Способ получения @ -метил-11-аза-10-деоксо-10-дигидро- эритромицина @
Изобретение относится к классу замещенных эритромицинов А, в частности к способу получения N-метил- -11-аза-10-деоксо-10-дигидроэритромицйна А(1), который обладает противомикробной активностью. Для вьшвления биологической активности получено новое соединение I реакцией 11-аза-10-деоксо-10-дигидроэрйтромицина А с формальдегидам и муравьиной кислотой при соотношении 1: (1,02-2,2):(1,01-2,4) соответственно . Процесс ведут в среде хлорированного углеводорода преимущественно СНС или СС1 при кипении реакционной смеси. Вещество 1 кристаллическое , Т.Ш1. 113-115°С, минимальные ингибирующие концентрации в пределах 0,1-0,01. Токсичность ЬДсвв пределах 825 (внутривенно) - 10000 (перорально). 1 3. п., 5 табл. § СО с to 00 ч ел ел сн
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
7 ,,л,, ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К flATEHTV
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3402600/23-04 (22) 05.03.82 (31) Р 592/81 (32) 06.03.81 (33) УП (46) 30,01.87 Бюл. Я"- 4 (71) Соур Плива Фармацойтска Кемийска, Прерамбена и Козметичка Индустрия н. сол. î. (YU) (72) Габриела Кобрехель и Слободан
Дьекич (YU) (53) 547.455.07(088.8) (56) Патент СССР N - 1093253, кл. С 07 Н 17/08, 1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-МЕТИЛ-11-А3А-10-ДЕОКСО-10-ДИГИДРОЭРИТРОЖЦИНА А (57) Изобретение относится к классу замещенных эритромицинов А, в част„,Я0 „„1287155 А 5 (51) 4 С 07 Н 17/08//А 61 К 31/71 ности к способу получения N-метил-11-аза- t0-деоксо-10-дигидроэритромицйна A(1), который обладает противомикробной активностью. Для выявления биологической активности получено новое соединение I реакцией
11-аза-10-деоксо-10-дигидроэрйтромицина А с формальдегидом и муравьиной кислотой при соотношении
1:(1,02-2,2):(1,01-2,4) соответственно. Процесс ведут в среде хлорированного углеводорода преимущественно
CHCI или CCi при кипении реакционной смеси. Вещество 1 кристаллическое, т.пл. 113-115 С, минимальные ингибирующие концентрации в пределах
О, 1-0,01. Токсичность Lg в пределах
825 (внутривенно) — 100 0 (перорально). 1 з. и., 5 табл.
1287755
2 ме (20 мл) добавляют при перемешивании 0,238 мл (0,003 моль) формальдегида (приблизительно 35 вес.%/вес и О, 128 мл (0,00332 моль) муравьиной
5 кислоты (приблизительно 98-100%).
Реакционную смесь перемешивают и кипятят в сосуде с обратным холодильником в течение 2 ч, затем ее охлаждают до температуры окружающей среды и продукт выделяют аналогично примеру 1. Выход:0,84 r (83,0%).
Пример 3. К раствору 10,8 г (0,0147 моль) 11-аза-10-деоксо-10f5
-дигидроэритромицина А в четыреххлористом углероде (240 мл) добавляют при перемешивании 2,57 мл (0,0324 моль) формальдегида (приблизительно 35 вес.%/âåñ) и 1,38 мл
20 (0,0358 моль) муравьиной кислоты (приблизительно 98-100%),Реакционную смесь перемешивают в течение 8 ч при кипении в сосуде с обратным холодильником, затем ее охлаждают до температуры окружающей среды, четыреххлористый углерод испаряют при пониженном давлении и оставшийся осадок суспендируют в воде (150 мл) и выделяют с помощью рН-градиентной экстракции, как описано в примере 1.
Выход 8,3 г (75,4%).
Данные по биологической активности представлены в табл.1.
1. Способ получения N-метил-111-аза-10-деоксо-10-дигидроэритромицина А, отличающийся тем, что 11-аза-10-деоксо-10-дигидро40 эритромицин А подвергают взаимодействию с формальдегидом и муравьиной кислотой при соотношении 1:(1,02-2,2):
:(1,01-2,4) соответственно в среде
45 хлорированного углеводорода при температуре кипения реакционной смеси.
2. Способ по п,1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве хлорированного углеводорода используют хлороформ или четыреххлористый углерод.
Изобретение относится к способу получения нового производного эритромицина А, а именно N-метил-11-аза-10-деоксо-10-дигидроэритромицина А, обладающего противомикробным действием.
Цель изобретения — получение нового производного эритромицина А, обладающего улучшенными свойствами по сравнению с ближайшим структурным аналorом.
Способ осуществляют следующим образом.
Пример 1. К раствору 0,54 r (0,722 ммоль) 11-аза-10-деоксо-10-дигидроэритромицина А в 20 мл хлороформа добавляют при перемешивании
0,0589 мл (0,741 ммоль) формальдегида (приблизительно 35 вес.%/вес) и 0,0283 г (0,735 ммоль) муравьиной кислоты (приблизительно 98100 вес,%/вес). Реакционную смесь перемешивают в течение 8 ч при кипячении с обратным холодильником, затем охлаждают до комнатной температуры, после чего добавляют 15 мл воды (pH 5). Реакционную смесь подкисляют 2 н. соляной кислотой, доводят рН до 5 0 после чего отделяют хлороформовый слой. К водной части добавляют 15 мл хлороформа, подщелачивают реакционную суспензию
20%-ным вес/вес раствором NaOH доводЯ РН до 7,5, РазделЯют слои и Ф î р м у л а и з о б р е т е н и я затем водный слой 3 раза экстрагиру-35 ют по 15 мп хлороформа.
