Способ получения 9-оксимных производных эритромицина а

 

Изобретение касается производных эритромицина А, в частности получения 9-оксимных производных эритромицина А, применяемых в качестве антисептиков или полупродуктов для их синтеза. Цель - создание новых полупродуктов для синтеза 6-0-метильных производных эритромицина. Для получения соединений общей ф-лы I используют соединение ф-лы II: @ где R 1-C 1-C 3-алкил, бензил (он может быть замещен метокси, NO 2, моно-или дигалоидом), нафтилметил, метилтиометил, 1, 2, 2-трихлорэтоксиметил, бензилоксиметил, бензгидрил

R 2-H, бензилоксикарбонил

R 3-метил, бензилоксикарбонил при условии, что R 2≠H, когда R 3-метил. Соединение II подвергают оксимированию гидроксиламином в присутствии имидазола при их молярном соотношении 1:5::5,5 в среде метанола при комнатной температуре в течение 2-х дней. Затем проводят обработку полученного вещества галоидпроизводным ф-лы III:R 1-X, где X-галоген, в присутствии КОН, или NAOH, или гидрида натрия при их молярном соотношении 1:(1,08-2):(0,93-1,5) в среде ацетона, или тетрагидрофурана, или диметилформамида при температуре от комнатной до 0°С в течение 15 мин - 2 ч. Далее полученный замещенный 9-оксим эритромицина подвергают реакции с иодистым метилом или диметилсульфатом в присутствии КОН или NAOH при их молярном соотношении 1:(1 @ 5):(0,8 @ 3) (кроме порошкообразных щелочей может быть использовано гидрид натрия) в среде растворителя - смеси диметилсульфоксида с тетрагидрофураном или с 1,2-диметоксиэтаном либо диметилформамида при температуре от 0°С до комнатной в течение 40 мин - 5 ч. Полученный таким образом продукт позволяет селективно получать 6-0-метильные производные эритромицина А(с выходом до 90,2% против 80% в известном случае).

О АЗ

СОЮЗ СОВЕТСНИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН (191 (11) (5g)5 С 07 Н 17/08

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

СНЗ

R30 СН3

СНЗ

11 " .-0Н

0 Н3С 0 СНЗ

НЗС

3 R

v„o сн, 0 CH3.

0 0- СН он

НЗС-0 СН3

СН

НЗС

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ, flO ИЗОБРЕТЕНИЯМ.И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21 ), 387894 9/2.3-04 (22) 05.04. 85 (3I) 68509/84. (32) 06.04.84 (33) JP (46) 07.07.90. Бюл. Р 25. .(71) Тайсе Фармасьютикал Ко, Лтд (JP) (72) Ксиаки Ватанабе, Сигео Моримото, Часами Гои, Морихиро Митсукути, Гасаки Адати, Дзози Накагами, Тосифуми

Асака, Тадаси Эгути и Каору Сота (JP) (53) 547.455.07 (088.8) (56) Патент США !9 433!803, -. кл. 536/7.2, опублик. 1982, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9-ОКСИМНЬ!Х ПРОИЗВОДНЫХ ЭРИТРОМИЦИНА А (57) Изобретение касается производных эритромицина А, в частности получения

9-оксимных производных эритромицина

А, применяемых в качестве антисепти.— ков или полупродуктов для их синтеза.

Цель — создание новых полупродуктов дпя синтеза 6-0-метильных производ.— ных эритромицина. Для получения соединений общей ф-лы Е используют сое— динение ф-лы II:

2 где R — С1-С -алкил, бензил (он может быть эамещен метокси, N0<, моноили дигалоидом), нафтилметил, метил-, тиометил, 1,2,2-трихлорэтоксиметил, бензилоксиметил, бензгидрил; R — Н, бензилоксикарбонил; R > — метил, бензилоксикарбонил lIpH условии, что

R ф Н, когда R> — метил. Соединение

II подвергают оксимированию гидрок силамином в присутствии имидазола, при их молярном соотношении 1:5:5,5 в среде метанола при комнатной температуре в течение 2. дней. Затем проводят обработку. полученного. вещества галоидпроизводным ф лы III: К вЂ” Х, где Х - галоген, в присутствии КОН. а е или ИаОН, или гидрида натрия при их молнрном соотношении I:(l,08-2):

:(0,93-1,,9) е среде ацетона или тетрагидрофурана, или диметинформамида е при температуре от комнатной до О С в течение !5 мин — 2 ч. Далее полученный замещенный 9-оксим эритромицина подвергают реакции с иодистым ме-. тилом или диметилсульфатом в присутствии КОН или NaOH при их молярном .. соотношении 1:(1 "- 5):(0,8 3) (кроме порошкообразных щелочей может быть использован гидрид -натрия) в среде растворителя — смеси диметилсульф-.. оксида с тетрагидрофураном или с 4Р

1,2-,циметоксиэтаном либо диметилформамида при температуре от 0 С до комнатной в течение 40 мин — 5 ч. Полученный таким. образам продукт позволя- ВЬ ет селективно получать 6-0-метильные . (ц производные, зритромицина А (с выходом до 90,27. против 803 в известном случае). 1577700

Изобретение относится к химии антибиотиков, конкретно к способу полу,чения новых 9-оксимных производных эритромицина А общей формулы

СН (И

О о

ОН

Н СО Си

3 3 где R — низший С -С вЂ” алкил, бензильная группа, неэамещенная или замещенная метоксигруппой, нитрогруппой, одним или двумя атомами галоида, нафтилметильная группа, метилтиометильная группа, 1,2,2-трихлорэтоксиметильная группа, бензилоксиметильная группа, бензгидрильная группа;

Š— атом водорода или бензилоксикарбонильная группа, при условии, что R не .является атомом водорода, когда R представляет собой метил полупродуктов в синтезе 6-0метилэритромицинов, используемых в качестве антисептиков или промежуточных соединений рля их синтеза.

