифенилметильных производных Яп-глицеро-3-фосфохолина и Sn-глицеро-3фосфоэтаноламина, использование которых B качестве промежуточных продуктов в синтезе биологически активных смешанных.глицерофосфохолинов и глицерофосфоэтаноламинов позволяет упростить процесс получения последКих .

В качестве исходных в описываемом

Синтезе используют Sn-глицеро-3-фосфохолин или Sn-глицеро-3-фосфо-(N" трифенилметил)-этаноламин.

Sn-глицеро-3-фосфохолин может быт ь

Получен путем щелочного гидролиза природного лецитина.

Бп-глицеро-3-фосфо-(N-трифенил)— этаноламины легко могут быть получены путем N-тритилирования Sn-глицеро30

3-фосфоэтаноламина. Особенно предпочтительным и простым путем получения Sn-глицеро-3-фосфо-(N-трифеню1метил)-этаноламина,является тритили"= рование фосфатидилэтаноламина в смеси 35 фосфолипидов растительного, животного или микробного происхождения реакцио .-носпособным, галоидпроизводным трифег.лметила, предпочтительно трифенилметилбромидом. 40

Из этой смеси Sn-глицеро-3-фосфо{N-трифенилэтил) -этаноламин может быт:. выделен экстракцией растворителем, который не смешивается с водой, предпочтительно хлороформом в присут- 45 ств::";и метанола, водорастворимых про" дуктов расщепления и затем может быть получен в чистом виде промыванием жирных кислот от щелочной водной фазы, в соответствующем случае при до- 50 бавлении метанола.

Получают Sn-глицеро-3-фосфо-(Nгрифенилметил)-этаноламин следующим образом.

1,5 г соевых фосфолипидов и 1,4 г трифенилметилбромида -растворяют в

5Q мл хлороформа. После добавления

1, 1 r триэтиламина реакционную смесь перемешивают 12 ч при 20 С. После этого добавляют 30 ил хлороформа и

100 мл 0,5 н.раствора гидроокиси натрия в метаноле и продолжают перемешивать 30 мин при 20 С. Затем добавляют 100 мл хлороформа, органическую фазу отделяют и промывают ее трижды щелочной водной фазой..Затем органический растворитель отгоняют в вакууме. Остаток, который содержит

Sn-глицеро-3-фосфо-(N-трифенилметил)— этаноламин, можно применять непосредственно в последующем О-тритилировании. Чистое соединение, которое получают путем хроматографии сырого продукта через силикагель смесью хлороформ-метанол, показывает при тонк=слойной хроматографии на силикагеле (элюент - хлороформ; метанол: 257.— ный МНз в соотношенйи 50:25:б) одно пятно. Rg = 0,3.

Пример 1. 1-О-ТрифенилметилSn-глицеро-трифосфохолин.

5 г комплекса Sn-глицеро-трифосфохолина и СаС1 и 4,б г трифенилметилхлорида растворяют в 50 мл безводного диметилформамида при 70 С.

После добавления 2,3 мп триэтиламина о смесь перемешивают 30 мин при 70 С в отсутствие влаги. После охлаждения реакционной смеси добавляют 5 r порошкообразного NaHCO> и перемешивака смесь в течение 20 мин при комнатной температуре. Затем реакционный рас-.вор фильтруют и добавляют 300 мл диэтилового эфира. Образовавшееся масло отделяют центрифугированием, один раз промывают диэтиловым эфирои, после чего растворяют в 150 мл метанола.11осле добавления 300 мл хлороформа промывают 90 мл смеси растворителей: верхняя фаза состоит нз СНС1

СН ОН/Н О 3:48:47, а нижнюю фазу разбавляют 150 мл смеси СНС1 /СН ОН 2:1.

Затеи добавляют 3 мл 207-ного водного раствора аммиака и выдерживают смесь в течение 15 мнн при комнатной температуре, после чего центрифугированием отделяют образовавшийся бесцветный осадок. После отгонки растворителя в вакууме маслообразный остаток три раза обрабатывают 50 мл диэтилового эфира, в результате получают 5,5 r желтоватого твердого продукта (987 о ь теории), который при обработке тонков слойной хроматографией над силккаге" лем (подвижная фаза СНС1 /СН ОН/25Xный NH 65:35:5) дает величину R =

142299

= 0,15 и содержит лишь очень небольшие количества примесей. Чистое вещество получают хроматографией при среднем давлении над силикагелем. Для элюирования используют градиент СНС1 /.

CH OH причем элюент содержит 0 5 об.7.

257.-ного водного раствора аммиака. Таким образом получают 2,93, г (53,37 от теории) чистого вещества. Пониженный выход обусловлен частичным отщеплением 1-0-трифенилметильной группы в процессе очистки над силикагелем. При тонкослойной хроматографии на силикагеле (подвижная фаза та же, что и для анализа неочищенного продукта) очищенное вещество дает одно пятно при Rg = 0,15.

Спектр ЯМР - Н, о ппм: (CIC1>/

CI 0I, 2:1), 3,1 (N-СН ); 3 3-4,3 (холин и глицерин); 7,25 (СН-трифенилметила) .

Пример 2. 1-0-ТрифенклметилSn-глицеро-3-фосфо-(N-трифенилметил)этаноламнн. 25

946 мг Sn-глицеро-трифосфо-(Nтрифенилметил)-этаноламина и 1,735 г трифенилхлорметана в 32 мл безводного пиридина перемешивают в течение 48 ч в отсутствие влаги при комнатной температуре. Затем смесь выливают в ледяную воду. Продукт экстрагируют тремя порциями диэтилового эфира. Объединенные эфирные вытяжки дважды промывают водой, после чего сушат над сульфатом натрия. После отгонки раст- З5 ворителя в вакууме оставшийся пиридин удаляют упариванием остатка в вакууме в присутствии толуола. Полученный остаток вводят в 30 мл смеси хлороформа и метанола 1:1 и оставляют

40 о раствор на ночь при 4 С..После фильт рации выпавшего в осадок трифенилкарбонила и последующей отгонки смеси растворителей получают 1,7 r (100,9Х от теории) грязного продукта, который

45 используют без дополнительной обработки в последующем ацилировании.

Этот продукт содержит небольшие количества трифенилкарбонила. Хроматография на силикагеле для последующего ацилирования. Хроматография на силикагеле с градиентом хлороформа с метанолом дает чистое соединение, которое проявляет одно пятно при К =

0,6 при анализе тоикослойной хро- 55 матографией на силикагеле (подвижная фаза: смесь хлороформа с метанолом б:4). Таким образом получают 1,05 г

4 (61,87. от теории) чистого вещества.

Пониженный выход обусловлен частичным отщеплением 1-0-трифенилметильной группы в процессе очистки силикагелем.

Спектр ЯМР- Н, 8 ппм (DMCO — Dg );

:3,5-4,3 (глицерина и этаноламина С-Н размыты); 7,25 (С-Н-трифенилметила, средний) .

Пример 3. С использованием метода, описанного в примере 1, получено следующее соединение: 1-0-(4,4 диметокситрифенилметил)-Sn-глицеротрифосфохолин. Выход 947. от теории.

Тонкослойная хроматограмма на силикагеле (подвижная фаза: смесь CHC1> .

:СН. ОН:25Х-ный водный NH 65:35:5) представляет одно пятно с R y = 0,15.

Спектр ЯИР -Н, 8 ппм (CD3OD):3,1 (N-СН ); 3,8 (фенил-0-СН ); 3,3-4,3 (холин и глицерин); 7,23 — (ароматич.) .

Пример 4. 1-0-(4,4 -Диметокситрифенилметил) -Sn-глицеро-3-фосфо(N-трифенилметил) -этаноламнн.

Раствор 2,4 r Sn-глицеро-3-фосфо(N-трифенилметил) -этаноламина и 4,5 г

4,4 -диметокситрифенилхлорметана в !

