Способ получения стеарата ацетилэритромицина

 

Изобретение относится к производным сахароз, в частности к способу получения стеарата ацетилэритромицина (САЭ), обладающего противомикробной активностью. Получение САЭ ведут взаимодействием основания эритромицина с ацетилгалогенидом в органическом растворителе при 20-70 С в присутствии бикарбоната или карбоната щелочного и щелочноземельного металла с последующей обработкой реакционной смеси водой. Ацетилирование предпочтительно ведут в этилацетате при 40 С в присутствии бикарбоната натрия. К полученному раствору прибавляют по крайней мере эквивалентное количество стеариновой кислоты, раствор концентрируют, добавляют подходящий растворитель с температурой кипения, превьшающей ЮО с (петролейный эфир - 120 С), охлаждают до температуры ниже , с последующим вьщелением целевого продукта. 1 з.п. ф-лы, 2 ил. 1 табл. СО

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

1 866 АЗ (1% (11) OllMCAHHE ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3836820/23-04 (22) 04,01..85 (31) 58/84 (32) 06.01.84 (33) DK (46) 15.07.88. Бюл. Р 26 (71) Орион-Ихтюмя Ой (Fr) (72) Иартти Лаури Антеро Марвола, Эско Вейкко Марттила, Яакко Антеро

Уотила, Айно Килликки Пиппури, Пекка Юхани Кайрисало и Эркки

Юхани Хонканен (FI) (53) 547.917.07 (088.8) (56) Патент Великобритании

9 834347, кл. 2 (3)А, опублик. 1960. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СТЕАРАТА АЦЕТИПЭРИТРОИИЦИНА (57) Изобретение относится к производным сахаров, в частности к способу получения стеарата ацетилэритро(51) 4 С 07 Н 17/08 А 61 К 31/71 мицина (САЭ), обладающего противомикробной активностью. Получение САЭ зе дут взаимодействием основания эритромицина с ацетилгалогенидом в органическом растворителе при 20-70 С в присутствии бикарбоната или карбоната щелочного и щелочноземельного металла с последующей обработкой реакционной смеси водой. Ацетилирование предпочтительно ведут в этилацетате о при 40 С в присутствии бикарбоната натрия. К полученному раствору прибавляют по крайней мере эквивалентное количество стеариновой кислоты, раствор концентрируют, добавляют подходящий растворитель с температурой кипения, превьппающей 100 С (петролейный эЬир — 120 С), охлаждают до температуры ниже 10 С, с последующим выделением целевого продукта. 1 s.ï. ф-лы, 2 ил. 1 табл.

141п866

Изобретение относится к способу получения нового антибиотика — стеарата ацетилэритромицина

СНд СНЛ

10 Э

СН I ) 0

СН С 00

НО

С18Н О

CHg и обладающего противомикробной активностью.

Целью изобретения является раз- 25 работка способа получения нового производного эритромицина, обладающего лучшей абсорбируемостью по сравнению со стеаратом эритромицина, меньшей токсичностью для печени, чем эритро- 30 мицин-эстолят (лаурилсульфатная соль пропионилового эфира эритромицуна).

Получение соединения.

200 r (2,38 моль) бикарбоната натрия добавляют к раствору, который содержит 400 r (0,545 моль) эритромицинового основания в 3,6 л этилацетата. Полученную суспензию нагревают до 40 С и к ней добавляют

46,4 мл (0,65 моль) ацетилхлорида в

400 мл этилацетата в течение 2-3 ч. о

Перемешивание при 40 С продолжают еще 2 ч, после чего к смеси добавляют при 40 С 1 л воды. Перемешивание продолжают еще в течение некоторого времени, после чего этилацетатный слой отделяют, концентрируют до

2,5 л и к нему добавляют 155 r (0,545 моль) стеариновой кислоты.

Этилацетат отгоняют при нормальном давлении и добавляют к остатку 2 л петролейного эфира (т.кип. 120 С).

Смесь медленно охлаждают до комнатной температуры, а затем до 0 С.

Требуемую стеариновую соль отфильтровывают из раствора, промывают петролейным эфиром и сушат. Выход

520 г продукта (90% от теоретического).

50

Вычислено: С 64,56; Н 9,98, N 1,32.

С Н,об NO,q (мол.вес.1060.42)

Найдено: С 64,74; Н 10,21;

N 1,28.

Приготовление таблеток.

Пример 1. С использованием соединения (I) приготавливают таблетки, имеющие следующий состав, мг:

Стеарат ацетил эритромицина, соответствующий

250 мг эритромицина 393

Поливинилпирролидон 6

Очищенная вода 54

Иикрокристаллическая целлюлоза

Модифицированная целлюлозная смола (Ас-gu-Сол ) 10

Стеарат магния 2

Вода выпаривается в ходе процесса, а модифицированная целлюлозная смола представляет собой нат риевую кроскармеллозу.

