Способ получения 11-аза-10-деоксо-10-дигидроэритромицина а

 

Изобретение относится к производным сахаров, в частности к получению 11-аза-10-деоксо-10-дигидроэритромицина A фор-лы

@ полусинтетического макролидного антибиотика. Цель - повышение экономичности способа и его упрощение. Получение целевого продукта ведут восстановлением 7,16-диокса-2-аза-10-0-кладинозил-12-0-дезозаминил-4,5-дигидрокси-6-этил-3,5,9,11,13,15-гексаметилбицикло(11, 2, 1)гексадека-1(2)-ен-8-OH в водном растворе уксусной кислоты. Восстановление ведут электрохимическим путем в электролизере с синтетической диафрагмой на ртутном катоде со свинцовым анодом при добавке йодистого тетрабутиламмония в присутствии в качестве анолита 1H водного раствора ацетата натрия в токе азота при постоянной плотности тока 1,3-1,7 А/дм<SP POS="POST">2</SP>. Целевой продукт выделяют упариванием католита и обычным методом PH-градиентной экстракции при величинах PH 5,0, 6,5, 7,5 хлороформом или альтернативным осаждением продукта из смеси ацетона и воды и постепенным подщелачиванием реакционной смеси 10%-ным водным раствором NAOH до PH 10-11.

CO)03 СОЯЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

09) (И) с5)) 4 С 07 Н 17 08

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ сн, Н,С, Н С1 о н(СН111 о СН3 о

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4027117/23-04 (22) 04.03.86 (31) P-340/85 (32) 04.03.85 (33) YU (46) 15.12.89. Бюл. У 46 (71) СОУР ПЛИВА фармацойтска, кемийска, прерамбена и козметичка индустрия, и. сол. о. (YU). (72) Златко Вайтнер, Невенка Лопотар, Габриела Кобрехель и Слободан

Дьокич (YU) (53) 547.917(088.8) (56) Патент США В 4328334, кл. А 61 K 31/71, опублик. 1982. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 11-АЗА-10-ДЕОКСО-10-ДИГИДРОЭРИТРОМИЦИНА А (57) Изобретение относится к производным сахаров, в частности к получению 11-аэа- 10-деоксо-10-дигидроэритромицина А фор-лы но 3 о он) но СН) н1с

Н5 1 он э, pH3 о о он

"и) н,с осн, Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 11-аза10-genKco-10-дигидроэритромицина А формулы

2 полусинтетического макролидного антибиотика. Цель — повьппение экономичн ости способа и его упрощение. Получение целевого продукта ведут восстановлением 7, 16-диокса-2-asa-10-О-кладинозил-12-0-деэозаминил-4,5-дигидрокси-б-этил-3,5,9, 11, 13, 15-гексаметилбицикло(11,2,1)гексадека-1(2)-ен-8-0Н в водном растворе уксусной кислоты.

Восстановление ведут электрохимическим путем в электролиэере с синтетической диафрагмой на ртутном катоде со свинцовым анодом при добавке йодистого тетрабутиламмония в присутствии в качестве анолита 1 н.водного раствора ацетата натрия в токе азота при постоянной плотности тока 1,3—

1,7 A/äì2 . Целевой продукт выделяют упариванием католита и обычным методом рН-градиентной экстракции при величинах рН 5,0, 6,5, 7,5 хлороформом или альтернативным осаждением продукта из смеси ацетона и воды и постепенным подщелачиванием реакционной смеси 107-ным водным раствором NaOH до рН 10-11. полусинтетического макролидного антибиотика.

Цель изобретения — повышение экономичности способа и его упрощение за счет восстановления 7,16-диокса-2аза-10-О-кладинозил-12-0-деэозаминил4,5-дигидрокси-б-этил-3,5,9,11,13,15гексаметилбицикло(11,2,1) гексадена-, 1(2)-ен-8-она электрохимическим путем в электролиэере с синтетической диафрагмой на ртутном катоде со свинцовым анодом.