Цель изобретения — разработка способа.получения новых 9-оксимных производных эритромицина А, применение которых в синтезе позволит повысить селективность получения 6-G-метильных производных эритромицина.

I Ф

Пример 1. Получение 2 -,0,3

N-бис (бензилоксикарбонил) -N-диметилэритромицин А 9-оксим.

K 300 мл сухого метанола добавляют 49,4 г (0,05 моль) г 2 -. 0,3 -Nбис (бензилоксикарбонил)-N-деметилэритромицина А, 17,4 r (0,25 моль) хлоргидрата гидроксиламина и 18,73 r (0,275 моль) имидазола и .смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Большую часть растворителя упаривают, остаток приливают к 700 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, и смесь экстрагируют дважды 500 мл этилацетата.

Эти этилацетатные слои объединяют, трижды промывают 300 мл насыщенного

Ф5

55 водного раствора хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния.

Раствор упаривают с целью перекристаллизации из смеси хлороформа и петролейного эфира, с целью получения

34,67 r (69,3%) целевого соединения.

Т.пл. 149-151 С.

Вычислено, %: С 62,26; Н 7,84;

N 2,79.

C S HrSNz0р

Найдено,%: С 61,97, Н 7,58;N 2,72.

Пример 2. Получение 2 -0,3 N-бис(бензилоксикарбонил)-N-диметилэритромицин А 9-(О-(мета-нитробензил)оксима .

В 30.мл ацетона растворяют 5 г

/ (О, 005 моль) 2 - О, 3 -N-бис (бензилоксикарбонил) -N-деметилэритромицин А

9-оксима, 0,94 r (0,0054 моль) метанит ро бен зилхло рида и до ба вл яют

0,362 r (0,0054 моль) 85%-ного порошкообразного гидрата окиси калия, смесь перемешивают в течение. 2 ч.

Растворитель упаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют

100 мн насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, и смесь трижды экстрагируют 150 мл этилацетата. Слои органического растворителя объединяют, промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают,. а полученный таким путем неочищенный продукт очищают с помощью силикагелевой колоночной (р пределительной) хроматографии (Вако гель С-200, вырабатываемый Джуниаку Кл.). .Смесь бензола и этилацета в отношении 3:1 используют в качес ве растворителя для элюирования с лучением 4,79 г (83,3%) целевого со динения, которое затем подвергают и рекристаллизации из смеси этилацетата и н-гексана. Т.пл. 108-110 С.

По аналогичной технологии получают следующие соединения:

/ /

2 -О, 3 -N-бис {бензилоксикарбонил)И-деметилэритромицин А 9-(О-метилоксим), т.пл. 118-121 С;

2 -0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил)/

N-pevevm pzxpoxewe А 9- (0-этилоксим), т.пл. 112-114 С;

2 -0,3 -11-бис (бензилок сикарбонил)—

N-деметилэритромицин А 9-(О-изопропилоксим), т.пл. 103-105 С;

2 -0,3 -Н-бис(бензилоксикарбонип)N-деметилэритромицин А 9- (О-пара — мео ток сибензилоксим), т. пл „1 О0-102 С;

1577

2 0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил)N-деметилэритромицин А 9 — 0-(метахлорбензил)оксим, т.пл . 99-100 С;

2 -0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил)— э

N-деметилэритромицин А 9- fO-(1-нафтилметил)оксим, т.пл. 187-189 С. к

Пример 3. Получение 2. вЂ,0,3

N-бис(бензилоксикарбонил) — N-деметилэритромицин А 9-(О-(пара-бромбензил)оксим .

В 80 мл ацетона растворяют 20,0 г

/ (О, 02 моль) 2 — 0,3 -N-бис (бензилоксикарбонил)-N-деметилэритромицин А 9оксима, 6,0 г (0,024 моль). бромистого пара-бромбензила и добавляют 1,23 r (0,0186 моль) порошка 857-ного гидрата окиси калия и смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. 20 По технологии примера 2 получают неочищенный продукт, который затем перекристаллизовывают из смеси простого диэтилового эфира и петролейного эфира с получением 21,3 (91,07.) целе- 25 вого соединения. Т.пл. 100-102 С.

С помощью аналогичной технологии получают следующие соединения:

2 †.0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил)—

N-деметилэритромицин А 9-(О-(н-про.— пилоксим), т.пл. 109-111ОС;

2 -0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил)—

N-деметилэритромицин А 9-(О-(парахлорбензил)оксим1, т.пл. 127-130 С;

2. -0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил)—

N-деметилэритромицин А 9-10-(2,4-дихлорбензил) оксим, т.пл. 94,5-96 С;

2 -0,3 -N-бис (бензилоксикарбонил)—

N-деметилэритромицин А 9-1О-(пара— о нитробензил) оксим!, т.пл ° 119-121. С. 40

Пример 4. Получение 2 -0,3 г

N-бис(бензилоксикарбонил)-11-диметилэритромицин А 9- 0(метоксиметил)QK— сима).

В 20 мл тетрагидрофурана растворя- 45 ют 1 г (0,00! моль) 2 -0,3 — N-бис(бензилоксикарбонил)-N-деметилэритро.мицина А 9-оксима и 0,1 мп

° (0,0012 моль) простого метилхлормети- лового эфира, добавляют 68 мг (0,0012 моль) 507.-ного гидрида нат50 рия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин.

По завершении реакции смесь раз бавляют с помощью 100 мл этилацетата и к содержимому добавляют 100 мл воды. Органический слой отделяют, промывают поочередно насьпценным водным раствором бикарбоната натрия и водны

700 раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния. После упаривания растворителя полученный таким путем неочищенный продукт подвергают очистке с применением силикагелевой колоночной хроматографии (Вакогель С-200, смесь бензола и ацетона и в соотношении !О:1-5:I в качестве растворителя для элюирования), и подвергают перекристаллизации из смеси ацетона и н-гексана с получением

590 мг (56 77.) целевого соединения о, в виде кристаллов. Т. пл. 101 — 04 С.