Активный ингредиент гранулируют с помощью водного раствора поливинилпирролидона. Гранулы сушат и просеивают, после чего с гранулами смешивают остальные ингредиенты и из полученной массы прессуют таблетки. Таблетки покрывают обычным покрытием в виде пленки из пигментцеллюлозы.

Пример 2. С использованием ингредиентов в количестве согласно примеру 1, исключая поливинилпирролидон и воду, приготавливают таблетки следующим образом. Активный ингредиент и микрокристаллическую целлюлозу, а также модифицированную целлюлозную смолу смешивают. Смесь в виде порошка гранулируют в сухом ниде с помощью прессования и просеивания, после чего добавляют стеарат магния и смесь прессуют в таблетки.

Также используют обычное пленочное покрытие.

Приготовление сферических гранул.

Гранулы содержат, мг:

Стеарат ацетилэритромицина, соответствующий

125 мг эритромицина 196,5

Кукурузный крахмал 50

Гранулиров анный сахар

1410866

Поливинилпирролидон 15

Вода выпаривается в ходе процесса.

Сферические гранулы приготавливают 5 с использованием гранулятора Frund

CF-36О.

Эритромициновые препараты, имеющиеся в настоящее время, включают эритромициновое состояние, лактоби- 10 онат эритромицина, стеарат эритромицина (соль) и эритромицин-эстолят, который представляет собой лаурилсульфатную соль сложного пропионилового эфира эритромицина. Стеаратная 15 соль абсорбируется плохо. Абсорбция снижается дополнительно, если пациент принимает пищу незадолго до приема лекарства или ест при приеме его.

Самым большим недостатком препа- 20 рата в форме основания является то, что желудочные кислоты нейтрализуют эффективность. Превращения можно избежать путем изготовления таблеток, которые не растворялись бы до тех пор, пока не попадут в кишечник. Однако эти так называемые энтеротаблетки дороже в производстве, чем обычные таблетки, кроме того, трудно получить препараты, которые растворя-30 лись бы всегда одинаково. Это приводит в результате к варьированию концентрации активного ингредингта в крови.

Эритромицин-эстолят токсичен для печени, поэтому его использование ограничено.

Предлагаемое эритромициновое производное является продуктом, который не нуждается в переработке его для получения энтеротаблеток или энтерокапсул. Кроме того, хорошая абсорбция дает воэможность меньшим количеством активного ингредиента получать необходимую концентрацию его в крови. По этой причине таблетки, изготовленные из стеарата ацетилэритромицина, меньше по размеру и, следовательно, менее неприятны для приема. Крупные таблетки имели, 50 например, тот недостаток, что они относительно часто прилипали к эзофагу и могли вызывать локальные повреждения, Опыты по абсорбции ацетата зрит55 ромицина.

При испытаниях на абсорбцию сравнивали абсорбцию стеарата ацетата эритромицина с абсорбцией эритромицин-стеаратной соли у людей после голодания и после еды. На фиг.1 показаны результаты сравнительного опыта у людей после голодания; на фиг.2 — соответствующий результат у людей, которые имели обычный завтрак.

Как показано на фиг.1 и 2, абсорбция стеарата ацетилэритромицина лучше, чем абсорбция стеарата эритромицина, после голода. Разница еще больше в том случае, когда больные одновременно с приемом лекарства принимали пищу. Концентрация лекарства в сыворотке крови увеличивалась быстрее, когда использовали соединение (Е), чем в том случае, когда использовали ацетилэритромицин или стеарат эритромицина. Степень увеличения была в три раза более высокой, чем при использовании ацетилэритромицина. Кроме того видно, что концентрация в оставшейся сыворотке выше, чем концентрация, которая была в случае стеарата эритромицина, даже спустя 8 ч.

При приеме соединения (Е) потребление пищи вместе с лекарством также снижает максимальную концентрацию в сыворотке крови, а при приеме стеарата эритромицина снижение является настолько большим, что получаемый уровень концентрации является недостаточным, чтобы составить терапевтическую дозу, Таким образом, было ясно показано, что соединение эффективно абсорбируется независимо от условий.

Опыты по токсичности для печени.

Для того чтобы определить токсичность для печени стеаратной соли ацетилэритромицина, ее действие на ферменты, характеризующие функции печени, сравнивали с действием на те же ферменты стеаратной соли эритромицина и эстолята эритромицина.

Подопытными животными были собаки, у которых ферменты, характеризующие функцию печени, определяли как до, так и после периода испытания, составляющего 5 дней. Результаты приведены в таблице.

Из данных таблицы видно, что эстолят эритромицина является наиболее токсичным из испытанных соединений. Увеличение значений ASAT u

1410866 активность, как и стеарат эритромие цина.