80 мл безводного пиридина перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. После отгонки в вакууме пиридина остаток растворяют в 200 мл смеси СНС1, и СНэОН 2:1. Полученный раствор промывают дважды 40 мл смеси

СНС1 . CH OH:Н О (3:48:47, после чего растворитель отгоняют в вакууме. В результате получают коричневое масло, из которого после обработки диэтиловым эфиром порциями 80 и 30 мл получают 2,5 r (627. от теории) неочищенного продукта в виде бесцветного аморфного порошка. По данным тонкослойной хроматографии на силикагеле подвижная фаза: смесь СНС1 .СН ОН 6:4.

Этот продукт содержит более 90Х целевого продукта (R = 0,6), который можно испольэовать беэ дополнительной очистки,для получения чистых энантиомерных 1,2-диацил-Sn-глицеро-3-фосфоэтаноламина с различными заместителями °

Чистое вещество получают хроматографией при среднем давлении на силикагеле с градиентом СНС1 /СН ОН (в " присутствии 0 5 об.7 водного аммиа- ка). На тонкослойной хроматограмме его имеется одно пятно при R< = 0,6 (условия аналогичны примеру 3). Выход

i422999

5"

Пример 9. 1-0-(2-Изопропилтрифенилметил) -Sn-глицеро-З-фосфохолин. чистого продукта 1,93 r (48% от теории) . Пониженный выход обусловлен частичным отщеплением 1-0-трифенил-метильной группы в процессе очистки над

5 силикаг елем.

f 1

Спектр ЯМР- Н, E ппм (CICI /CIqOI

2:1),3,1 (N -СН ); 3,8 (фенил-О-СН );

3,3-4,3 (холин и глицерин); 7,23 (ароматич.).

Тонкослойные хроматограммы в примерах 5-21 получены на силикагеле (подвижная фаза: смесь хлороформ/ метанол/257-ный водный аммиак 65:35:5).

Спектры ЯМР -Н снимали в растворе

15 фмеси СРСПз/CDз00 2:1).

С использованием метода, описанного в примерах. 1-4, получены следующие с оеди н ения .

Пример 5. Температура реакции диметилформамиде 120 С.

1-0- (4, 4, 4 -Триметокситрифенилметил) -Sn-глицеро-Ç-фосфохолин.

Выход: 827. от теории, R = 0,15, I I одно пятно. Н-ЯМР-спектр, 8 ппм, 3, 1 (9Н, N-СН ); 3,3-4,3 (9Н, сред., сред холин и глицерин), 3,8 (9Н, О-СН );

7,3 (12Н средний, ароматич.) .

Пример 6. 1-0-(4-Метокситрифе=

Ъ нилметил) -Sn-rxmuepo-З-фосфохолин.

Выход 87 от теории, R 0,15, одно пятно. Н-ЯМР-спектр, Г ппм; 3, 1 (9Н, N-СН ); 3, 3-4, 3 (9Н, средний, средний холин и глицерин) 3 8 (3H, О-СН ), 7, 3 (,14 средний, ароматич.). 35

Пример 7.. Процесс ведут в ДМФА при 135 С.

1-О-(4-Метилтрифенилметил) -Snглицеро-З-фосфохолин.

Выход 63,5Х от теории, R = 0,17, @ одно пятно. Н-ЯМР-спектр, У ппм:

2, 25 {ЗН, -СН ); 3, 1 (9Н, И-СН )., 3,3-4,3 (9Н, средний, холин и глицерин), 7,3 (14 ароматич.).

Пример 8. 1-О-(4-н-Гексилтрифе=45 нил .атил)-Sn ãëèöåðî-З-фосфохолин..

Выход: 74 от теории неочищенногс продукта, 43,5Х от теории продукта, очищенного с помощью препаративной колончатой хроматографии). Rg = 0,20, 50 одно пятно. Н-ЯМР-спектр, ппм;

0,9 (ÇH, -СН1); 1,2-1,5 (8Н, -СН -);

2,6 (2Н, арил-СН -); 3,1 (9Н, N-СН„).;

3,3 4,3. (9,1, среднии, холин и тлице. рин)„ .7,3 (14Н, -ароматич.).

Выход 63,5 . от теории неочищенного продукта, 48,5 . от теории очищенного препаративной колончатой хроматографией продукта, R = О, 17, одно пятно. "Н-ЯМР-спектр, Р ппм: 1,6 (6Н, -СНз); 2,9 (1Н, -СНф; 3,1 (9Р, N-СНз)

3,3-4,3 (9Н, холин и глицерин), 7, 3 (14H, ароматич. ) .

Пример 10. 1-О-(4-н-Бутокситрифеннлметил)-Sn-глицеро-3-фосфохолин.

Выход: 83, 5%, В = О, 1 8 ° Н-ЯМРспектр, 3 ппм: 0,95 (ЗН, -СН ); 1, 11,4 (4-СНт-); 3,1 (9Н, N-СН ); 3,34,3 (9Н, холин и глицерин) р 7,3 (14Н,. ароматич.) .

Пример 11. 1-0-(4-н-Гекс>=.— окситрифенилметил) -Sn-глицеро-3-фосфохолин, Выход: 81Х от теории, Ry = 0,20, Н-ЯМР-спектр, 8 ппм; 0,9 (ЗН, -СН );

1, 1-1, 5 (8Н, средний, -СН -); 3, 1 (9Н, N -СН ); 3,3-4,3 (9Н, холин и глицерин; 3,95 (2Н, -ОСН ); 3,34,3 (9Н, холин и глицерин); 3,95 (2Н. -OCHg) 7,3 (14Н, ароматич.).

Пример 12. 1-О-(4-Бромтрифенилметил) — Sn-глицеро-З-фосфохолин.

Выхоц: 92 от тесрии неочищенного продукта: 67 от тесрии очищенного препаративной колончатой хроматографией продукта, В = 0,16, одно пятно, Н-ЯМР-спектр,.h ппм." 3, 1.9Н., N-CH)3,3-4,3 (9H, холин и глицерин,; 7 3 14Н, ароматич.).

П р и м e p 13. 1-0-(5-Хлор-2-ме--. окси-трифенилметил) -Sn-глицеро-3фосфохолин, !

Выход: 71,5 ., Ry = 0,15, Н-ЯМРспектр, Pc ппм: 3, 1 (9Н, N-CH ), 3,3-4,3 (9Н, холин и глицерин); 3,85 (5H, О-СН ); 7,3 (13Н, аромат.).

Пример 14. 1-О-(3-Бром-4метоксгтрифенилметиг:.) — Sn-глицеро3-фосфохолин.

Выход; 71,5Х от. теории .g = 0 15.

"Н-ЯMР-спектр, 3 ппм: 3. 1 (9Й, N-CH

3,3-4,3 (9Н, холин и глицерин), 3,85 (ЗН„ О-СН ), 7,3 (1ЗН, ароматич,).

Пример 15. 1-О-Трифенилметил-Sn-глицерc: — 3-фосфо-(N-4-" -бутылтрифенилметил)-этаноламин.

Выход: 97 от теэрии неочищенного продукта, 34, от теории очищенного препаративной холонча1ой хрома"ы рафией продукта (част:нчное pазложение на силикагеле) . Rg = 0,68, одно пятно. Н-ЯМР-спектр, F ппм: 1, 1-1 5

7 1422999 8 (Н, -СН ), 2 6 (?Н, -СН,-арил); Выход 73 27 от теории, R — p 60. (,, 3,3-4,3 (9Н, хинолин и глицерин), Н-ЛИР-спектр, F ппм ; 3,1 (9Н, N-СН ),;

7,3 (29Н, ароматич.) . 3,3-4,3 (9Н, холин и глицерин); 3,85

Исходный Sn-глицер о-3-фосфо-(N- (3 Н, О-С H >) 7, 3 (28H, средний, арома4-н-бутил-трифенилметил) -этаноламин тич. ) . получали N-тритилированием Sn-глице- Исходный Sn-глицеро-3-фосфо-(Nро-3-фосфоэтаноламина 4-и-бутилтри- 3-бром-4-метокси-трифенилметил)-этафенилметилбромидом. R < = 0,36. ноламин получен N-тритилированием

Пример 16. 1-О-Трифенилметил- 10 фосфолипидов сои 3-бром-4-метоксиSn-глицеро-3-фосфо-(N-2-хлортрифенил- трифенилметилбромидом. метил)-этаноламин. Пример 20. 1-О-(4-н- ГексилтриВыход 82,57 от теории неочищенного фенилметил)-Sn-глицеро-3-фосфо-(((продукта, 6 1,57. от теории очищенного 4-изопропокситрифенилметил)-этанолапрепаративной колончатой хроматогра- мин.