1530096

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 11-Аза-10-деоксо10-дигидроэритромицин А (метод А), В 50 мл 0,05 н. раствора тетрабутиламмониййодида в 20Х-ной уксусной кислоте (об./об.) растворяют 0,5 r (0,000684 моль) 7,16-диокса-2-аза-100-кладиноэил-12-0-дезозаминил-4 5-ди10 гидрокси-б-этил-3,5,9, 11, 13, 15-гексаметилбицикло(11,2,1)гексадека-1(2)ен-8-она и подвергают электрохимической редукции в электролиэере на

100 мл с ртутным катодом на основании 15 и центрально расположенным свинцовым анодом (анолитом служит однонормальный раствор ацетата натрия) при прохождении потока азота через католит при постоянной плотности потока

1,5 А/дм2 при комнатной температуре °

Католит и анолит разделены синтетической диафрагмой. Дополнительное перемешивание католита осуществляют магнитным способом. Ход реакции контролируют при помощи тонкослойной хроматографии (бенэол — хлороформ— аммиак 40:55:5, ИН атмосфера).

После завершения реакции католит упаривают, осадок суспендируют в воде, добавляют 5 мл хлороформа (рН

4,6) и при помощи 10Х-ного NaOH pH реакционной смеси устанавливают равным 5,0. Слои разделяют и водный слой еще дважды экстрагируют каждый раэ 5 мл хлороформа. Экстракцню водного раствора хлороформом повторяют при рН, равном 6,5 (Зх5 мл), и рН, равном 7,5 (3х10 мл), объединенные органические экстракты сушат при помощи К С0 и далее упаривают досуха. 40

При рН, равном 7 5; получают 0,41 r (81,55Х) 11-аза-10-деоксо-10-дигидроэритромицин А )I), т.пл. 121 †1 С, С ЯИР (СЭС1 ) 57,3 (t С-10) и 56,7) (о4, С-12).

Пример 2. 11-аза-10-деоксо10-дигидроэритромицин A (метод Б).

0,5 r (0,000684 моль) 7,16-диокса2-аза-10-0- кладиноэил-12-0-деэоэа50 минил-4,5-дигидрокси-б-этил-3,5,9, 11,13,15-гексаметилбицикло(11,2,1) гексадека-1(2)-ен-8-она подвергают электролитическому восстановлению по описанному в примере 1 способу.

После завершения реакции католит

55 упаривают, осадок суспендируют в воде (12 мл), добавляют 5 мл хлороформа (рН 4,5) и рН реакционной смеси

Формула изобретение

Способ получения 11-аза-10-деоксо10-дигидроэритромицина А формулы fI) сн ) О, путем восстановления 7,16-днокса-2аза-10-0-кладинозил-12-0-дезозаминил4,5-дигидрокси-б-этил-3,5,9,11,13,15гексаметил-бицикло(11,2,1)гексадека1(2)-ен-8-ОН формулы (Т?.) иА н3

Н0

HO сн, Зс О Н3 в среде органической кислоты с последукщим выделением целевого продукта, устанавливают равным 5,0 при помощи

10Х-ного раствора NaOH.

Слои разделяют и водный слой дважды экстрагируют каждый раэ 5 мл хлороформа. К водному раствору добавляют смесь иэ ацетона и воды в соотношении 1:1 (12 мл) и затем подобным подщелачиванием реакционной смеси

10Х-ным раствором NaOH значение рН устанавливают равным 10,2. Суспензию в течение 2 ч помешивают при комнатной температуре, фильтруют, осадок промывают ацетоноводной смесью при соотношении ацетона и воды 1:3 (5 мл) и затем сушат в вентиляционной сушилке (50 С), при этом получают 0,38 r (73,5Х) 11-аэа-10-деоксо-10-дегидроэритромицина А $1$ с такими же химическими константами, какие приводились в примере 1.

1530096 ь отличающийся тем, что, с качестве органической кислоты исцелью повышения экономичности спосо- пользуют водный раствор уксуснои кисба и его упрощения, восстановление лоты, полученный продукт формулы (1) осуществляют электрохнмнческим путем выделяют упариванием католита и обычв электролизере с синтетической диаф- 5 ным методом рН-градиентной экстракции рагмой на ртутном катоде со свинцовым при величинах рН 5,0; 6,5; 7,5 хлороанодом при добавке йодистого тетра- формом или альтернативным осаждением бутиламмония в присутствии в качест- продукта из смеси ацетона и воды и ве анолита 1 н. водного раствора аце- постепенным подщелачиванием реакцион10 тата натрия в токе азота при постоян- ной смеси 107-ным водным раствором ной плотности тока 1,3-1,7 А/дм2, в едкого натра до рН 10-11.

Составитель Г. Коннова

Редактор M.Håäoëóæåíêo Техред П.Олийнык Корректор О. Кравцова

Заказ 7764/58 Тираж 338 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина,101