$ макс (см ): 2420, 1 745, 1735, 1700.

ЯИР (CDC1 ) E: 344 (ЗН, 6-0СН3), Аналогично получают следующие соединения:

2 -0,3 †N †(бензилоксикарбонил)11-деметилэритромицин А 9-1О-(метилтиометил)оксим, т.пл. IOI †1 С;

2 -0,3 -И вЂ б(бензилоксикарбоннл)—

I I

N-деметилэритромицин А 9- (0-(2,2,2трихлорэтоксиметил)оксим), т.пл. 108111@С;

2 -0,3 .-N †6(бензилокспкарбонип)—

N-деметилэритромицин А 9 — 0-,бензило оксиметил) оксим, т. пл, 122-124 С. (Пример 5. Получение 2 -0,3

М-бис(бензилоксикарбонил)-М-деметил-. эритромицин А 9-(О-бензилоксима).

В !59 мл сухого N,N-диметилформамида растворяют 20,06 г (0,02 моль)

2 -0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил)-Nдеметилэритромицин А 9-оксима, и

3,37 r (0,026 моль) хлористого бензила, к содержимому добавляют 1,25 r (0,03 молв) 607-ного гидрида натрия и смесь перемешивают в течение 1 ч.

Реакционный раствор приливают к

600 мп насьпценного водного раствора бикарбоната натрия. Смесь подвергают экстракции один раз 300 мл этилацетата, и второй раз 200 мл того же растворителя. Этилацетатный слой промывают трижды 300 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния.

Растворитель упаривают и полученный таким путем неочишенный продукт подвергают очистке с использованием си.ликагелевой колоночной хроматографии (Арт. 7734 фирмы Иерк Ко, смесь этилацетата и н-гексана в соотношении

1:2-1:I в качестве растворителя для элюирования), с получением 7,92 г (80,27) целевого соединения, которое

1577700 затем подвергают перекристаллиэацни иэ этилацетата и петролейного эфира.

Вычислено, %: С 64,82; Н 7,74;

И 2,56.

С sg HI!A Nz014.

Найдено, %: С 64,41; Н 7 56;

М 2,64.

В1 1

ИК с (см ): 3450, 1750 !

735, 1700. ЯМР (CDClg) 3 : 4,96-5,24 (6Н), f,2О-7,5О (15H).

13С ЯМР (CDC1 ) 8: 26,6 (С ), (C), 33,1 (C „ I8,5,(8-CH ), !

4,6 (10-СН ). Т.пл. 105-107 С.

С помощью аналогичной технологии получают следующие соединения:

2 вЂ,0,3 -Н-бис(бензилоксикарбонил)(Н"деметилэритромицин А 9-(О-бензгидролоксим); (Г

2 -0,3 -! 0-(2-метоксиэтокси)метилоксим!, т. пл. 99-104 С, Пример .6. Получение 2 -03 (r

N-бис(бензилоксикарбонил)-N-деметилзритромицин А 9-(О-(орто-хлорбензил)- 25 оксима . .В 60 мл N,N-диметилформамида растворяют 13 r (0,01 3 моль) 2 -0,3 -бис(бензилоксикарбонил)-N-деметилэритромицин А 9-оксима и добавляют 2,30 r (0,014 моль) орто-хлорбензилхлорида

0,941 r (0,014 моль) 85%-ного гидрата натрия в виде порошка с охлаждением льдом и смесь перемешивают в течение 2 ч.

После завершения реакции смесь прийивают к .400 мп воды, а выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и промывают водой. Затем кристаллы дополнительно промывают 10 мл 10%-ного водного раствора этанола и сушат с получением 14,02 r (96,1%) целевого соединения в виде кристаллов, которые подвергают перекристаллизации из смеси этилацетата и н-гексана. Т.пл.

))1-113 С.

ИК !! „„" „ (см ): 3420, 1745, 1735.

ЯМР-(CDC1 ) R: 7,23-7,46 (14Н).

Пример 7. Получение 2 -0,3

N-бис (бек эилок сикарбонил) -N-деме тил50 эритромицин А 9-оксима (другого оксимного изомера соединения, полученного в примере 1).

Маточную жидкость, полученную путем перекристаллизации в примере 1, упаривают досуха при пониженном дав55 ленин и полученный таким путем остаток разделяют с применением силикагелевой колоночной хроматографии (ВакоЕ гель С-200, смесь этилацетата и н-гексана в соотношении 2:I в качестве растворителя для элюирования). Фракции, характеризуемые по результатам хроматографии в тонком слое значением R

0,21 (тонкослойный пластинчатый силикагель, 60 Р 254, фирмы Мерк Ко., смесь хлороформа и метанола в соотношении 20:I в качестве проявляющего агента), собирают и упаривают досуха при пониженном давлении с получением

3,0 r того же вещества, которое является целевым соединением в примере l..

После этого фракции со значением

Ry - =0,12 собирают и упаривают досуха при пониженном давлении с получением 540 мг целевого соединения в виде пены белого цвета. Т.пл, 115130 С.

С помощью тонкослойной хроматографии обнаружено, что часть этого соединения изомеризована до целевого соединения. из примера 1 в хлороформе или в результате нагревания. Кроме того, это соединение трудно очистить путем перекристаллизации и это соединение не ийеет какой-либо определенной точки плавления.

Вычислено, %: С 62,26; Н 7,84;

N 2,70.

С „Н, И,О (7

Найдено, %: С 61, 95; Н 7, 90;

N 2,85.

ИК „;(см ): 3650-3360; 1750;

1735; !700 .

