Комплексное соединение натриевой соли 2-[(2,6-дихлорфенил)- амино]фенилуксусной кислоты с глицирризиновой кислотой, проявляющее противовоспалительную активность

 

Изобретение относится к комплексным соединениям, в частности к комплексу натриевой соли 2-(2,6- дихлорфенил )ямино Ле11илуксусной Изобретение относится к биологически активным соединениям, а именно к комплексу натриевой соли 2-(2,6кислоты с глицнрризиновой кислотой, обладающему противовоспалительной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание нового активного и малотоксичного соединения, указанного класса. Синтез ведут реакцией глицирридйновой кислоты и натриевой соли 2-Ј( 2-6-дихлорфенил )амино Ъенилуксусной кислоты в растворе этанола с последующим упариванием растворителя в вакууме. Выход 98,3Z, т,Пл. 174-177 С, Г.рутто-формула С„гНбгО,6 ; х CuHtoN01Cl2Nn; + 4,2е (с - 0,06, 50%-ный СП,ОН Г, токсичность LD 50 1750 мг/кг, эффективная доза на модели каррагенинового отек;1 12,5 мг/кг. Новое соединение обладает мощным противовоспалительным действием в дозах 8-26 мг/кг и лигоь в дозе 160 мг/кг вызывает раздраженно слизистой оболочки желудка,сравнимое с действием ортофена в дозе 50 мг/кг. 3 табл. С (Л дихлорфенил)амино фенилуксусной кислоты с глицирризиновог кислотой формулы Сл 05 05 О5 г х

СОЮЗ COBETCHHX

СОЦИАЛИСТИЧКСКИХ

PECflYSflHH

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К А ВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (46) 07.05.91. Бил ° 19 - 17 мулы

I оои сн сопна

° O нн . CX

lOCNAPCTBEHHHA КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И (7ТКРЫТИЯМ

Г5 И ГКНТ СССР (21) 4498570/04 (22) 2 1.10.88 (7)) Институт химии Башкирского филиала АН СССР (12) JI А, Балтина, В,А,Давыдова, Т,Г,Толстикова, Ф.В,Napипoвa, Ф,С.Зарудий, 10.È.Ìóðèíoâ, Д,Н.Лазарева, Г.А.1олстиков и А,И,Бондарев (53) 547,689.6 (О88,8) (56) Х,М,Насыров, Л,А,Балтина, P.М,Кондратенко, Исследование протиновоспалительиой активности уреидопроизводиых пентаацетилглицирризиновой кислоты, Хим, фарм. Журнал, 1985, В 8, с. 971-974 ° (54) КОМШ!ЕКГНОЕ СОЕДИНЕНИЕ НАтРИЕВОЙ СОЛИ 2- ((2,6-)ЯХПОРФЕНИЛ)АМИНО)

ФЕНИЛУКСУГНОЙ КИСЛОТ11 С ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ киГлОтОЙ, ПРОЯВПЯ1011!Ге НРОтиВОВОС!1АЧИТЕЬНУ10 АКТИВНОСТЬ (57) Изобретение относится к комплексным соединениям, в частности к комплексу натриевой соли 2-((2,6дихлорфенил)амино)Аеиилуксусной

Изобретение относится к биологически активным соединениям, а именно к комплексу натриевой соли 2- ((2,6„.SU„„ 66ß699 А 1 (51) 5 С 07 J 63/00, А 6! К 31/ОО

2 кислоты с глицирризиноной кислотой, обладающему противовоспалительной активностью, что мо91ет быть использовано в медицине. Цель изобретения — создание нового активного и малотоксичного соединения, указанного класса, Синтез ведут реакцией глицирридииовой кислоты и натриевой соли 2-((2-6-дихлорфенил)амино)1ьенкчуксусной кислоты в растворе зтанола с последующим упариванием растворителя в вакууме ° Выход 98,37, т пл.

174-177 0, 1 рутто-формула С, Н6 О,q -, o х С16Н т9МО,li Na; (oLJ + 14,7 (С

0,06, 507.-ный ГН1ОН ), токсичнос ть

LD» 1750 мг/кг, эе1фективная лоза на модели каррагенинового отека

12,5 мг/кг. Новое соединение обладает мощкым противовоспалительным действием в дозах 8-26 мг/кг и лищь в дозе 160 мг/кг вызЫвает раздра9ение слизистой оболочки 1келудка,сравнимое с действием ортофеиа в дозе

50 мг/кг. 3 табл. дихлорфенил )амино)фенилуксусной кислоты с глицирризиновой1 кислотой форироянлf«l«(< му против«««с«ë«<<тел«

Цель и обретения " изыскание нового соединения, обллдлющего более нь гоким терлпентическим противовоспалительным действием и более низкой токснчност?>ю °

Постлнленнля цель достнглется комплексным соединением натриевой 10 соли 2- ((2,6-дихлорфенил )лмино)фенилуксусной кислоты с глицирризиноной кислотой формулы, проявляющим противовоспалительиое действие, 15

В качестве референс-препарата исгользуют натриевую српь 2- ((2,6-дихпорфенил амино)фенилуксусную кислоту (TI) и дозе 8 мг/кг, Острую токсичность препарата определя<от на 2О белых беспородных мышах обоего пола при однократном введении в желудок.

