Способ получения 7,16-диокса-2-аза-10-о-кладинозил-12-о- десозаминил-4,5-дигидрокси-6-этил-3,5,9,11,13,15- гексаметилбицикло @ 11,2,1 @ гексадека -1(2)-ен- 8-она

 

Изобретение касается Сахаров и, в частности, получения 7,16-диокса- 2-аза-10-0-кладинозил-12-0-десозаминил-4 ,5-дигидрокси-б-этил-3,5 ,.9,11, 13,15-гексаметилбицикло l1,2, l reKca- дека-1(2)-ен-8-она - полусинтетического макролидного антибиотика эритромицина серии А. Цель изобретения - увеличение выхода целевого продукта, и упрощение процесса. Целевой продукт получают оксимированием эритромицина А 1-5-молярным избытком хлоргидрата гидроксиламина в присутствии 0-2-молярного избытка или ВаСО J в метаноле при кипении и рН среды 57-6,5. Полученный дигидрохлорид оксима эритромицина А подвергают перегруппировке Бекмана с помощью 2-4-молярного избытка п-толуолсульфокислоты, п-иодбензосульфохлорида или п-ацетиламинобензолсульфо-. хлорида в присутствии 2-8-молярного избытка бикарбоната натрия или триэтиламина при 0-5 С в водно-ацетоновой среде. Выход целевого продукта 74,3%, т.пл. 128-131°С. (У)

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

„,$0„„14472

kg 4 С 07 Н 17/08

OIlNGAHHE ИЗОБРЕТЕНИЯ

H ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНЯТИЙ (21) 3767328/23-04 (22) 18.07.84 (31) 1553/83 (32) 18.07.83 (33) YU (46) 23.12.88. Бюл. N - 47 (71) Соур Плива фармацеитска, Кемийска, Прехрамбена и Коэметичка Индустрия, Н.Сол.0 (711) (72) Невенка Лопотар, Габриела Кобрехель, Ииленко Цориц и Слободан

Джокиц (УП) (53) 547.455.07 (088.8) (56) Патент СССР NR 1093253, кл. С 07 Н 17/08, 19802 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7,16-ДИОКСА2-А3А-10-0-КЛАДИНОЗИЛ-12-0-ДЕСОЗАМИHHJI-4,5-ДИГИДРОКСИ-6-3TKl-3,5,9,11, 13,15-ГЕКСАМЕТИЛБИЦИКЛО(I1,2,1) ГЕКСАДЕКА-1(г)-ЕН-S-ОНА (57) Изобретение касается сахаров и, в частности, получения 7, 16-диокса2-аза-10-0-кладиноэил-12-0-десозаминил-4,5-дигидрокси-б-этил-3,5 9,11, 13,15-гексаметилбицикло (11,2,1)гексадека-1(2)-ен-8-она — полусинтетического макролидного антибиотика эритромицина серии А. Цель изобретения— увеличение выхода целевого продукта, и упрощение процесса. Целевой продукт получают оксимированием эритро-мицина А 1-5-молярным избытком хлоргидрата гидроксиламина в присутствии

0-2-молярного избытка Na ÑÎ или

ВаСО в метаноле при кипении и рН среды 5-6,5. Полученный дигидрохлорид оксима эритромицина А подвергают перегруппировке Бекмана с помощью 2-4-молярного избытка и-толуолсульфокислоты, п-иодбенэосульфохлорида или п-ацетиламинобензолсульфо-. хлорида в присутствии 2-8-молярного избытка бикарбоната натрия или трио этиламина при 0-5 С в водно-ацетоновой среде. Выход целевого продукта

74,3Х, т.пл. 128-13! С.!

447288

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения полисинтетического макролидного антибиотика эритромицина серии A формулы сн к2

Н0 О

HO сн, 2кБ !(О

0Н к со сн, Цель изобретения — увеличение выхода целевого продукта и упрощение процесса путем использования нового промежуточного продукта — оксимдихлоргидрата эритромицина, который получают оксимировянием эритромицина А в кислой среде.