Пример 8. Получение 2 -0,3 (/

N-бис(бензилоксикарбонил) -И-деметилэритромицин А 9-(0 — бензилоксима) (другого оксимного изомера целевого соединения из примера 5).

В 1,5 мп сухого N,N-диметилформамида растворяют 250 мг (0,00025 моль)

2 -0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил)-N( деметилэритромицин А 9-оксима — еще одного оксимного изомера целевого соединения из примера 1, полученного по примеру 7, и 65 мл (0,0005 моль) хлористого бензила, к содержимому добавляют 25 мл (0,0003 моль) 85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка и смесь перемешивают с ледяным охлаждением в течение 2 ч. Смесь приливают к 10 мл воды, экстрагируют с помощью этилацетата, промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и, сушат над безводным сульфатом магния.

После упаривания растворителя полу1577700

10 ченный таким путем неочищенный про— дукт разделяют с применением силикагельной колоночной хроматографии (Вакогель С-200, смесь бензола и ацетона в соотношении 6:1 в качестве растворителя для элюирования).

Фракции, характеризуемые по результатам хроматографии в тонком слое значением Rg = 0,57 (тонкослойная wracтина 60 F 254, фирмы Мерк Ко смесь

10 бензола и ацетона в соотношении 3:1 в качестве проявляющегося растворителя), собирают и упаривают досуха с получением 50 мг вещества, являющего- 1 ся целевым соединением по примеру 5.

Затем фракции со значением Rg =

= 0,48 собирают и упаривают досуха при пониженном давлении с получением

150 мг целевого соединения, которое затем перекристаллизовывают из простого диэтилового эфира.

ВС ЯИР (CDC1 q): 34,4 (С ), 168,9 (С<Э), 35,7 (С ro) э 19э7 (8 СН ) 11э3 (1ОСНЭ . Тпл. 144-147 С ° 25

С помощью хроматографии в тонком слое обнаружено, что это соединение не претерпевает изменений ни в хлороформе, ни в результате нагревания.

Пример 9. а) Получение 3 -N-бензилоксикарбо( нил-N-деметилэритромицина А. В 250 мл хлористого метилена растворяют 29 r (0,04 моль) N-деметилэритромицина А и к содержимому добавляют 27,8 мл (0,2 моль) триэтиламина и 7,5 г

35 (О, 044 моль) бензилоксикарбонила с ледяным охлаждением. Смесь перемешивают при 0-5 С в течение 5 ч и упаривают до приблизительно 50 мл . К

40 смеси добавляют 800 мл воды, выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают с получением 20 r целевого соединения, которое затем перекристаллизовывают из смеси этилацетата и н-гексана.

Т.пл. 157-158 С. б) Получение 3 -N-бензилоксикарбонил-N-.äåìåòèëýðèòðîìèöèí А 9-оксима. К 75 мл безводного метанола до бавляют 12,55 r (0,0147 моль) йолученного 3 -И-бензилоксикарбонил-И-де-50 метилэритромицина А, 5, 11 г (0,073 моль) хлоргидрата гидрооксиламина и 5,5г . (0,08 моль) имидазола и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 52 ч. Большую часть растворителя 55 упаривают,остаток приливают к 200 мл насьпценного водного раствора бикарбоната натрия и трижды экстрагируют

350 мл этилацетата.Этилацетатные слои объединяют, дважды промывают 300 мл насьпценного водного раствора хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают и полученный таким путем неочищенный продукт очищают с применением силикагелевой колоночной хроматографии (Вакогель С-200, смесь этилацетата и н-гексана в соотношении 1:2-3,1 в качестве растворителя для элюирования) с получением 8,6 r (67,3 ) целевого соединения, которое затем перекристаллизовывают из смеси этилацетата и петролейного эфира. Т.пл. 169,5170,5О С.

П p H e p 10. 110 errwe 3-Nбензилоксикарбонил-N-деметилэритромицин А 9-(О-бензилоксима).

В 30 мл N,N-диметилформамида растворяют 4,79 r (0,0055 моль) 3 -N-бензилоксикарбонил-N-деметилэритромицин

А 9-оксима и 1, 4 г (0,011 моль) хлористого бензила, к содержимому добавляют 0,55 г (0,008 моль) 85 -ного гидрата окиси калия в виде порошка с использованием ледяного охлаждения и смесь перемешивают в течение 2 ч.

Смесь подвергают обработке, аналогичной обработке, проведенной в примере 6. Полученный таким путем неочищенный продукт подвергают очистке с применением силикагелевой колоночной хроматографии (Вакогель С -200, смесь бензола и ацетона, в соотношении

40: 1 в качестве растворителя для элюирования) с получением 4,55 r (86,0 ) целевого соединения, которое затем перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Т.пл. 110-113 С.

Пример 11. Получение эритромицин А 9-(О-(орто — хлорбензил)оксима . .1,498 г (0,002 моль) эритромицин

А 9-оксима, 354 мг (0,0022 моль) хлористого орто-хлорбензила и 168 мг (0,0025 моль) 85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка в 100 мл, И,Nдиметилформамида подвергают совместному перемешиванию при комнатной температуре в течение 1,5 ч для ускоре-! ния реакции. После этого смесь приливают к 500 мл ледяной воды и экстрагируют с помощью этилацетата, Экстракт промывают насьпценным водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают, а остаток подвергают

15777 очистке с применением силикагелевой колоночной хроматографии (Вакогель

С-200, этилацетат в качестве раст",орителя для элюирования) и перекристаллизбвывают из н-гексана с получением 1,562 r (89,3 ) целевого соединения. Т.пл. 114-117 С.