15 фией продукта. R = 0,62, одно пят(!

Выход 747 от теории R = О 74 о но. Н-ЯМР-спектр, (.(ппм: 3, 3-4,3 Н-ЯМР-спектр, 8 ппм: 0,9 (ÇH, СНз), (9Н, холин и глицерин), 7,3 (29Н, 1,4 (6Н, изопропокси-СН(); 1,1-1,5 ароматич.). (8Н, -СН ), 2,6 (2Н, СН -арил), 3,3Исходный Sn-глицеро-3-фосфо-(N-2- 20 4, 3 (9Н, холин и глицерин), 4,6 хлортрифенилметил) -этаноламин полу- (1Н, СН), 7, 3 (28Н, ароматич.) . чали N-тритилированием фосфолипидов Исходный Sn-глицеро-3-фосфо-(Nсои 2-хлор-трифенилметилхлоридом, 4-изопропокси- трифенилметил)-этаноу Ю ламин получен N-тритилированием фосПример 17. 1-О-(4-н-Бутокси- 25 фолипидов сои 4-изопронок,".и-трифетрифенилметил) -Sn-глицеро-3-фосфо- нилметилхлоридом, (N-4-метил-трифенилметил) -этаноламин. Пример 21. 1-О-Трифенилметил(Выход: 76,27 от теории, R = О, 72. Sn-глицеро-3-фосфо-(N-4-н-гексилоксиН-ЯИР-спектр, ппм: 0,95 (ЗН, -СН ), трифенилметил)-этаноламин.

1,1-1,5 (4Н, -СН -), 2,25 (ÇH, арил- Выход 69,37. от теории,. Rg = 0,67, CH ), 3,3-4,3 (9Н, холин и глицерин}; Н-Я 1Р-спектр, 8 ппм: 0,9 (ЗН, СНз), 4,0 (2Н, -ОСН ), 7,3 (28Н, средний 1,1-1,6 (8Н, средний, -СН -); 3,3аром.) ° 4,3 (9Н, холин и глицерин), 3,95 (2Н, Исходный Sn-глицеро-3-фосфо-(N-метил-трифенилметил)-этаноламин. Пример 22. t-О-Трифенилметилполучен N-тритилированием фосфолипи- 35 Sn-глицеро-Ç-фосфохолин. дов сои 4-метилтрифенилметилбромидом. 110, 18 r (О, 28 моль) Sn-глицерок = о,зо. 3-фосфохолин (ZnCI.<-комплекса) и

Пример 18. 1-О-(4-Бромтрифе- 117 08 г (0,42 моль) трифенилметилхло" нилметил)-Sn-глицеро-3-фосфо-(N- рида растворяют в 900 мл диметилфор4-н-гексифенилметил)-этаноламин. мамида при 60 С. При перемешивании до40

Выход: 92Х от теории неочищенного бавляют 58,2 мл (0,42 моль) триэтилапродукта, 39,47. от теории очищенного мина и перемешивают при 70 С 35 мин. препаративной колончатой хроматогра- Переработку реакционного продукта фией (частичное разложение на силика- производят как в примере геле) . 45 Получают 79,66. г (56,957 от теории} R = 0Ä71, одно пятно. Н-ЯИР- чистого продукта. спектр, Р ппм: 1,1-1,5 (8Н, -СН,), - Н-ЯИР, b ппм: (СОС1>/CpqOD 2:1):

2,6 (2Н, арил-СН ), 3,3-4,3 (9Н, 3, 1 (N-.CÍ ); 3, 3-4, 3 (холин и глицехолин и глицерин), 7, 3 (28Í, средний, рол), 7, 25 (трифенилметил С-Н) . ароматич.). 50 Пример 23. А. 1-О-ТрифенилИсходньЖ Sn-глицеро-3-фосфо-(N- метил-2-олеоил-Sn-глицеро-3-фосфохо4-н-гексилтрифенилметил)-этаноламин лин. получен N-тритилированием фосфолипи- 1,26 г олеиновой кислоты вводят дов сои 4-н-гексилтрифенилметилхлори- во взаимодействие с 794 r карбонилдоме 55 диимидазола в 25 мл тетрагидрофурана

Пример 19. 1-0-Трифенилметил- в течение 45 мин при комнатной темпеБп-глицеро-.З-фосфо-(N-3-бром-4-меток- ратуре и затем растворитель удаляют в ситрифенилметил)-этаноламин. вакууме. После этого остаток, который

9 142299 содержит образовавшийся имидазолид жирной кислоты, смешивают с раствором

1, 1 г неочищенного продукта 1-О-трифенилметил-Sn-глицеро-3-фосфохолина (согласно примеру 1) в 28 мп диметилсульфоксида. После добавки катализатора, который получается путем растворения 148 мг металлического натрия

s 11 5 мп диметилсульфоксида, реакционную смесь оставляют стоять при встряхиваниях по случаю в течение

20 мин при 20 С. Затем добавляют в смесь 64 мл О, 1 н. водной уксусной

Кислоты. Зкстрагируют дважды смесью

Хлороформа с метанолом 2:1 (по объеМу) и дважды промывают объединенные органические .фазы смесью метанола с водой 1:1 (по объему). После выпаривания растворителя в вакууме неочиI щенный продукт растворяют в хлороформе и наносят на колонку с силикагелем. истое соединение (1, 1 г) элюируется

Хлороформ-метанольными градиентами и тонкослойная хроматография на силика - „ геле (растворитель — хлороформ: мета=нол: 25 .-ный NH3 в соотношении 6S;35

:5) покйзывает единое пятно, Rg = 0,4, Б. 2-Олеоил-Бп-глицеро-3-фосфохолин.

Раствор 500 мг 1-О-трифенилметил2-олеоил-Sn-глицеро-3-фосфохолина в

30 мл.метиленхлорида смешивается с

0,5 мл 20%-ного раствора трифторида. бора в метаноле и после этого пере-. о

О мешивается в течение 30 мин при 0 С. 35

Затем добавляют 15 мп метанола и 9 мл воды, встряхивают и органическую фазу отделяют. Растворитель удаляют путем отгонки в высоком вакууме при комнатной температуре. 40

В . 1-Пал ьмит оил-2-олеоил- Sn- глицер о-3-фосфохолин.

Остаток, который содержит полученный 2-олеоил-Sn-глицеро-3-фосфохолин, растворяется в 30 мл безводного хло- 45 роформа. Затем в этот раствор добав-ляют 820 мг фталевого ангидрида и

200 мг диметиламинопиридина и реак.ционную смесь перемешивают в течение

6 ч при 20 С. После этого добавляют ;;0 t5 мл метанола и встряхивают сначала с О, 1 н.НС1, а затем с Н О. После ,удаления органического растворителя в вакууме вещество очищают путе»": хр:.. матографии на силикагеле с помощью хлороформ-метайольных градиентов.

Очищенное соединение (400 r) в случае тонкослойной хроматографии на силик="-.

9 1 Д г ле (растворитель — хлороформ: метанол: 25 -ный NH) в соотношении 65:

35:5) дает единое пятно. Rg = 0,4.