Объединенные хлороформовые экстрак ты, имеющие рН 7,5, высушивают над карбонатом калия и выпаривают при пониженном давлении, получая 0,45 г (82,4%) N-метил-11-аза-10-деоксо-10-дигидроэритромицина А, т.пл.113115 С (хроматографически чистое вещество, элюируют смесью диметилформамид:метанол 3:1). (альфа) = -37,0 (1% в хлороформе).
N = 748.
Пример 2. К раствору 1,00 r (О, 00136 моль) 11-аза-10-деоксо-10-дигидроэритромйцина А в хлорофор128 755
Тяблица1
МИ К, мк г /мл
Штамм
Streptococcus 11еса? s
АТСС 8043
0,01
0 05
StaphyIococcus epidermidis
АТСС 12228
0,5
0,5
StaphyIococcus aureus
АТСС 6538-P
0,5
0 5
Micrococcus fIavus
ATCC 10240
0,01
0,05
Sarcina Iutea
АТСС 9341
0 05
0,05
BaciIIus cereus varmycoides
ТАСС 11778
0 5
0,5 BaciIIus subtiIis
ТАСС 6633
0,1
0,5
П р и м е ч а н и е: А — 11-аза-10-деоксо -10-дигидроэритромицин А изве— стное соединение
1 — N-метил-11-аза-10-деоксо-10-дигидроэритроиицин
А (предлагаемое соединение), МИК вЂ” минимальные ингибирующие концентрации, Табли ц а 2
Противомикробная активность вне организма на грамотрицательных клинических культурах
Количе с тв о
MHK (ккг/мл
Испытуемый Веорганизм щеиспытанных
0,5T
1,0 2,0 4,0 8,0 16,0 32,0 64,0 ство
Entегоcoccus
5 4
12 63
А 20 6 11 1
1 15 13 10 6
А 10 7 12 1
1 11 10 4 6
Staph aureus
10 41
Staph
aIbus
А 24 9 4 2
1 30 12
Прололжение табл.2
f287755
Испытуемый Веорганизм щеМИК (ккг/мл
О, 1,0
4,0 8,0
2,0
f6,0
32,0
64,0 128,0 ство
20 ных
182
4 1 штаммов
182
П р и м е ч а н и е: R — резистентный, Ng — число испытанных штаммов
Таблица 3
МИК (мкг/мл) Испытуемый орВе
2,0 4,0 8,0 16,0 32,0 щество ганизм
0,5 1,0 64,0 128,0 R N
Е.coIi А
1 2 39 50 2 1 2 3 100
4 42 45 5
KIebsieIIa А
preum
3 1
1 9
4 4
KIebsieIIa А
aегоgenes
2 10
Proteus А
mirabiIis 1
1 2
PreudomonasA
aerug 1
81.reptococcus
pheumoniae
Streptococcus паегпоIyticus
Количество чувствитель—
А 12 4
1 1! 5
А 20
1 13 7
А 86 26 26 4 8
1 80 47.14 12 3
Противомикробная активность вне организма на грамотрицательных клинических культурах
Количество испытанных штаммов
Количество испытанных штаммов
10 16
4 10
1 2877 55
Продолжение табл.3
МИК (мкг/мп) Entегоbac1 18
3 6
ter
aerug
Entегоbacter А
I igue f. 1
HereIIa А
Ф
1 3 2
3 3
А
1 штаммов
Я sensitive A
2 4 4 42 59
3 8 43 54 28
t9 11
13
П р и м е ч а н и е: Метод: двукратное последовательное разбавление в arape YH.
Таблица 4
Чувствительность анаэробных бактерий
NHK (мкг/мл
Испытуемый
Bemeорганизм ств
0,5 1,0 2,0 4,0 7,0 16,0 32,0 64,0 128,0 R И„
Bactегоides А
fragiIIes 1 - 3
1 4 1
А 3 1 2
1 2 3 1
Испытуемый ор— ганизм
Mina роIymorpha
HaemophyIus
infIu
Количество чувствительных
Ваctегоides
necrophorus
0,5 1, 0 2,0 4,0 8,0 16,0 32,0 64,0 1280
22 179
6 179 оличество спытанных таммов
128775, 1О
Продолжение та бл . 4
ИИК (мкг/мл
Количество испытанных
Испыту- Веемый ще организм
Б тв
0,5 1,0 2,0 4,0 7,0 16,0 32,0 64,0 128,0
8actегоides А
meIanino1 2
gens cus
VeiIoneIIa А 3
SP 1 4
I.euconosА 2 1
toc
А 7
1 8
5 8 1
А 16
1 20 мов
6 4
Вещество Способ введе- ЛД
ЛД ЛД
16 81 ния
Внутрибрюшинно
010000(5060) Пер ор аль но
Внутривенно 825 (421, 6) 610 1020
Внутрибрюшинно 1200(513,2) 1010 1400
Перорально «10000(5100) Peptostreptococcus
Количество чувствительных штаТаблица 5
Острая токсичность (метод Литчфильда-Уилкоксона на белых мьппах)
)»
Внутривенно 280(141,7) 220 350