К смеси из 5 r (0,0057 моль) полученного таким путем соединения и

5.,77 r (0,68 моль) бикарбоната натрия в 8,5 мл диоксана добавляют по капле 8,14 мл (0,057 моль) хлористого бензилоксикарбонила с перемешиванием при 55-65 С. Смесь перемешивают при о

65 С в течение 1 ч. После завершения е 15 реакции к реакционной смеси добавляют 10 мл дихлорметана. Полученную смесь отфильтровывают, а фильтрат разбавляют с помощью 80 мл н-гексана получением 5,92 г (91,6 ) 2 -0,3 -бис(бензилокси арбонил)-N-деметилэритромицин А 9-1„0-(орто-хлорбензил)аксйма в кристаллической форме. Это соединение идентично соединению, полученному в примере, 6 в значениях данных точки плавления нерастворимого остатка к ЯМР, П. р и м е р 12. Получение 6-0метил-2 -О,З-N-бис(бензилоксикарбо(/ нил)-N-деметилэритромицин A 9-(0-(0Метилоксима).

В 12.мл смеси диметилсульфоксида и тетрагидрофурана (в соотношении

1:1) растворяют 1,02 r (0,001 моль)

2 -0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил)- 35

Н-диметилэритромицин А 9-(О-метилОксима); К раствору добавляют 341 мг (0,.024 моль) иодистого метила и

100 мr (0,0015 моль) 85 -ного гидрата окиси калия в виде порошка и смесь 40 перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После окончания, 1)еакции к содержимому добавляют 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и смесь подверга- 45 ют .экстракции один раз с помощью

100 мл этилацетата, и другой раз с помощью 50 мл того же растворителя. Этилацетатный слой промывают трижды 100 мл насыщенного водного 50 раствора хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель, упаривают при пониженном давлении, и полученный таким путем остаток подвергают очистке с приме- 55 некием силикагелевой колоночной хроматографии (Вакогель С-200, смесь 3 этилацетата и н-гексана в соотношении 1;1 в качестве растворителя для .

00 .12 элюирования) с получением 0,82 r (79,1Е) целевого соединения в виде пены белого цвета.

Вычислено, l: С 62,89; Н 8,02;

N 2,72.

С в4Н И О (7

Найдено, : С 62,48; Н 7,93;

N 2,65.

ИК ) age (см ): 3500-3350, 1750, 1735, 1700.

IINP (CDClq) 3: 3,50 (3H, 6-0CH ), 3, 79 (ЗН, N-ОСН ) . з) 0 : 50,6 (6-ОСНз)

69,4 (N-ОСН )„

Пример 13. Получение 6-О-метил-2 -0,3 -И-бис(бензилоксикарбонил)I

N-деметилэритромицин А 9-(О-этилоксима).

Согласно технологи .. примера 12 и с помощью 1,028 г (0,001 моль) 2 0,31 -N-бис(бензилоксикарбонил)-N-деметилэритромицин А 9-(О-этилоксима), 341 мг (0,002 моль) иодистого метила и 100 мг (0,0015 моль) 85Х-ного гидрата окиси калия в виде порошка в . 12 мл смеси деметилсульфоксида и тетрагидрофурана (в соотношении 1:1) по- . лучают 1,05 r неочищенного продукта, который затем перекристаллизовывают из смеси простоro диэтилового эфира и н-гексана с получением 0,85 r (81 7 ) целевого соединения в виде кристаллов:.

ИК, (см ): 3500-3350, 1735, 1700.

ЯМР (СПС1 ) Р: 3, 03, 3,04 (ЗН, б-ОСН ). Т.пл. 105-108 С.

Вычислено, : С 63,20; Н 8,10;

N 2,68, C55H 8 N20 (r

Найдено, : С 63, 23; Н 7, 84;

N 2,72.

ИК „. (см ): 3500-3350, 1735, 1700.

ЯМР (CDCl,) 8: 3,03, 3,04 (зн, 6-ОСН ).

"зС ЯМР (CDCl ) 3: 50,6 (6-ОСН ) .

Пример 14. Получение 6-0Б метил-2 -О, 3 -N-бис (бензилоксикарбо,нил)-N-деметилэритромицин А 9-(0 (н-пропил)оксима .

Технология . аналогична примеру

12, берут 1,042 r (0,001 моль) 2 —

0,3 -11-бис(бензилоксикарбонил)-Nдеметилэритромицин А 9-10-(н-пропил)оксима 1.

370 мг (0,0026 моль) йодистого метила и 100 мг (0,0015 моль) 85 -ного гидрата окиси калия в виде порошка н!

14

12 мл смеси DMSO и тетрагидрофурана (в соотношении 1:1) для ускорения реакции, получают 1, 13 г неочищенного продукта, который затем подвергают очистке с применением той же самой

5 силикагелевой колоночной хроматографии, что и в примере 12, с получением 0,52 г (49,2%) целевого соединения в випе пены белого цвета.

Вычислено, %: С 63,49; H 8,18;

N 2,65. . С вв Нв(,1 20 и

Найдено, %.: С 63,53; Н 8,10;N 2,75.

HK Il,н, (см ): 3500-3350, 1748, 1735, 1700.

ЛИР (СВС1 )8 : 3,03, 3,04 (ЗН, 6-ОСН3) C SIMP (CDCl )8 : 50,7 (6-0CHy).

Пример 15. Получение 6-0метил-2-0,3-N-бис(бензилоксикарбонил)-N-деметилэритромицин A 9-(0иэопропилоксима), Реакцию проводят в соответствии с технологией примера 12 и с помощью 25

0,44 r (0,0004 моль) 2 -0,3 -N-бис- (бензилоксикарбонил)-И-деметилэритромицин A 9-(О-изопропилоксима),144 мг (0,001 моль) иодистого метила и

41,8 мг (0,0006%) 85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка в 6 мл смеси ДИКО и.тетрагидрофурана (в со-, отношении 1: 1). В соответствии с известной технологией и с последующей очисткой на основе применения той же

35 самой силикагелевой колоночной хроматографии, используемой в примере 12, получают 0,36 г (80,9%) целевого соединения в виде пены белого цвета.