Пример 1. Дигидрохлорид ок- . сима эритромицина А.

К раствору эритромицина А (ббб r;

0,907 моль) в метаноле (3330 мл) добавляют при перемешивании гидрок- силамин гидрохлорид (312 г 4,489 моль) и карбонат натрия SiCC (79,5 г, 0,745 моль) и кипятя. реакционную смесь в течение 10 ч с обратным холодильником. Горячую реакционную смесь фильтруют (рН 5,8), осадок несколько раз промывают горячим метанолом и соединенные метанольные Фильтраты концентрируют до 1/3 исходного объема упариванием при пониженном давлении. Реакционную смесь оставляют на

24 ч для кристаллизации, осажденный кристаллич еский продукт Фильтруют, промывают холодным метанолом и высушивают при комнатной температуре в вакуумной сушилке. Получают 570 r (76,4%) дигидрохлорида оксима эритроMHIlHHa A. T. ïë. 40-145 С.

ГО 1 z) = — 50,29 (1X,СН ОН).

ИК (КБг): 1725 (С=О, лактон) и

1639 см (С =N).

Н ЯМР (ДМСО-d); 2,67 чнм (c,6Í, -М/СН / ). рК 7,3 (диметилформамид — вода, 66X), R 0,41 (втор.бутянол-- нитроме55 тан — этиляцетят — вода 6:3:2:2)

Вычислено,%: Cl 8,63.

Найдено,7,: Сl 8,08.

Пример 2. Лигидрохлорид оксимя эритромициня А (способ В).

Из смеси, содержащей ббб г (0,907 моль) эритромицина А, растворенного в 3330 мл метанола, !12 г (4,489 моль) гидроксиламиногидрохлорида и 321 г (1,626 моль) карбоната бария по примеру 1 выделяют 563 г (75,5%) продукта, который имеет те же физико-химические константы, Пример 3. 7,6-Диокса-2-аза10-0-кладинозил-12-0-десозаминил-4, 5-дигидрокси-б-этил-3,5,9,11„13,15гексаметилбицикло (11,2,1J гексадека-! (2)-ен-8-она.

Растворы п-толуол сульфохлорида (2,32 г; 0,0122 моль) в ацетоне (20 мл) и УНСО (2,55 г, 0,0303 моль) в воде (60 мл) добавляют по каплям в течение 30 мин при температуре от

0 до 5ОС в суспензию 5,0 г (0,00608 моль) дигидрохлорида оксима эритромицина A в ацетоне (50 мл).

Реакционную смесь перемешивают еще

3 ч при той же температуре, ацетон выпаривают при пониженном давлении, и к получившейся водной суспензии добавляют 10 мл хлороформа (рН 7,3), а затем рН доводят до 5,5 подкислением 2 NHC1. Слои разделяют, и водный слой дважды экстрагируют хлороформом (10 мл). Зкстракцию повторяют при рН 6 О (3 х 10 мл) и рН 8 0 (3 х 20 мл), и соединенные экстракты высушивают над К СОз и выпаривают досуха. при рН 8,0 выделяют

3,3 (74,3%) хроматографически гомогенного продукта с Ry О, 22 (и-бутанол — уксусная кислота — водя 4:1:5), Т.пл.128-131 С.

ИК (СНС1 ): 1725 (С=О,лактон) и 1705 см (О-C=N); С ЯМР (CDC1>): 178,1 (c,,С-8);

163,9 (с,С-1) и 87,3 чнм (с,С-13), М 730.

П р и и е р 4. 7,16-Диокся-2-аза10-0-кладинозил-12-0-десозаминил4,5-дигидрокси-б-этил-3 5 9, 1,13

15-гексаметилбицикло!!1,2,17 гексадека-1(2)-ен-8-он (способ 3}.