Параметры токсичности вычисляют по

Литчфильду и Уилкоксону на 10 дн, наблюдения. LD комплекса (ортофен 21

ГК) составляет 1750 (1268-2415) мг/

/кг, LD ортофена (вольтлрена)

310 мг/кг, Таким образом, комплекс (ортофен+ГК) в 5,6 раза менее токсичен. Противоноспалительное действие комплекса (I) изучают на двух моделях воспаления, вызванных клрагенином и формалином, н дозах 26,20, 15 и 8 мг/кг (8,4,2 и 1 мг/кг н пересчете на чистый ортофен,соотнетственно).

В указанных дозах комплекс (ортофен

+ ГК) обладает мощным протиноноспалительным действием, не уступающим эффекту препарлта сравнения н дозе 8 мг/кг. Противоноспалительное 40 действие комплекса (I) и натриевой соли (TT) при введении в равных дозах (8 мг/кг) одинаково, причем содержание чистого ортофена н комплексе при этом составляет всего 1 мг/кг, 45 т.е, в 8 раз меньше эффективной дозы препарата сравнения, Таким образом, глицирризиновая кислота при комплексообразовании с натриеной солью 2((2,6-дихлорфенил) амино) фенилуксусной кислоты усиливает протиноноспалительное действие последнего, <ффективная доза (D ) противоноспалительного действия комплекса (T) вычисленная на модели каррагениноного

55 стека по Литчфильду и Уилкоксону,составляет 12,5 (9,0-17,2) мг/кг, Нирота терапевтического протиноно<"плпительНого дайгз«ия комплексл («ртоI 750.

<<<еи + I Ê ) гогт««и я< т — — -- — — - = 14(I

1 2 г <

310 а иреплрлтл срлние«H« ††--- = 3 1 75

> ° т; лким образом, <и<ротл терлиентическ<>го лей<стния комплекса < орг .Ь< и+ГК) н i,2 рлзл выше, чел< у реФереиснеще-! стнл, т.е. комплекс (T) н 4,2 рлзл лктиннее по протиноногиалительному действии, В опытлх нл крысах изучено раздрлжлющее действие комплекса (T ) на сли зигтую оболочк У желудк л н дозлх 50, 160 мг/xr 250 и 400 мг/кг н сраннении с препаратом (TT) н дозе

50 мг/кг, Количество деструкций слизистой желудка у животных, получавших комплекс (ортофен+ГК), значительно меньше, чем у животных, получлнших иреилрлт срлннения н равной дозе (50 мг/кг,I, Цри увеличении дозы комплекса до 160 мг/кг, что <".îîòíåòстнует содержанию чисто!о орто4ена.

50 мг/кг, количество деструкций слизистой оболочки желудка увеличивается, Но меньше, чем B группе животных, получавших референс-вещество, При увеличении дозы комплекса до 240 и

400 мг/кг, что соответствует содержанию нлтриеной соли (TT) 75 и

125 мг/кг, количество деструкций слизистой желудка крыс значительно уменьшается по сравнению с жинотн<<<и,получавшими препарат сравнения,тлким образом, комлекс (ортофен + ГК) является н 5,6 раза менее токсичным веществом, чем препарат сравнения, обладает в 4,2 рлзл большей широтой терапевтического иротиноносиалительного действия,оклзынает менее выраженное раздражающее действие на слизистую оболочку желудка,чем последний.

11 р и м е р 1. Методика испытаний протиноноспллительной< активности, Протиновоспллительнля активность комплекса (ортофен+ГК) изучена на мышах на днух моделях воспаления,вызвана ннедением н апоненроз стопы

1Х-ного рлстнорл клррлгенина и З -ного раствора формалина н дозе 0,05 мл.

Животные получают исследуемое соединение через желудок н дозах 26,20, 15 и 8 мг/кг <8,4,2 и 1 мг/кг в пересчете на ортофен | зл 1 ч до и через 1 и 2 ч после иосироизнедения воспалительного отека. !!рот«ноноспалительное дей<гтнне < цанинают ио про-. центу унеличаиия мл-.сt,< лагки ип сран! >s

ЮС

"бо-" активность, нени1 r к< нтр па 1, 8 к;11«TII< ре !

ШН РОК О В МЕЛИЦН НЕ Н 1,К..ОК Оз<11<ЕК TTI tt ttt111 антифлогиг.тик — натригппя г.