Если давать его оральным путем, активность его гораздо выше, чем активность стеарата эритромицнна, вследствие того,что степень абсорбции стеарата ацетилэритромицина в

2-4 раза выше, чем степень абсорбции

1р стеарата эритромицина, вследствие действия желудочного сока на стеарат эритромицина.

Формула и з о б р е т е н и я

1. Способ получения стеарата ацетилэритромицина формулы сн, сн

Н, с„н„о, AI AT вызванное нм, наиболее высоко.

Кроме того, он является единственным иэ испытанных соединений, которое вызвало также увеличение значений

APH0S u f-GT.

Фармакологические исследования.

Бактериальная опытная культура.

Опыты проводили на культуре Diplococcus pneumoniae типа Çi Бактерии с помощью металлической петли переносили из среды анаэробной культуры в сосуды с культурой крови емкостью 50 мл. Бактерии инкубировали при 37 С в течение 24 ч, давая около

10 бактерий/мл.

Подопытные животные белые мьппи

NMRI обоего пола, весящие 20-25 r.

Процедура испытания.

Подопытных мьппей разделили íà 2р

12 групп, кажцая из которых состояла из 10 мьппей. Животным давали стеарат эритромицина и стеарат ацетилэритромицина, причем предварительно вводили 100 мкл бактериальной куль- 25 туры (около 10 бактерий/мл) пери 5 тонально подкожно. Дозы каждого из испытуемых соединений были следующие, мг/кг: 1,5; 5; 15; 50; 150.

Двум контрольным группам соединения 30 не вводили.

Лекарственные препараты суспендировали в 0,125Х-ной карбоксиметилцеллюлозе, рН доводили до 6, раствор хранили на льду для снижения до минимума степени гидролиза. Лекарства инъецировали подкожно с интервалами в 12 ч.

Все животные из контрольной группы умирали в течение 48 ч от начала 40 заражения. Лечение стеаратом эритромицина и стеаратом ацетилэритромицина давало результаты в зависимости от дозы, Ни одно из животных не погибло, когда его лечили стеаратом 45 ацетилэритромицина в дозе 150 мг/кг веса тела в день, в то время как при лечении стеаратом эритромицина в той же дозе 1/10 животных погибала.

Фармакологические исследования показывают, что стеарат ацетилэритромицина при введении подкожным путем имеет по крайней мере такую же хорошую

С сн, сн, С83 о (сн,)д

О сн, н отличающийся тем, что основание эритромицина обрабатывают ацетилгалогенидом в органическом растворителе при 20-70 С в присутствии бикарбоната или йарбоната щелочного или щелочноземельного металла с последующей обработкой реак-. ционной смеси водой, к полученному раствору прибавляют по крайней мере эквивалентное количество стеариновой кислоты, раствор концентрируют, добавляют подходящий растворитель с температурой кипения, превышающей

100 С, например петролейный эфир (120 С), охлаждают до температуры ниже 10 С с последующим выделением целевого продукта.

?, Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что ацетилирование . о проводят в этилацетате при 40 С в присутствии бикарбоната натрия.

14 10866

Соединение и его доза

APH0S М щ1/мл NJ/ìë

АБАТ, MU/мл

ALAT, MU /мл

Контроль До испи30,5+7,8

32,8 7,0

30,0 .7,8

27,3 .6,85 25,5+8,5

Эстолят До испыэритроми- тания цина, 144 мг/кг 2 пытания

24,0+7,0 27,3+6,4

До тания

25,3+3,0

После испытания

До испытания

26,5+7,3 27,8 9,2

После испытания

Стеарат эритромицина, 278 мг/кг 2

Стеарат ацетилэритромицина, 145 мг/кг 2

Стеарат аце тилэритромицина, 290 мг/кг.2

Время определения ферментов тания

После испытания

JIo испытания

После испытания

Активность препаратов в отношении ферментов печени

Билирубин, мкмол/л

227 52,4 3,8+2,9 15,0410,4

24,8+1,7 234+64,1 2,5+1,7 7,5+2,7

214+48 3 3,0+0 82 13 3+5 7

102,0+48,0 33,3="13,9 178+38 7 3,3+«1,3 12,0+4,1

218+40, 6 2, 8 1, 3 10,0+1,8

285,8+?18,1 274,5+233,8 610+582,4 8,0+5,7 11,5 2, 1

29,0%7 0 209+39,7 2,5+1,0 7,3+1,0

90,25+51, 15 24,5+4,4 189+40,6 3,3 1,5 10,3+3,4

180+70,6 30,0+0,0 13,0+5,7

177,0" 192,5 28,0 50,9 197+96,3 5,5+4,4 8,8+4,4! 41 0866 Ф И С,1 ищучи лаюФорю g цтйодшнзпно

Составитель Г.Коннова

Техред А.Кравчук

Корректор С.Черни

Редактор М.Циткина

Заказ 3498/59 тираж 348 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д, 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4