Вычислено, %: С 63,49; Н 8,18;

И 2,65.

С $6H В6 Nz0 (р

Найдено, %: С 63,39;Н 7,86;N 2,72.

ИК f „,„ <. (см ): 3500-3350, 1748, 1730, 1700.

SIMP (CDClg) 8: 3,03, 3,04 (3H, 6-ОСН 3) .

1 С SIMP (CDC1 g) 3: 50,7 (6-0CH ).

Пример 16. Получение 6-О-ме(I тил-2 -0,3 -N-бис (бенэилоксикарбонил)-N-диметилэритромицин А 9-(О-(ме- 50 ток симетил) -ок сима .

К 10 мп смеси РР180 и тетрагидрофурана (в соотношении 1: 1) добавляют 1,0 r (О, 001 моль) 2 -О, 3 -N-бис(бензилоксикарбонил) -N-деметилэрит- 55 ромицин A 9-(0-(метоксиметил)-оксима, 320 мг (0,0023 моль) иодистого метила и 95 мг (0,0014 моль) 85%.-ного гидрата окиси калия в виде порошка и перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин для осуществления реакции, Аналогично примеру 12, получают неочищенный продукт, который затем перекристаллиэовывают иэ смеси ацетона и н-гексана, с получением 705 мг (69,6%) целевого соединения в виде кристаллов. Т.пл. 197-199 С.

Вычислено, %.: С 62,25; Н 7,98;

N 2,64.

СssНв

Найдено, %: С 62,25; Н 7, 99;

1 2,75, ЛИР (CDClg)h : 3,07 (6-ОСНОВ).

"C SIMP (СПС!.,) 8: 50,7 (6-0CH ).

Пример 17. Получение 6-0- . (I метил-2 -0,3 -N-бис(бенэилоксикарбонил)-N-деметилэритромицин А 9-1О-(метилтиометил)оксима .

Аналогичной примеру 12 с использованием 230 мг (0,0002 моль) 2 -0,3

N-бис(бензилоксикарбонил)-N-деметилэритромицин А 9-1 О-метилтиометил)оксима (, 98 мг (0,0007 моль) иодистого метила и 20 мг (0,0003 моль)

85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка в 4 мл смеси PPfSO и тетрагидрофурана (в соотношении 1:1) получают 230 мг неочищенного продукта, который затем подвергают очистке с использованием силикагелевой колоночной хроматографии (Вакогель С200, хларистый метилен в качестве растворителя для элюирования) с получением

98 мг (42,0%) цлевого соединения в виде пены белого цвета.

ЯМР (CDCl j) в : 2, 23 (ЗН, -СН ), 3, 07 (ЗН 6-ОСН 9) У 5, 08 (2Н Э -ОСН2S-) .

ИЕ 1(к (см ): 3500 3350 1740

1730, 1695.

П р и и е р 18. Получение 6-0-метил-2 -0,3 — N-бис(бензилоксикарбо-! нил) -N — деметилэритромицин А 9- (О-бензилоксима).

В соответствии с технологией,аналогичной примеру 12, проводят реакцию, используя 1,09 г (0,001 моль)

2(— 0,3 -N-бис(6eHзотлоксикарбонил)-NI деметилэритромицин А 9-(0 — бензилоксима), 341 г (О, 0024 моль) иодистого метила и 99 мг (0,0015 моль) 85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка в

12 мл смеси ДИВО и тетрагидрофурана (в соотношении 1:1). При последующей очистке, проведенной с использованием силикагелевой колоночной хроматогра15

1577700

50 фии, получают 830 мг (75,5%) целевого соединения в виде пены белого цвета, которое затем перекристалпизовывают из смеси простого диэтилового эфира и петролейного эфира. Т.пл. 154,5156 С.

Вычислено, %: С 65,08; Н 7,83;

N 2,53.

С60Hg Мао )7

Найдено, %: С 64,76; Н 7,83;

N 2,53.

ИЕ 1I „„,, (см ): 3400, 1750, 1735, 700.

ОС1з) 8; 2,95 (ЗН, 6-ОСНз) °

С HNP (СУС1 ) E: 26,4 (С8), ! 72,1 (С9), 33,0 (С «„), !8,6 (8-CH ), 15,3 (10-СН ).

П р и м е .р 19. Получение 6-0-ме-! тил-21-0, 3 -N-бис (бензилок сикарбонил) -,.

N-деметилэритромицин А 9-(0-(пара-метоксибензил)оксима . . 5,6 .г (0,005 .моль) 2 -0,3 -Ч-бис(бензилоксикарбонил)-N-деметилэритромицин A 9-1 0-(пара-метоксибензилок- 25 сим)Д, 1,7. г (0,012 моль) иодистого метила и 995 мг (0,015 моль) 85 -ного гидрата окиси калия в виде порошка в 60 мп смеси ppf$0 и тетрагидрофурана (соотношение реагентов

1:1-5:0,8-3) перемешивают.в течение

3,5 ч для ускорения реакции. По технологии примера 12 получают приблизительно 6 г неочищенного продукта, кс— торый затем подвергают очистке с ис-. пользованием силикагелевой колоночной 35 хроматографии (Вакогель С-200, смесь этилацетата и н-гексана в соотношении

1:2 в качестве растворителя для элюирования) с получением 4,3 г (75,8%) целевого соединения в виде пены бело40

ro цвета

Hr (чдк (см ); 3450, 1745, 1730, 1700.

Я1 Р (СОС1,) 3 : 2,99 (3H, 6-0CH,), 3, 80 (ЗН, Ф-ОСН з) .

" С Я11Р (CDC1„) E: 50,6 (Н 6-0CH>), 55,2 (Ф-СН g) .

Вычислено, %: С 64,41; Н 7,80;

N 2,46.

С,<,О,.

Найдено, %: С 63,67; Н 7,67;.

N 2,46.