Пример 24. 1-Стеароил-2олеоил-Sn-глицеро-3-фосфохолин.

Раствор 2-олеоил- Sn-глицеро-3фосфохолина, полученный из 700 мг 1О-трифенилметил-2- ол:еоил-Sn-глицеро3-фосфохолина согласно примеру 23 (стадии А и Б), вводится во взаимодействие с 1,2 г ангидрида стеариновой кислоты по указанной в примере

23 (стадия В) методике работы, хроматографически очищается и анализируется. Получают 550 r (выход 76 ., в расчете на 1-О-трифенилметил-Sn-глицеро-3-фосфохолин) 1-стеароил-2- олеоил-Sn"ãëèöåðî-3-фосфохолина, который в тонкослойной хроматограмме на силикагеле (растворитель — хлороформ: метанол: 25 .-ный водный раствор NH, 65:35:5 показывает единое пятно, Ry

0,4.

Пример 25. А. 1-О-Трифенилметил-2-линолеоил-Sn-глицеро-3-фосфохолин.

600 мг 1-О-трифенилметил-Sn-глицеро-3-фосфохолина ацилируют с помощью линолеоилимидазолида, который получен из 690 мг линолевой кислоты и

440 мг карбонилдиимидазола, по укаэанной в примере 23 (стадия А методике работы. После хроматографии под средним (умеренным) цавлеи -.м на силикагеле чистое соединение (690 мг,, выход 75% от теории) в тонкослойной хроматограмме на силикагеле показы-вает единое пятно, R< = 0,3 (раствори— тель — хлороформ:метанол: 25 -ный водный раствор NH 65:35:5).

Б. 2-Линолеоил-Sn-глицеро-3-фосфохолин.

Раствор 1 г 1-О-Трифенилметил2-линолеоил-Sn-глицеро-3-фосфохолина в 60 мл метиленхлорица для отщепления

1-0-.грифеннлметильногс остатка, как ука.зано в примере 23 (стадия Б),, обJ рабатывают 20 -ным раствором трифторида бора в метаноле.

В. 1-Стеарсил-"-линолеоил-Sn-глицер î-3-фос .охолин „

Полученный в стадии Б 2-линеоилSn-глицеро-3-фосфохолин вводят во

"."3àèìîäåéñòâHå с 1,6 г ангидрида сте= ариновой кислоты по указанной в примере. 23 (стадия В) методике работы и хроматографически очищают. Получают

820 мг (выход 80,в ра=чете на 1-О-трифе! 422999 нилметил-2-линолеоил-Sn-глицеро-3фосфохолин) чистого продукта, который в тонкослойной хроматограмме на силикагеле (растворитель — хлороформ .

5 метанол: 25Х-ный водный раствор амми- " ака в соотношении 65:35:5) показывает единое пятно. Ry — 0,7.

Пример 26. А. 1-О-Трифенилметил-2-ацетил-Sn-глицеро-3-фосфохолин.

320 мг 1-0-трифенилметил-Sn-глицеро-3-фосфохолина вводят во взаимодействие с 0,7 мг ацетангидрида в 4 мл безводного пиридина в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь затем выпивают в ледяную воду, экстрагируют дважды смесью хлороформа с метанолом (2:1). Объединенные органические фазы промывают дважды смесью хлороформа с метанолом и водой (3:48:47, по объемам), сушат над бикарбонатом натрия и доводят досуха.

Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии под умеренным (средним) давлением на силикагеле с помощью хлороформ-метанольных градиентов. Чистый продукт (180 мг, 51%.-ный выход) в тонкослойной хроматограмме на силикагеле (растворитель — хлороформ: мета"

30 нол: 25Х-ный водный раствор аммиака в соотношении 65:35:5 по объемам) единое пятно, Rq = О 6.

Спектр ЯИР- Н,1м.д. (CDC1)-С0 00, 2: 1 по объему): 2, 13 (Н С-СО, синглет, 3H); 3, 16 (Н С-N, синглет, 9Н), 3,3- 35

4,4 (глицерол и холин-СН )," 5,23 (глнцерол-С-Н, 1Н); 7,33 (ароматические, 15H) .

Б. 2-Ацетил-$п-глицеро-3-фосфохолин.

В. 1-Пальмитоил-2-ацетил-Sn-глицеро-З-фосфохолин.

От 1-О-трифенилметил-2-ацетил-Snглицеро-3-фосфохолина согласно указанной в примере 23 (стадия Б) методике работы отщепляют 1-0-трифенилметильную группу и образовавшийся 2ацетил-Sn-глицеро-3-фосфохолин вводят во взаимодействие с ангидридом пальмитиновой кислоты по указанному 50 в примере 23 (стадия В) способу работы с получением 1-.пальмнтоил-2ацетил-Sn-глицеро-3-фосфохолина

Пример 27. А. 1-0-Трое ëèëaeez 2- ewaKCHauerKn Sn глицеро 55

3"-фосфохолин.

316 мг 1-О-трифенилметил-Sn-глицеро-3-фосфохолина вводят во взаимодействие с метоксиацетилимидазолидом, который получен из 90 мг метоксиуксусной кислоты и 178 мг карбонилдиимидазола, по указанной в примере 23 (стадия А) методике работы и обрабатывают. Получают 250 мг (выход

69%) чистого 1-О-трифенилметил-2-метоксиацетил-Sn-глицеро-З-фосфохолина, который в тонкослойной хроматограмме (растворитель — хлороформ:метанол:

25%-ный водный раствор аммиака, 65;

35:5 показывает единое пятно, Rg

0,25.

Б. 2-Иетоксиацетил-Sn-глицероЗ-фосфохолин.

В. 1-Стеароил-2-метоксиацетилSn-глицеро-3-фосфохолин.

От 1-О-трифенилметил-2-метоксиацетил-Sn-глицеро-3-фосфохолина по указанному в примере 23 (стадия

Б) способу работы отщепляют 1-Отрифенилметильную группу и образовавшийся при этом 2-метоксиацетилSn-глицеро-3-фосфохолин, как в примере 2, вводят во взаимодействие с ангидридом стеириновой кислоты с получением 1-стеароил-2-метоксиацетил-Sn-глицеро-3-фосфохолина и хроматографически очищают.

Пример 28. А. 1-О-ТрифеннлI метил-2-(2 -этилгексаноил) -Sn-глицеро-З-фосфохолин.

Раствор 250 мг 1-О-трифеннлметилSn-глнцеро-3-фосфохолина вводят во взаимодействие с 2-этилгексаноилимидазолидом, который получен из 114 мг

2-этилгексановой кислоты и 178 мг карбонилдиимидазола, по указанному в примере 23 (стадия А) способу работы и обрабатываюч . Получают 200 мг (выход 69%) чистого 1-О-трифенилг метил-2-(2 -этилгексаноил)-Sn-глицеро-З-фосфохолина, который в тонкослойной хроматограмме (растворительхлороформ: метанол: 25%-ный водный раствор аммиака, 65:35:5) показывает единое пятно. Rg = 0,24).

Б. 2-(2 -Этилгексаноил)-Sn-глицеро-З-фосфохолин.

В. 1-Олеоил-2-(2 -этилгексаноил)Sn-глицеро-З-фосфохолин.

От 1-О-трифенилметил- -(2 -этил,, l гексаноил) -Sn-глицеро-3-фосфохолина отщепляют 1-О-трифенилметильную группу и образовавшийся при этом 2-(2 этилгексаноил)-Sn-глицеро-3-фосфохолин вводят во взаимодействие с ангидридом олеиновой кислоты с получе13 . 22999 нием 1-олеоил-2-(2 -этилгексаноил)Бп-глицеро-3-фосфохолина и хроматографически очищают.

Пример 29. А. 1-0-Трифенилметил-2-(1 - С)-додеканоил-Sn-гли1 (4

Церо-З-фосфохолин.