К суспензии пигидрохлорида оксима эритромициня А (5,0 г;

0,00608 моль) в ацетоне (50 мл) добавляют тризтилямин (3,074 г, 0,03074 моль), а зятем по каплям при перемещив, нии при температуре от 0 до 5 С в течение 30 мин добяв47288

3

14 ляют раствор и-толуолсульфохлорида (2,32 г; 0,01216 моль) в ацетоне (20 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при той же температуре и оставляют на 24 ч при комнатной температуре. Ацетон выпаривают при пониженном давлении, оставшийся осадок суспендируют в 50 мл воды и 10 мл хлороформа (рН 7,7) и экстрагируют градиентной рН экстракцией хлороформ при рН 5,5 (3 х х 10 мл) и при рН 8,0 (3 х 20 мл), После высушивания соединенных органических экстрактов над К СО и выпаривания хлороформа при рН 8,0 получают 2,94 г (66,17) продукта с теми же физико-химическими константами, что приведены в примере 3.

Пример 5. 7,16-Диокса-2-аза10-О-кладинозил-12-О-десозаминил4,5-дигидрокси-б-этил-3,5,9,11,13, 15-гексаметилбицикло(11,2,1) гексадека-1(2) -ен-8-он (способ 5).

Используя в качестве исходного продукта 5,0 r (0,00608 моль) дигидрохлорида оксима эритромицина А, суспендированного в ацетоне (50 мл), 7,35 г (0,0243 моль) п-иодбензол— сульфохлорида, растворенного в 70 мл ацетона, и 10,22 r (0,122 моль)

NaHCO, растворенного в 210 мл воды, получают и выделяют по примеру 3

2,98 r (66,91) продукта с теми же физико-химическими константами, что приведены в примере 3.

Пример 6. 7,16-Диокса-2-аза10-0-кладинозил-12-О-десозаминил4,5-дигидрокси-б-этил-3 5,9,11,13, 15-гексаметилбицикло 11 l, 2, 1) гексадека-1(2)-ен-8-он (способ 6).

Используя в качестве исходного продукта 5,0 г (0,00608 моль) дигидрохлорида оксима эритромицина А, суспендированного в 50 мл ацетона, 2,84 г (0,0122 моль) п-ацетаминобензол сульфохлорида, растворенного в 180 мл смеси ацетон-вода (1:1) и 2,55 г (0,0304 моль) NaHCO, растворенного в 90 мл воды, получают и выделяют по примеру 3 2,73 г (61,47) продукта с теми же физикохимическими константами, что приведены в примере 3, Пример 7. 7,16-Диокса-2-аза10-0-кладинозил-12-О-десозаминил4,5-дигидрокси-б-этил-3,5,9,11,13, 15-гексаметилбицикло(11,2,1) гексадека-1(2)-ен-8-он (способ 7).

К раствору эритромицина А (55,6 г;

0,076 моль) в метаноле (280 мл) при перемешивании добавляют гидроксиламиногидрохлорид (26,01 г; О, 373 моль) и карбонат натрия SiCC (6,62 г;

0,062 моль), после чего раствор поддерживают при температуре кипения в течение 18 ч с обратным холодильником. Метанол отделяют дистилляцией при пониженном давлении (примерно 2/3 объема), и концентрированную реакционную суспензию оставляют кристаллизоваться в течение 24 ч при температуре от О до 8 С, отфильтровывают и промывают холодным метанолом. Полученный кристаллический продукт (52,7 г) суспендируют в ацетоне (525 мл), реакционную суспензию охлаждают до температуры от 0 до 5 С, после чего в реакционную смесь добавляют по каплям при перемешивании п-толуолсульфохлорид (24,4 r

0,128 моль), растворяют в ацетоне (210 мл) и смешивают с раствором

NaHCO> (21,5 г; 0,526 моль) и в воде (630 мл). Реакционную смесь перемешивают еше 3 ч при той же температуре, ацетон выпаривают и продукт выделяют градиентной рН экстракцией по примеру 3. Выход составляет 34,7 г (62,27), и продукт показывает те же физико-химические константы, что приведены в примере 3.