Пример 20. Получение 6-О-метил-2 -О,З -N-бис(бензилоксикарбонил)-N-диметилэритромицин А 9-(О-(пара-хлорбензилоксима)).

К 100 мл смеси ДИ$0 и тетрагидро-: фурана (в соотношении 1:1) добавляют

8,3 г (0,007 моль) 2 — 0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил)-N †деметилэригромицин A 9 — 10-(пара-хлорбензилоксима)), 2,5 г (0,,0175 моль) иодистого метила и 730 мг (0,011 моль) 85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч для у"корения реакции. По технологии примера 12 получают неочищенный продукт, который затем подвергают очистке с применение» силикагелевой колоночной хроматографии (Вакогель С-200, смесь бензола и ацетона в соотношении 50:1-25:I в качестве растворителя для элюирования) с получением 7,5 г (89,3%) целевого соединения в виде пены белого цв ета.

Вычислено, %: С 63,12; Н 7,50;

N 2,45. НВ С114 0 и

Найдено, %: С 62,96; Н 7,40;

N 2,49.

ИК (дщ„ (см ): 3500-3350, 1747, 1728, 1700.

П1Р (CDC1> ) E: 3,01, 3, 03 (ЗН, б-OCH ). "-С ЯМР (СВС1,) 8: 50,7 (6-ОСН,).

Пример 21 Получение 6-О-метил-2 -0,3 -N — бис (бензилоксикарбоу . f нил)-N-деметилэритромицин А 9-) 0-(мета-хлорбензилоксима)j.

1,12 г (0,001 моль) 2 -0,3 -Н вЂ бис(бензилоксикарбонил)-N-деметилэритромицин А 9-(О-(мета-хлорбензил)оксима, 320 r (0,00225 моль) иодистого металла и 73 мг (0,0011 моль) 85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка в 12 мл смесй ДМ$0 и тетрагидрофурана (в соотношении 1:1) перемешивают совместно при комнатной темпера туре в течение 2 ч. По технологии примера 16.получают неочищенный про-. дукт, который затем подвергают очистке с применением силикагелевой колоночной хроматографии (Вакогель С-200, хлористый метилен в качестве растворителя для элюирования) получают

1,13 г (99,7%) целевого соединения в виде кристаллов. Т.пл. 86-94 C. Вычислено, %: С 63,12; Н 7,.50;

11 2,45. с,,0 Н„Сп1,0„, Найдено, %: С 62, 96; Н 7, 47;

N 2,43.

Пример 22. Получение б-О-ме-! тил- -0,3 -N-бис(бензилоксикарбо17

1577700

55 нил)-N-деметилэритромицин А 9-(О-(орто-хлор бен з илок сил!а)) .

В 50 мл И,И-деметилформамида растворяют 13 r (О, 0115 моль) 2 -0,3 -Nбис(бензилоксикарбонил)-N-деметил эритромицин Л 9-1О-(орто-хлорбензил)— оксима), после чего добавляют 2,1 г (0,015 моль) иодистого метила и

0,827 г (0,0125 моль) 85% †но гидрата окиси калия в виде порошка при ле" дяном охлаждении, и смесь перемешива ют в течение 5 ч. После окончания реакции смесь приливают к. 400 мл воды, выделившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают с помощью 100 мп 10%ного водного раствора этанола и сушат. Полученный таким путем неочищен— ный продукт перекристаллизовывают из изопропилового спирта, с получением ю0,27 г (78,1%) целевого соединения о в виде кристаллов. Т.пл. 191 — 193 С °

Вычислено, %: С 63, 2; Н 7, 50;

N 2,45.

C 6О «„С 1 1,,0,-

Найдено, %: С 63,10; Н 7,39;

N 2,52.

Пример 23. Получение 6-О-метил-2 -0,3 -N-бис(бензилоксикарбо-! нил)-N-деметилэритромицин Л 9-! 0(пара-бромбензил)оксима) . !

11,72 r (0,01 моль) 2 -0,3 -N-бис (бензилоксикарбонил)-М-деметилэритромицин А 9-! 0-(пара-бромбензилоксима)), 3,41 r (0,024 моль) иодистого метила и 990 мг (0,015 моль) 85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка в

120 мл ДИ$0-диметила и тетрагидрофурана (в соотношении 1:1) совместно перемешивают при комнатной температуре в течение l ч. По технологии примера 12 получают неочищенный продукт, который затем подвергают очистке с применением .силикагелевой колоночной хроматографии (Вакогель С-200, смесь этилацетата и и-гексана в соотношении

1;2 в качестве растворителя для элюирования) с получение 10,45 г (88,1%) ,целевого соединения в виде пены бело го цвета ° Т.пл 98-103ОС.

Вычислено, %: С 60,75; Н 7,22;

N 2,39.

С6ОНВ В™гО

Найдено, %: С 60,92; Н 7,02;

N 2,37.

ИК II „(см ): 3400, 1745, 730, 1595.

ЯМР (CDC1))!! 2,99-3,02 (ЗН, 6-0СН,).

l0

50 С ЯМР (CDC1 ) !! : 50,7.

Пример 24. Получение 6-0-метил-2 -0,3 -N-áèñ(áåíçèëîêcèêàðáîнил)-N-деметилэритромицин А 9-! О(2,4-дихлорбензил)оксима .

К 48 мл смеси Д! !$0 и тетрагидрофурана (в соотношении 1:1) добавляют

4,044 (0,0035 моль) 2 -0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил)-N-деметилэритро— мицин А 9-10 †(2,4 — дихлорбензил)оксима (, 1,33 г (0,009 моль) иодистого метила и 380 мг (0,005 люль) 85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка и смесь перемешивают для осуществления реакции. После проведения реакции в течение 4,5 ч, реакционную массу обрабатывают по технологии примера 1, получают неочищенный продукт, который затем перекристаллизовывают из смеси простого диэтилового эфира .и н-гексана с получением 3,5 г (85,6%) целевого соединения в виде кристаллов. Т.пл . 180-181 С.