100 мг (1 — С)-додекановой кисло(4 ты (1pci/ммоль) и 90 мг карбонилдиймидазола вводят во взаимодействие в течение 45 мин в 30 мл безводного тетрагидрофурана при 20 С. Раствор полученного ацилимидазолида добавляют к 127 мг 1-0-трифенил-метил-Sn10 глицеро-3-фосфохолина. После удаления 5 растворителя в вакууме остаток растворяют в 1 мп диметилсульфоксида и („ (существляют реакцию путем добавки

Ваталитически действующего кислотосвязующего средства, которое получается путем растворения 23 r металлического натрия в 18 мл диметилсульфоксида. Реакционную смесь при встряхивании выдерживают в течение 10 мин при 20 С и после того нейтрализуют

10 мп водной уксусной кислоты. Затем зкстрагируют дважды по 15 мл смесью хлороформа с метанолом (2:1 по объему). Объединенные органические фазы промывают последовательно по 6 мл раствором хлороформ-метанол- водный

ИН (3:48:47 по объемам) и хлороформом с метанолом и водой (3:48:47 по объемам). После удаления растворителя в вакууме и выпаривания в присутствии бензола получают неочищенный продукт, который путем хроматографии под средним (умеренным) давлением на сйдикагеле очищается с помощью хлороформ-метанольных градиентов, причем элюируетея 1 10.мг чистого вещества (82%-ный выход) при соотношении хлороформ-метанол 6:4 (по объему).

Чистое вещество в тонкослойной хроматограмме на силикагеле (раство45 ри", ель:хлороформ с метанолом и 25%ным водным раствором аммиака, 65:

35:" по объемам) показывает .единое пятно, Rg = 0,25. Радиоактивность составляет 1 pci (ммоль) . Спектр

ЯМР- Н о м.д. (СРС1з-CD OD 2: i, по объему): 0,90 (ацил-СН, ЗН) 9 1 26 (СН )4, синглет, 16Н), 1, 66 (Н,2С+

С-СО, мультиплет, 2Н); 3,16 (Н С-N синглет, 9Н); 3,3-4,4 (глицерол и 55 колин-СН, 8H) 5, 23 (глицерол-СН, мул ьтиплет, 1Н), 7, 33 (ароматические, 15Н) .

Б. 2-(1 — С) -Додеканоил-Sn-гли-.

t4 церо-Ç-фосфохолин. (4

В. 1-Олеоил-2-(1 — С) -додеканоил-Sn" глицеро-З-фосфохолин.

От 1««0-трифенилметил-2-(1 — С)(4 додеканоил-Sn-глицеро-3-фосфохолина отщепляют 1-0-трифекилметильную группу и образующийся при этом 2-(1 — C)додеканоил-Sn-глицеро-3-фосфохолин вводят во взаимодействие с ангидридом олеиновой кислоты с получением

1-олеоил-2-(1 — С)-цодеканоил-Sn(4 глицеро-3-фосфохолина и хроматографически очищают.

Пример 30. А. 1-0-Трифенилма(4 тил2-(9 ° 10 -дибромстеароил)-Sn-глицеро-З-фосфохолин.

300 мг 1-0-трифенилметил-Sn-глицеро« 3-фосфохолина вводят во взаимодействие с 1,3 r ангидрида 9, 10-дибромстеариновой кислоты в присутствии

300 мг 4-N N-диметиламинопиридина в

20 мл хлороформа, в течение 5 ч,при

20 C и обрабатывают. Получают 460 мг (выход 82%) чистого 1-0-трифенилме( тил-2-(9, 10 -дибромстеароил-Snглицеро-З-фосфохолина, который в тонкослойной хроматограмме (растворитель — хлороформ: метанол: 25%-ный водный амиак, 65:35, :5 по объемам) по" казывает единое пятно. R = 0,3.

Б. 2-(9, 10 -Дибромстеароил)-Snглицеро-З-фосфохолин.

Б. 1-Стеароил-2-(9, 10 -дибромстеароил)-Sn-глицеро-З-фосфохолин.

От 1-0-трифенилмвтил-2-(9, 10 — дибромстеароил)-Бп-глицеро-3-фосфохолина отщепляют 1-0-трифенилметиль-: ную группу и образовавшийся при этом

t (2-(9, 10 -дибромстеароил) Бп-глицерр-3-фосфохолин вводят во взаимодействие с ангидридом стеариновой кисло(( ты с получением 1-стеароил-2-(9, 10— дибр омстеароил) — Бп-глицеро-3-фосфохолина и хроматографически очищают.

Пример 31. A. 1-0-Трнфенилметил-2-арихидоноил- &и-глицер о-3-фосфохолин

550 мг 1-О-трифенилметил-Sn-глицеро-3-фосфохолина (согласно примеру

1) указанным в примере 8 способом работы вводят во взаимодействие c1,50 г ангидрида арахидановой кислоты в атмосфере аргона., После добавки

15 мп метанола промывают с помощью

9 мл смеси хлороформ-метанол-вода (3:48:47 по объему) и после этого нижнюю фазу в вакууме доводят до су15 ха и очищают путем хроматографии и средним (умеренным) давлением.

Получают 750 мг (выход 803) чистого 1-0-трифенилметил-2-арахидон

Sn-глицеро-З-фосфохолина, который тонкослойной хроматограмме (растворитель — хлороформ: метанол: 25 -нь водный аммиак, 65:35:5 по объемам) п казывает единое пятно. R — 0,3.

В. 2-Арахидоноил-Яп-глицеро-3фосфохолин.

В. 1-Стеароил-2-арахидонокй-Snглицеро-З-фосфохолин.

От 1-0-трифенилметил-2-арахидоно ил-Яп-глицеро-3-фосфохолина отщепля ют 1-0-трифенилметильную группу и о разовавшнйся при этом 2-арахидоноил

Sn-глицеро-3-фосфохолин вводят во взаимодействие с ангидридом стеарин вой кислоты с получением 1-стеароил

2-арахидоноил-Sn-глицеро-3-фосфохолина и хроматографически очищают.

П р и, м е р 32. А. 1-0-Трифенилметил-2-тетракоэаноил-Sn-глицеро-3Фосфохолин.

3 16 мг 1-О-трифенилметил-Sn-глицеро-3-фосфохолина вводят во взаимо действие с тетракозаноилимидазолидо который получен из 1,7 r тетракозаг вой кислоты и 356 мг карбонилкмидаз ла, и обрабатывают. Получают 850 мг

{62 -ный выход) чистого 1-0-трифениг метил-2-тетракозаноил-Sn-глицеро-3фосфохолина, который в тонкослойной хроматограмме (растворитель: раство хлороформа с метанолом и 25 -ным водным аммиаком, 65:35:5 по объемам показывает единое пятно, R = 0,3.

В. 2-Тетракозаноил-Sn-глицеро-3фосфохолин

В. 1-Олеоил-2-тетракозаноил-Snглицеро-З-фосфолин.

От 1-О-трифенилметил-2-тетракозаноил-Sn-глицеро-3-фосфохолина отщепляют 1-0-триметилметильную группу и образовавшийся при этом 2-тетракозаноил-Sn-rzzqepo-3-фосфохолин вводят во взаимодействие с ангидридом олеиновой кислоты с получением

1-олеоил-2-тетракозаноил-Sn-глицеро- 50

3-фосфохолина и хроматографически очищают.

Пример 33. А. 1-0-Трифенилметил-2-олеоил-Sn-глицеро-З-фосф,—

Й ""тр=-:фенилмегил)-этаноламин.

386 мг олеинс.вой кислоты и 255 мг карбоиилдии ащазола в 10 мл тетраидрофурана перемешивают в течение

К раствору полученного 2-олеоилЯп-глицеро-3-фосфо-(N-трифенилметил)этаноламина добавляют 1,3 r ангидрида пальмитиновой кислоты и 230 мг диметиламинопиридина. Реакционную смесь о перемешивают в течение 6 ч при 20 С.