Пример 8. 7,16-Диокса-2-аза10-О-кладинозил-12-О-десозаминил4,5-дигидрокси-б-этил-3 5,9,11,13, 15-гексаметилбицикло (11, 2, 1) гексадека-1(2)-ен-8-он (способ 8).

Дигидрохлорид оксима эритромицина А (30,7 г), полученный по примеру 7, суспендируют в ацетоне (470 мл) и воде (200 мл), охлаждают от О до 5ОС, после чего к полученной суспензии при перемешивании в течение

1 ч добавляют порциями твердый п-ацетиламинобензолсульфохлорид (17.,3 г;

0,07403 моль) и NaHCO> (15,6 г;.

0,186 моль), растворейный в воде (230 мл). Реакционную смесь-перемешивают в течение 3 ч при той же температуре, ацетон выпаривают, и продукт выделяют по примеру 3. Выход

16,0 r (56,01 ), Пример 9. Дигидрохлорид зритромицина оксима А.

Исходя из 55,6 г (0,076 моль) эритромицина А, растворенного в мета47288 б физико-химическими данными, что и в примере 1.

Способ получения 7,16-диокса-2аза-10-О-кладинознл-12-0-десозаминил4,5-дигидрокси-б-этил-3,5,9,1I,13, 15-гексаметилбицнкло(11,2,1) гексадека-1(2)-ен-8-она формулы

СН К(СН ) 2

СН

НО

CHi, СН

Он несо сн

Составитель Г.Коннова

Редактор А.Козориз Техред М.Ходанич

Корректор О.Кравцова

Заказ 6757/59 Тираж 348 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r, Ужгород, ул. Проектная, 4

5 14 ноле (280 мл}, 15,7 г (0,226 моль) гидроксиламиногидрохлорида и 1,6 r (0,015 моль) карбоната натрия (рН реакционной смеси 5,5}, по примеру

1 получают 30,0 г {48,3X) дигидрохлорида эритромицина оксима А с теми же физико-химическими данными, что и в примере l.

Пример 10. Дигидрохлорид эритромицина оксима А.

Исходя из 44,4 г (0,06 моль) эритромицина А, растворенного в 225 г метанола, и 4,2 г (0,06 моль) гидрок силаминогидрохлорида (рН реакционной смеси 6,3), по примеру 1 получают 23,6 г (47,5X) дигидрохлорида зритромицина океима А с теми же физико"химическими данными, что и в примере

Н р и м е р ll; Дигидрохлорид эритромицина оксима А.

Исходя из 44,4 r (0,06 моль) зритромицина А, растворенного в метаноле (225 мл), и )2,6 r (0,181 моль} гндроксиламиногидрохлорида (рН реакционной смеси 5,0) получают способом по примеру 1 22,5 г (45,2X} дигидрохлорида эритромицина оксима А с теми же физико-химическими данными, что и в примере 1.

П р и M е р 12. Дигидрохлорид эритромицина А.

Исходя из 55,5 г (0,075 моль) эритромицина А, растворенного в метаноле (280 мл), 12,6 г (0,181 моль) гидроксиламиногидрохлорида и 4,0 г

{0,057 моль) карбоната натрия (рН реакционной смеси 6,5), по примеру 1 получают 29,6 г (47,7) дигидрохлорида эритромицина оксима А с теми же

Формула изобретения отличающийся тем, что

25 с целью увеличения выхода целевого продукта и упрощение процесса, дигидрохлорид оксима эритромицина А, полученный оксимированием эритромицина А 1-5 молярным избытком хлор30 гидрата гидроксиламина в присутствии 0-2 молярного избытка карбоната натрия или бария в метаноле при температуре кипения и рН реакционной смеси 5,0-6,5, подвергают перегруппи>5 ровке Бекмана 2-4 молярным избытком п-толуолсульфохлорида,п-иодбензол" сульфохлорида или п-ацетиламинобензолсульфохлорида в присутствии 2-8 молярного избытка бикарбоната натрия о

40 или триэтиламина при 0-5 С в смеси ацетона и воды.