Пример 2. Методика изучения влияния комплекса (I) на слизистую оболочку *елудка, В оны на белых беспородных крысах мпггой 180-200 г изучено раздражающее дейстние комп- 30 лекса (I) на слизистую оболочку желудка, За 24 ч ло опыта жияотных лишают пищи. Язвы и деструкции глизистой оболочки желудка нызывают введением внутрь ортофена н дозе 50 мг/кг комплекса (ортофен + ГК) н равной дозе и в дозе 160 мг/кг, т,е, в дозе, ранной по содер1канию ортофена н комплексе (50 мг/кг ортофена) (см.табл.2).

В группе животных, получавших комплекс (ортоАен + ГК) в дозе

50 мг/кг, количество деструкции слизистой оболочки желудка значительно меньше, чем у животных, получавших 45 ортофен н той же дозе (P (0,05), Введение комплекса (ортофен+ГК) B дозе 160 мг/кг, которая соответствует содерхсзнию ортофена 50 мг/кг,количестно деструкции слизистой оболочки желудка увеличивается, но меньше, проявляющее противоноспалительную 1 f111 1< t PV

yttezttt

400 мг/кг, что гоотяетс с<<ует г<>Пгрж l нию в ннх с рто1<гна 75 и 1 25 «r/xr г<— ответственно количггтво дегтрук11ин слнзистс и обопочки желудка з<1п <итгпьно уменьщпетгя ио сражалcttitx< c rpvtiпой животных, получавших препарат

cpRRltPtttttt <гм. таб,3) .

Пример 3. Методика получения комплекса (ортофен + ГК). К рагтнору

1,64 r (2 ммоль) глицирризиноной кислоты я 50 мл этанола прибанляют

0,64 г (? ммоль) натриевгй соли 2(2,6-дихлор<Ьенил )амино феиилуксус.— ной кислоты, 25 мл ацетона и 25 мп воды и перемещивают на магнитной мешалке при 50 С 1 ч. Растворители упаривают в вакууме, остаток сушат н гуо шильном шкафу при 100 С до постоянн и массы, Получают 2,25 r комплекса (Т) (98,37, ) н виде амор

177 С, (I

260 нм (1Г» f 4,11).

Найдено,7: С 58,25; Н 6,69;

N l,76; Cl 6,22

С4 . ь,О ш С 1а H 1о N0gC1< Na . Вычислено,X: С 58,94; Н 6,3;

N 1,23; Cl 6,21.

Таким образом, предлагаемое соединение обладает противовоспалительным действием с нысоким терапевтическим индексом и низкой токсичностью.

Формула изобретения

Комплексное соединение натриеной соли 2- ((2,6-дихлорфенил ) амино фенилуксусной кислоты с глицирризиновой кислотой общей *ормулы соон

1566699

Таблица I

Иротивовоспалительное действие комплекса (ортофен + ГК) 1

Увеличение отека лапок «й вызванного

Соединение

Доз а ° иг/кг коррагенннои P формалином P

Комплекс (2)

То ае

° « н

<)ртофен

Конт роль

Таблица2

Влияние комплекса (ортофен + ГК) на слизистую оболочку желудка

Соединение Доза, Среднее мг/кг количество P деструкций, 16 «112«25

10,0+1,7

14,З«бl 65

0,5б0,017

160

Ортофен

Комплекс (Z) р„, с 0,05 и

Контроль

Таблица 3

Влияние комплекса (ортофен + ГК) на слизистую оболочку желудка

Соединение Доза, Количе- Среднее коликг/кг ство жи- чество дест- P вотных рукцин

17«711 «56

400

9 «З?б0 9

9, 87+?,0

О,ЗЗб0,017

P О,OOI

Составитель И,а едосеева

Техред Л.Олийнык

Корректор М,Кучер«вая

Редактор Т«Шагова

Зякаэ 2?99 - Тиряж ?29 Нолли<.н< е

11НИИПИ Госудярственного комитета по изобретен«вм i< открыт«нч нрн 1 кн ((.(.ГР

113035, Москва, Ж-З. «, Рау««.кав

° t \ I

Проиэвоц< твенно-издательский ком< л«ят 11яте«<, к. "< кi Р <, i«. 1 якярння, 1<)1

26

Ортофен

Комплекс (Т)

То ае

Контроль

Доза по содеркв" нню ортофена, мг,/кг

33,09 «4 3,9

42,0 Ф 5,2

37,5 + 2,2

4I 3+3,2

4I зб3,5

57,4+3,06 (09001 с 0,001 (0,00 I с 0,001 (0,001

47,5б 2,38

50,12 3,06

45«6Ь 3,9

42,8б 2,5

44,2+ 2,2

72«0+ 5«25 с 0,002 с0 01

c0«0I . с 0,001 с 0,001