Затем растворитель удаляют в вакууме.

После хроматографии остатка на силикагеле с помощью градиентов етролейный эфир — хлороформ получают 361 мг чистого ацилированного продукта. Соединение в случае тонкослойной хроматографии на силикагеле (растворитель:

1422999 16 г од 45 мин при комнатной температуре в отсутствие влаги. После введения

480 мг 1-0-трифенилметил-Sn-ãëèöåðîоил- 3-фосфо-(N-трифенилметил) -этаноламина

5 в в раствор олеоилимидазолида добавляют

3, i мг раствора 41 мг металлического и натрия в дилетилсульфоксиде. Оставо- лтот реагировать в течение 20 мин при комнатной температуре и нейтралиэ .эт затем 17,8 мл 0,1 н. водной уксусной кислотой. Помещают в ледя-ную воду, экстрагируют трижды диэтиловым эфиром, объединенные органические фазы промывают дважды водой, сушат над Иа ЯО и затем удаляют раствоб- ритель в вакууме. После очистки неочищенного продукта путем хроматографии на силикагеле с помощью градиентов о.- петролейный эфир - хлороформ получают 633 мг чистого целевого соединения. Тонкослойная хроматография продукта на силикагеле (растворителы хлороформ-метанол 9: 1) показывает единое пятно. В. = 0,6.

ЯМР- Н-спектр, h м.д. (СРС1 ):

Оь88 (CH ); 1э26 (-CH2-); 1,8-2)3

{-СН,-СН,-С=С-, -СН,-СН,-СН,-С=О); м, 3, 1-4,3 (глицерол и этаноламин С-Н); .о - 5,1 (глицерол С -С-Н, олеоил НС=СН); о- 7,25 (трифенилметил, С-Н).

Б. 2-Олеоил-Sn-глицеро-3-фосфо(N-трифенилметил)-этаноламин.

Раствор 406 мг 1-0-трифенилметил2-олеоил-Яп-глицеро-3-фосфо-(N-трир -" Фенилметил)-этаноламина в смеси из

30 мл метиленхлорида и 1 мл 20 -ного раствора трифторида бора в метаноле перемешивают в течение 30 мин при с

О С. Затем добавляют 30 мл метилен"0 хлорида промывают трижды водой и высушивают органическую фазу над Иа ЯО4 °

В. 1-Пальмитоил-2-олеоил-Sn-глицеро-3-фосфо-(N-трифенилметил)-этаноламин °

i-4 22999

8 хлороформ — метанол 9: 1, показывает единое пятно. R< = 0,6.

ЯМР- Н-спектр, 8 м.д. (CDC1 ):

0,88 (-СН ); 1,22 (-СН ); 1,55 (-СНC-CO); 1,8-2,3 (-CH -Сй -C=. CH -C=o);5

3, 1-4,3 (глицерол и этаноламин С-Н);

5, 1 (глицерол = С-Н, олеоил СН=СН);

7,25 (трифенилметил С-Н).

Г. 1-Пальмитоил-2-олеоил-Sn-глице10 ро-3-фосфоэ таноламин.

Раствор 190 мг 1-пальмитоил-2-олеоил-Sn -3-глицеро-(N-трифенилметил)этаноламина в 12 мп смеси из 6 мя метиленхлорида и 6 мл трифторуксусной, 5 кислоты в отсутствие влаги оставляют стоять в течение 5 мин при 0 С ° После этого нейтрализуют с помощью 23 мп

57-ного водного раствора аммиака. Водную фазу отделяют и экстрагируют смесью хлороформа с метанолом 2:1..Объединенные органические фазы промывают водой. После удаления растворителя в; вакууме неочищенный продукт очищают путем хроматографии на силикагеле с помощью градиентов хлороформ-метанол. Соединение в случае тонкослойной хроматографии на силикагеле (растворитель: хлороформ— метанол- 25Z.-ный раствор аммиака, 50:

25:6 показывает единое пятно. R 1

= .0,5.

Пример34,,A. 1-0-Трифенилметил-2-ли нол еоил-Sn- глиц ер о-3-фосфо(N-трифенилметил)-этаноламин.

464 мг линолевой кислоты и 365 мг 35 карбонилдиимидазола .в . t5 мл тетрагидрофурана вводят во взаимодействие ..:-: течение 45 мин при 20 С..Раствор образовавшегося ацилимидазола добавляют к 530 мг 1-0-трифенилметил-Snглицеро-3-фосфо-(N-трифенилметил)этаноламина. После удаления раство, рителя в вакууме остаток растворяют в t5 мл диметилсульфоксида, и реакция осуществляется путем добавки ка- 45 талитически действующего связующего кислоту средства, которое получается путем растворения 49 мг металлического натрия в 3,7 мя диметилсульфоксида. Реакционную смесь при 50 встряхиваниях по случаю выдерживают о в течение 20 мин при 20 С и затем ,нейтрализуют с помощью 10,4 мл водного О, 1 н. раствора уксусной кислоты. Затем экстрагируют дважды по Б5

20 мл смеси хлороформа с метанолом

2,"1 (по объему). Объединенные органические фазы последовательно промывают, по 8 мл смеси хлороформ — метанол водный ИН (3:48:47 по объемам) и хлороформом с метанолом и водой (3:

48:47 по объемам). После удаления растворителя в вакууме и выпаривания в присутствии бензола получают неочищенный продукт, который после очистки путем хроматографии под средним (умеренным) давлением на силикагеле с помощью градиентов хлороформ — метанол дает 670 мг (выход 92 ) чистого соединения. Чистое соединение в тонкослойной хроматограмме на силикагеле (растворитель: метанол — хлороформ

8:3 по объему) показывает единое пятно. R = 0,61

Б. 2-Линолеоил-Бп-глицеро-3-фс"фо-(N-трифенилметил)-этаноламин.

Из 435 мг 1-0-трифенилметил-Snглицеро-3-фосфо-(N-трифенилметил)— этаноламина отщепляют 1-0-трифенилметильную группу с 0,5 мл 207-ного раствора трифторида O oðà в метаноле.

В. 1-Олеоил-2-линслеоил-Бп-глицеро-3-фосфо-(N-трифенилметил)-этаноламин.

Г. 1-Олеоил-2-линслеоил-Sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин.

2-Линолеоил-Sn-глицеро-3-фосфо(N-трифенилметил)-этаноламин путем взаимодействия с ангидридом олеиновой кислоты ацнлируется далее до 1олеоил-2-линолеоил-Sn-глицеро-3фосфо-(N-трифенилметил)-этанола."и.— на и от него отщепляют И-трифенилметильную группу.

Пример 35. A. 1-О-Трифенилметил-2-стеароил-Sn-глицеро-3-фосфо(N òðèôåíèëìåòèë)-этаноламин, Получают путем взаимодействия

380 мг 1-0-трифенилметил-Sn-глицеро3-фосфо-(N-трифенилметил)-этаноламина с 350 мг стеароилимидазолида.

Б, 2-Стеароил-Бп-глицеро-3-фосфор-(N трифенилметил)-этаноламин.

Получают путем отщепления 1-0трифенилметильной группы от полученного в стадии А продукта.

В. 1.-0леоил-2-стеаэоил-Sn-глицеро-3-фосфо-(N-трифе:аил-метил)-этаноламин.

Г. 1-Ол еоил-2-с те ар оил-Sn-глицер оЗ-фосфоэтаноламин.

Полученный в стадии Б 2-стеароил=

Sn-глицеро-3-фосфо-(N-трифеннлметил) этанол вводят во взаимодействие с

1,5 г ангидрида олеиновой кислоты с получением 340 мг 1 олеонл-2-стеа19

99 20

450 мг 1-0-трифенилметил-Sn-глицеро-3-фосфо-(N-трифетптлметил) -этаноламин (согласно примеру 2) вводят тто взаимодействие с 900 мг пропионового о ангидрида в 10 мг пиридина при 30 С с получением 1-0-трифенилметил-2-пропионил-Sn- лицеро-3-фосфо-(N-трифенилметил)-э аноламикя, обрабатывают и очищают. Выход 220 мг (457 от теории).

