Мононатриевая соль 18 @ -глицирризиновой кислоты, обладающая противоязвенным действием и стимулирующая репаративную регенерацию кожи

 

Изобретение касается производных глицирризиновой кислоты, в частности мононатриевой соли 18 -глицирИзобретение относится к новому химическому соединению, конкретно к мононатриевой соли 18 -глицирризйновой кислоты формулы 1 } .COONO риэинозой кислоты, обладающей противоязвенным действием и стимулирующей репаративную регенерацию кожи, что может йыть. использовано в медицине. Цель изобретения - создание нового активного в широком спектре вещества указанного класса.Синтез ведут обработкой ацетонового раствора глицирризиновой кислоты метанольном раствором NaOH с последующим нагреванием выделенного осадка соли р ледяной уксусной кислоте при и дальнейшим осаждением гексаном. Выход 56%, т.пл. 300°С (с разлож.); + 50е

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

Со(.)ИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

А( (191 (111

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ н а 8TOPCKDMV СВМДВТВъСтВУ (госудмРственный номитет

IlO ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТИР)зГТИЯМ

ПРИ ГННТ СССР (46) 07.05.91. Бюл. I(- 17 (2I) 4392299/04 (22) 25.01. 88 (71) Институт химии Банкирского научного центра Уральского отделения

АП СССР (72) Л.А,Балтина, В,А.Давыдова, Ю.И.Муринов, Т.Г,Толстикова, И.Г.Чнкаева, М.Ю.Муринова, Д.Н,Лазарева и Г.А.Толстиков ($3) 547.689.6 (088.8) (56) Заявка Франции ((- 8100218, кл. С 07 J 63/00, 1981.

Авторское свидетельство СССР

Ф 142606(, кл. С 07 1 63/00, 1987, Авторское свидетельство ССдР

Р 1469824, кл, С 07 J 63/00, (988, :1

54) МОНОНАТРИЕВАЯ СОЛЬ 18(э-ГЛИЦИР РИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮц(АЯ ПРОТИВОЯЗВЕННЬМ ДЕЙСТВИЕМ И СТИМУЛИРУЮИ(АЯ

РЕПАРАТИВНУЮ РЕГЕНЕРАЦИЮ КОМИ ($7) Изобретение касается производных глнцирриэиновой кислоты, в част-; ности мононатриевой соли 18ф-глицир"

- Изобретение относится к новому химиче схо му со единению, ко икр етно

" к мононатриевой соли 18Я-глицнрриэиновой KHcJIAthl формулы 1 (51)5 С 07 J 63/ОЭ А 61 К 31/705

2 риэиновой кислоты, обладающей протнвояэвенным действием и стимулирующей репаративную регенерацию коки, что мокет быть нсполЬэовано в медицине, Цель изобретения — создание нового

-активного в (пироком спектре вещества указанного класса. Синтез ведут обработкой ацетонового раствора глицирриэиновой кислоты метанольном раствором NaOH с последующим нагреванием выделенного осадкя соли в ледяной уксусной кислоте при 7С С и дальнейшим осакдением гексаном. Выход 56Х, т.пл.

) 300 С (с раэлок.); (Ы) + 50 (407, С НЕОН; с = 0,18); брутто-формула

С < Н (О,б Na. Новое вещество на модели индометациновых яэв в 4 раза активней трнлитиевой соли глицирриэиновой кислоты, а по репаративному действию аналогично глнкопептиду пен. таацетилглицнррнзиновой кислоты с

).-фенилаланином и при этом не окаэы- Я вает токсического действия я дозе до 10000 мг/кг, 2 табл, обладающей противояэвенным действием и стимулирующей репяративную регенерацию коки.

Цель изобретения — получение новых производычх глицирриэиновой кислоты, обладающих преимуществамн в фармакологической активности перед известными структурнымн аналогамн.

П р и и e p ), Получение мононатриевой солн глициррнэиновой кислоты.!

536785

a) 10 г глициррнзинЬвой кислоты (т.пл.212-216 С (с разл.), растворя)вт в 100 ип ацетона (ocu), отфильтровывают s x Фйпьтрвту добавляют cnspфоеой раствор NaOH (10 г/150 ил 953 а!тарта) при пвреиеииванки до рН 8 (22 ил), авлтый осадок тринатриевой соей от4йлътровыФвют, проьнввют аце: тоном (осч) и 95K"íûè спиртом цо нейт- 10

" йивяой реакции промавных вод, затеи гексанои и сушат на воздухе. Выход

10,8 г, б) Растворяйт 10,8 r тринатриевой соли пицирризийорой кислоты при 15 нагревании до 70 С в 63 мл ледяной уксуской кислоты, добавляют 20 ил гексвнв и криствллиэуют при комнатной температуре, Осадок отфильтровыввот, промывают гексаном, эфиром. . 20

Суиат в вакууме до постоянной массы, Получают 5,8 г Na-,соля (I) (56X), Т.рвзл. 030„"©C, (g) > +50O (40X

Et ОН, С 0,18).