R<- 0,5..Полученный продукт превращают в следующие соединения:

2-пропионил-Sn-глицеро-3-фосфо(N-трифенилметил)-этаноламин;

1-пальмитокт-2-пропионил-Sn-глицеро-3-фосфо-(N-трифенилметил)-этаноляк н „.

1-и ал ьмит отел-2-пр оп но нил- Sn- глицеро-З-фосфоэтанолямин.

Пример 38. 1-0-Трифенилметил2-бутирил-Sn-глицеро-3-фосфо-(N-трифениттметтгт) -этаноламин.

500 мг 1-0-трифенилметил-Sn-глицеро-3-фосфо-(N-òðèôåíèëìåòèë)-этаноламина ацилируют бутирилимидазолидом, который получен из 132 мг масляной кислоты и 267 мг карбонилдимидазола, обрабатывают и очищают. Полученный продукт (300 мг, выход 567.. R<- 0,52, на силикагеле, растворитель: хлороформ — метанол 8:2, по объему) превра" щают далее в следующие соединения:

2-бутирил-Sn-rvegepо-3-фосфо-(Nтрифенилметил. :-этаноламин;

1-пальмитоил-2-бутирил-Sn-глицеро3-фосфо-(N Tpифенттлметил) -этаноламин;

1-пальмитоил-2-бутирил-Sn-глицеро3-фосфоэ таноламин.! 4229 роил-Sn-глицеро-3-фосфо-(N-zpv$evrasrметил)-этаноламина.Детритилирование дает 250 мг 1-олеоил-2-стеароил-Бтт-глицеро-Ç-фосфоэтаноламина, из которого путем хроматографии на силикагеле с помощью градиентов хлороформ — метанол получают 140 мг чистого продукта, показывающего в тбнкослойной хроматограмме (растворитель : хлороформ— метанол — 257-ный водный раствор аммиака, 50:25:6 по объемам) единое пятно. R = 0,5.

Пример 36. 1-0-Трифенилметил 2-ацетил-Sn-глицеро-3-фосфо-(N-трифенилметил)-этаноламин.

300 мг 1-О-трифенилметил-Sn-глицеро-3-фосфо-(N-трифенилметил)-этаноламина вводят во взаимодействие с

500 мг ацетангидрида в 5 мл безводного о пиридина в течение 20 ч при 20 С, Зятем выпивают в 50 мл ледяной воды и экстрагируют дважды смесью хлороформа с метанолом 2:1 (по объему) . Объединенные органические фазы промывают дважды смесью хлороформа с метанолом и водой 3:48:47 (по объемам), сушат над бикарбонатом натрия и в вакууме доводят досуха. Остаточный пиридин удаляют путем выпаривания в присутствии толуола, Неочищенный продукт очищают путем хроматографии под средним (умеренным) давлением на силик геле с помощью градиентов хлороформ — метанол. Полученное чистое вещество (128 мг, выход 407) на тонкослойной 35 хво:.ятогоамме на силикагеле (растворитель: хлороформ - метанол 8:2 по объему) наказывает единое пятно: R<

=- 0,50.

ЯМР- Н-спектр, о м.д. (CDCli-CD@0D 10

2: 1, по объему): 2,0 (Н С-СО, синглет, ЗН) у 2Ф8-492 (Глицерил и холин — СН )

5, 16 (глицерол-СН, мультиплет, 1Н);

7,23 (ароматические, 30 Н) .

1-0-трифенкпметкп-2-ацетил-Sn-гли- 45 цер о-3-фосфо- (N-т::;ифенилметил) -этаноламин превращают в следующие дальнейшие продукты:

2-ацеткп-Sn-глицер о-3-фосфо-(Nтрифенилметил)-этаноламин;

1-палы пт - окп- 2 — àö етил-Sn- глиц ер о3-фосфо-(N-трифенилметил)-этаноламин;

1-пальмитоил-2-ацетил-Вп-глицеро. --фосфоэтанола 1-.-,y:, 5

П р и и е -; 37„1-0-Трифенилметил2-пр опи о нип -Sn - глиц ер о-3 "фосфо- (N"pz@ez r

П р и -м е р 39. 1-0-Трифенилметил2-из обутирил-Sn-глицер о-3 -фосфо- (Nтрифенилметил) -этаноламин, 500 мг 1-0-трифенилметил-Sn-глицеро-3-фосфо-(И-трифенилметил)-этано» ламина ацилируют изобутирилимидазолидом, который получают из 132 мг изомасляной кислоты и 267 мг карбонилдиимидазола, обрабатывают и очищают.

Полученный продукт (272 мг, выход

507., R = 0,53, на силикагеле, растворитель: хлороформ- метанол 8:2, по объему) имеет следующие спектроскопические данные:

ЯРР- Н-спектр, 3 м.д. (CDC1 Стт ОЭ„ 2:1 по объему); 1,2 (СН, 6Н);

2,5-3,9 (глицерол и холин — CH, 8Н); 5,.26 (глицерол-СН, мультиплет, 1Н);: 7,23 (ароматические, ЗОН) .

21 1422999

1-0-Трифенилметил-2-изобутирилSn-глицеро-3-фосфо-(N-трифенилмети-.)этаноламин превращают в следующие сОединения:

2-изобутирил-Sh-глицеро-3-фосфо5 (Я-трифенилметил)-э та иолами н;

1-олеоил-2-изобутирил-Sn-глицеро-3-фосфо-(И-тpифенилмeтил)-этаноламин; 10

1-олеоил-2-изобутирил-Sn-глицеро3",-фосфоэтаноламин.

Пример 40. 1-0-ТрифенилметилI

2 (3 -трифторметилбутирил) -Sn-глице15 ро-3-фосфо-(N-трифенилметил) -этаноламйн.

900 мг 1-0-трифенилметил-Sn-глицеро-3-фосфо-(N-трифенилметил) -этаноламина и 500 мг 3-трифторметилбу- 20 тирилангидрида в 50 мп метиленхлоpea после добавки 300 мг 4-N,N-диметйламинопиридина перемешивают в течение 4 ч при 20 С. После добавки воды встряхивают, органическую фазу сушат над Ба 804 и выпаривают в вакууме.

Яосле очистки неочищенного продук а путем хроматографии под средним (умеренным) давлением на силикагеле с помощью градиентов хлороформ — метанол в присутствии 0 5 об.% водного раствора NH получают 820 мг (выход 76%, Rg- 0,50, на силикагеле, растворитель: хлороформ — метанол 8:2, по объему)

1-0-трифенилметил-2-(3 -трифторметилбутирил)-Sn-глицеро-3-фосфо-(N-трифенилметил)-этаноламина. Этот продукт превращают в следующие соединения:

2-(3 -трифторметилбутирил) -Snv zqepo-3-фосфо-(N-трифенилметил)— этаноламин;

1-пал ьмит оил-2- (3 -трифт орметилбутирил) -Яп-глицеро-3-фосфо- (N-трифенилметил) -этаноламин;

1-пальмитоил-2-(3 -трифторметилбутирил) -Sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин э

Пример 41. 1-0-Трнфенилметил2-(2 -бутилгексаноил)-Sn-глицеро-3l фосфо- (N-трифенилметил) -э таноламин.