УФ,Q EtOH (18Я):252 нм (4,13); солЬ фйстворнма в Ьоде, в водном (до 50K) спирте,не растворима в ацетоне, метаноле, спирте °

Найдено, Х: Na 2, 47.

cd 8«0«Na.

Вычислено Х: Na 2,72.

НК, 1,см : 3600-3100 (ОН), 1705

I(COPH) 1650 (С=О), 1620 (СОО ).

П р и и е р 2. Методика испытаний противоязвениой активности мононатрие- 5 вой соли глицнрриэнновой исло ы (t)å

Противояэвенное действие Na соли (1) изучено на белых беспородных крысах массой 180-200 r на различных моделях экспериментальных деструкций

40 желудка, котррые вызывают подкожным введением индометацина в дозе 20 мг/;

/кг, Количество деструкций слизистой желудка учитывают визуально, Живот45 йыв голодают двое суток до воспроизведения яэя. Через ч после дачи препарата животные получают ульцерогенный агент, Йротнвоязвенное действие Мв соли сравнивают с активностью витамина У я структуркого аналога— трипитиевой соли глицирриэонопой кис« иоты, проявляющей протявовоспалительную и противоязвенную активность. Реэулвтвты приведены в табл.1,, 55

Моноиатриевая соль гляцирризиновой кислоты предупреждает деструкции слизистой оболочки лелулкл крыс на модялй индометационовых язв. Соепипение почти в 4 раза активнее структурного аналога — трялнтиевой соли гликозида при введении в равных дозах н почти в 5 раз эффективнее витемина У, Пример 3. МеТодика изучения влияния Na соли ня репоративную регенерацию коми после ожога.

Ожог кожи крыс вызывают горячей водой (100 С, площадью 18-20 мм ) в течение 1О с. Площади ожога (исходную) и в процессе лечения срисовывают на кальку на 5-й и 10-й дни.

Вкедневно площадь омога обрабатывалась SXepnA мазью Na соли на вазелине. В качестве референспрепарата применяют !Х=ную эмульсию синтомицинв,широко используемого в медицине для лечения ожогов и структурный аналог - гликопептид пентаацетилглицирриэнноной кислоты с Ь-фенилаланином.

Результаты опытов приведены в табл,2, Мононатряевая соль глицирризиновой кислоты в виде 5Х=ной мази оказывает стимулирующее действие на репаративнуи регенерацию кожи после ожоra по сравнению с контролем, действие соли аналогично эффекту структурного

1 аналога - гликопептида пентаацетил-.

« глицирризнновой кислоты с L-фениланином (ZZ), Острую токсичность Яа соли определяют иа белых беспородных мьпоах, Установлено, что предлагаемое соединение относится к TV классу малоопасных веществ (при введении животным в мелудок н дозе до !0000 мг/кг гибели животных не наблюдается).

Таким образом, иононатриевая соль глицирризиновой кислоты является малотоксячным соединением, обладающим противоязвенным действием, превосходящим эффект витамина У и трилитиевой соли глицирризиновой кислоты, Является более эФФективным стимулятором репаративной регенерации коми после омога по сравнению с синФ томициновой эмульсией и аналогична по действию глякопептиду пентаацетилглициррязиновой кислоты.

Формула и з о б р е т е н и я

Мононатриевая соль 18 -глицирриэинпяой кислоты формулы . Сана о

5 1536785 обладающая лротивоязвенным действием нерацкю mom». и стимулирующая репаративную pereТаблица 1

Влияние мононатриевой соли глицирризиновой кислоты на экспериментальные язвы Желудка крыс

Соединение

Доза ° мг/xr

Среднее коли- Р чество деструкций

NB — соль (1) 100 6 3,6 а2,50 (О 05 (О 05

}00 6 I 5,5 iI,4

1000 6 21,8а5,7

6 20,611, 1

)0,5

Та блица 2

Влияние Na соли на репаратнвную регенерацию кожи крыс после термического охога

Соединение Количество хивотных

Площадь охога ° мм исходная через 5 дней через 10 дней

Na - соль (1) 6

Гликопептид (II) 6

1Х=ная эмульсия сннтомицина

Контроль

Составитель И,Федосеева

Редактор N,Ñëìeðõÿíîâà Техред А.Кравчук Корректор Э°, 3!ончяковя

Заказ 2298 Тирах 228 Подписное

ВНШ!И11 Государственного комитета по изобретениям н открытиям t1pll Гhll I A.(:I

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ухгород, ул. Гагарин», 1нl

Li - соль

Витамин У

Контроль

Количество живот ных

1 7, 7 13,5

18,2ЕП,I

l8,2 0,8

14,210,5

15,7t0,9

l4 2+0,3

l 7,611,3

2I,1 л1,1

6,4+0,8

6,9+0,8

I0,7+2,I

I0,6 0,9