420 мг 1 0-трифенилметил»Вп-глице- 5О р о-3-фосфо- (N-трифекилметил) -э тан оламин ацилируют с помощью 2-бутилгек.саноилимидозолида, который получен из

200 мг 2-бутилгексановой кислоты и

210 мг карбоиилдиимидазола обрабаты- 55 вают и очищают. Полученный продукт (370 мг, выход 70, Rg- 0,55, на силикагеле, растворитель: хлороформ - метансл 8:2, по объему .«ревращают в следующие соединения:

2-(2 -бутилгексансил)-Sn-глицеро3-фосфо-(N-трифениламетил)-этаноламин;

1-пальмитоил-2-(2 -бутилгексаноил)/

Sn-глицеро-3-фосфо- (М-трифенилметил)этаноламин;

1-пальмитоил-2- (2 -бутилгексаноил)Sn-глицеро-3-Фосфоэтаноламин.

Пример 42. 1-0-Трифенилметил2-арахидоноил-Бп-глицеро-3-фосфо(N-трифенилметил) -этаноламин.

500 мг 1-0-трифенилметил-Sn-глицеро-3-фосфо-(N-три@енилметил)-этаноламина и 890 мг ангидрида арахидоновой кислоты в 50 мп метиленхло рида после добавки 300 мг 4-N,N-диметиламинопиридина перемешивают в о течение 4 ч при 20 С. После добавки воды встряхивают, органическую фазу сушат над НаS04 и выпаривают в вакууме. После очистки неочищенного продукта путем хроматографии под средним давлением на силикагеле с помощью градиентов хлорсформ — метанол в присутствии 0,5 об.% водного NH получают 520 мг (выход 82%, Rp =

= 0,6 1, на силикагеле, растворитель: хлороформ — метанол 8:2, по объему)

1-0-трифенилметил-2-арахидоноил-Snглицеро-3-фосфо -(N-трифенилметил)этаноламина. Этот продукт превращают в следующие соединения:

2-арахидоноил-Sn".ãëèöåðо-3-фссфо(N-трифенилметил)-э..аноламин;

1-пальмитоил-2-арахидоноил-Snглицеро-3-фосфî-(N-трифенилметил)этаноламин;

1-пальмитоил-2-арахидоноил-Snглицеро-3-фосфоэтаноламин. -Пример 43. 1-0-Трифенилметил2-тетракозаноил-Sn-глицеро-3-фосфо(N-трифенилметил)«эганоламин.

500 мг 1-0-трифенилметил-Sn-глицеро-3-фосфо-(N-трифенилметил)-этаноламина (согласно примеру 2) ацилируют тетракозаноилимндазолидом, который получен из 1,57 г тетракозановой кислоты и 267 мг карбснилдиимидазола, обрабатывают, и очищают. Полученный продукт (640 мг, выход 90%, R< = 0,6, на силикагеле, растворитель: хлороформ - метанол 8:2, по объему) превращают в следующие соединения:

2-тетракозаноил-Sn-глицеро-3-фосфо-(N-трифенилметил)-этаноламин;

9 24 стеариновой кислоты и 390 мг 4-N,Nдиметиламинопиридина и перемешивают

3 ч при .;омнатной температуре. Полученный продукт вводят во взаимодействие с трифторуксусной кислотой и очищают. Пол -чают таким образом

250 мг чистого 1-стеароил-2-линолео.л-Бп-глицеро-3-фосфоэтаноламина, который на тонкослойной хроматограмме на »иликагеле (растворитель: хлорс"форм — метанол, как в примере 26) дает единое пятно. Rg = 0 5.

Таким образом, описываемьй способ позволяет получить новые трифенилме- тилыйле производные Sn-глицеро-3-фосфохолина и Sn-глицеро-3-фосфоэтаноламина, использование которых в синтезе биологически активных фосфолипидов упрощает процесс получения последних.

142299

Способ получения трифенилметильных произ водных Sn-гли цер о-3-фосфохолина и Sn-глицеро-3-фосфоэтаноламина общей формулы

Н,С- О-т

H0C — Н 0

+, »1

H С-0 — P- 0-СН СН N — Я

2 2 1, 2

R3 где Т вЂ” не замещенная или одно- или многократнозамещенная C»â€”

Сд- алкилом С»- Сь — BJIKOKcH или галогеном трифенилметильная группа;

R» =Р. =К =СН; R» R Н;

R >- трифенилметил, не- замещенный или замещенньй 4-алкилом (С» — С6 ), 2-хлором, 3-6ромом, 4-алкокси-С, — C5-группой, отличающийся тем, что

Sn-глицеро-3-фосфохолин или Sn-глицер о-3-фосфо- (N-т рифе нил метил ) -з таноламин общей формулы

Н С вЂ” 0H

HOCH 0

1 l + R1

Н2С-0 — P— - OCH2 СН28— - И2 (! н

3 где R,-R< имеют указанные значения, в виде основания или кадмиевого или цинкового комплекса вводят во взаимодействие с реакционноспособным три1-пальмитоил-2-тетракозаноил-Snглицеро-3-фосфо-(N-трифенилметил)— этаноламин;

1-пальмитоил-2-тетракозаноил-Snглицеро-3-фосфоэтаноламин °

Пример 44. 1-Стеароил-2-олеоил-Sn-глицер о-3-фосфо- (N-трифе нилметил) -этаноламин.

К раствору 2-олеоил-Sn-глицеро3-фосфо- (N- т риф енил метил) -э та ноламина, которьй получен из 1,1 г 1-0трифенилметил-2-олеоил-Sn-глицеро3-фосфо-(N-трифенилметил)-этаноламина в 150 мп метиленхлорида, добавl5 ляют 3„5 г ангидрида стеариновой кислоты и 625 мг 4-N,N-диметиламинопиридина. Реакционную смесь перемешивают 3 ч при 20 С и затем смешивают с 45 мп смеси хлороформ — метанол—

20 вода (3:48:47 по объемам) и 75 мл метанола. После встряхивания нижнюю фазу отделяют и промывают еще дваж- Ф о р м у л а и з о б р е т е н и я ды по 45 мп смесью хлороформ — метанол — водный аммиак (3:48:47 по объе25 мам), а также один раз смесью хлороформ — метанол — вода (3:48:47 по объемам). После удаления растворителя в вакууме неочищенный продукт. очищают путем хроматографии под средним давлением на силикагеле с помощью гради ентов хлороформ — метанол, прич"м получают 990 мг (выход 89%, К = 0,6, на силикагеле, растворитель: хлороформ - метанол 9: 1, по объему) чистого вещества. 35

Г. 1-Стеароил-2-олеоил-Sn-глицероЗ-фосфоэтаноламин.

1 r 1-стеароил-2-олеоил-Sn-глицеро3-фосфо-(N- трифенилметил)-этаноламина в 30 мп трифторуксусной кислоты 40 о отстаивают 5 мин при 0 С, затем обрабатывают и получают 550 мг чистого вещества (выход 72 ), которое на тонкослойной хроматограмме на силикагеле (растворитсль: хлороформ — мета- 45 нол — 25 .-ньй ыми.:к 50:25:6 по объемам) показывает ед»-:. .ое пятно. R = 0,5.

Пример 45. В. 1-.Стеароил-2линолеоил-Бп-глицеро-3-фосфо-(N-трифенилметил)-.этаноламин. 50

Г. 1-Стеароил-2-линолеоил- Sn-глицеро-3-фосфоэ таноламин.

2-Линол е оил-S и- r: ниц ер о-З-ф осф о(Н"трифенилметил) -этаноламин, полученны > из ", :".. -..- 1-0-трифенилметил- 55

2-1п.иолеоип=:.::.:ицер о-3-фосфо-(Ы-трифеыптметил) -зтаноламина в метиленхлориде, смешивают с 2, г ангидрида

1422999

26 форСоставитель В. Волкова

Техред Л.Сердюкова КорректорВ. Бутяга

Редактор С. Пекарь

Заказ 4443/59 Тирах 348 Подписное

BHHHIIH Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

25 фенилметильным производным общей

Мулы

T-Xp, где Т имеет1указанные значения;

Х - хлор, бром, иод; в инертном органическом растворителе при 20-135 С в присутствии в качестве акцептора протонов третичного амина или гетероциклического основа5 я