Вычислено, %: С 61,27; Н 7 20;

N 2,38.

C !,< «>< CQ Nz0 <

Найдено, %: С 61,34; Н 7,04;

N 2,45.

SIMP (СОС1,) 3: 3,00, 3,01 (3«, 6-0СН ), 5,07, 5,09 (2Н, -СН. -Ф).

Пример 25. Получение 6-0метил-2 -0,3 -N-бис(бензилоксикарбо- . нил) — N — деметилэритромицин Л 9-(0(бензгидрил)оксима .

940 мг (0,0008 люль) 2 — 0,3 -Nбис(бензилоксикарбонил)-N-деметилэритромицин А 9 †(Π— бензгидролоксима) вводят во нзаил!одействие с 350 мг (0,0025 моль) иодистого метила и

92 мг (0,0013 моль) 85%-ного гицрата окиси калия в 12 мл смеси. сульфоокиси диметила и тетрагидрофурана (в соотношении 1:1) и перемешивают в течение 1 ч. В результате обработки по примеру 12 получают неочищенный продукт, который зятем подвергают очистке с применением силикагелевой колоночной хроматографии (Вакогель

С-200, смесь этилацетата и н-гексана в соотношении 1:2 в качестве растворителя для элюирования) с получением

620 мг (65,2%) целевого соединения.

ИК gt б" (см ): 3500-3350, 1745, 1730, 1700.

ЯМР (CDC1 ) 7: 2,93, 2,99 (ЗН, 6-ОСН Q.

" C ЯИР (CDC1 ) k!: 50 7 .

)577700

50

Пример 26. Получение 6-0-метил-2 -О, 3 — N-бис (бензилоксикарбо- нил)-N-деметилэритромицин Л 9-(О-три— тилоксима).

К 4 мл смеси ДМ$0 и тетрагидрофурана (в соотношении 1:1) добавлян т

450 мг (0,00035 моль) 2 -0,3 -N-бис(бензоилоксикарбонил)-N-деметилэритромицина А 9-(0-тритилоксима),123 мг (0,00086 моль) иодистого метила и

30 мг (0,00045 моль) 85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка и смесь перемешивают в течение 3 ч для осуществления реакции. По окончании реакции ь результате обработки по примеру 12

Получают неочищенный продукт„ который затем подвергают очистке с применениIBM силикагелевой колоночной хроматографии (Вакогель С-200, хлористый метилен в качестве растворителя для

Влюирования) с получением 270 мг (59,3%) цВеиевого. соединения.

ИК „„д„ (см ): 3400, 1745, 1 30, 1700. 25

ЯМР (CDC1 )) 3: 2, 98-3, Q l (ЗН, 6-осн >) .

Пример 27, Получение 6-0-метил-2 -0,3 -N-бис(бензилоксикарбо/ ( нил)-N-деметилэритромицин А 9-(Q-бен- 30

Вилоксима), В 12 мл. смеси ДМ$0 и тетрагидрофурана (в соотношении 1:1) растворяют

547 мг (0,0005 моль) 2 -0,3 -N-бис- (бензилоксикарбонил)-Ы-деметилэритроМицин А 9-(О-бензилоксима) и 1,37 г

35 (0,009 моль) иодистого метила, затем добавляют к содержимому 34 мг (0,00085 моль) 60%-ного гидрата натрия и смесь перемешивают в течение ч с целью осуществления реакции.

В результате обработки йо технологии . примера 12, получают неочищен-ный продукт, который затем подвергают очистке с применением силикагелевой колоночнбй хроматографии (Арт. 7734, фирмы Мерк и Ко, смесь этилацетата и н-гексана в соотношении 1:1 в качестВе растворителя для элюирования) с получением 383 мг (69,0%) целевого соединения.

Это соединение идентично соединению, полученному .в примере 18 в части точки плавления, нерастворимого остатка и результатов ЯМР.

Пример 28. Получение 6-О-ме55 тил-2 -0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил) вЂ,N-деметилэритромицин Л 9- 0-(орго-хлорбензил)оксима).

В 12 мл смеси ДМ$0 и тетрагидрофурана (в соотношении 1: I ) растворяют

1,1 r (О, 001 моль) 2 -0,3 -Н-бис(бензилок си кар бо нил) -N-деме тил э ри тромицин А 9-(О-(ортохлоРбензил)оксима ) к содержимому добавляют 0,23 мл (0,0024 моль) диметилсульфата. и 98 мг (О, 001 5 моль ) 85%-íî ro гидра та окиси калия в виде Порошка и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 90 мин для осуществления реакции. В результате обработки по примеру 12 получают неочищенный продукт, который затем подвергают очистке с применением силикагелевой колоночной хроматографии (Арт. 7734,фирмы Мерк Ко, хлористый метилен в каче- . стве растворителя для элюирования), с получением 760 мг того же соединения, которое было получено в примере 22.

Пример 29. Получение 6-О-меI тил-2 — О, 3 — N-бнс (бензилоксика бонил)-N-деметилэритромицин Л 9-) О-(мета-нитробензил)оксима).

В 20 мл N,N-диметилформамида растворяют 2, 97 г (О, 0026 моль) 2 -О, 3

N-бис (бе из илок сикар бонил) -N-per texznэритромицин Л 9-(О-(мета-нитробензил)оксима и к содержимому добавляют при ледяном охлаждении 0,444 г (0,0031 моль) иодистого метила и

0,132 г (0,0031 моль) 95%-ного гидрата окиси натрия в виде порошка и смесь перемешивают с охлаждением в течение 1,5 ч для осуществления реакции. По окончании реакции к смеси приливают 70 мл этилацетата и полученную смесь пять раз промывают с помощью 100 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают, а остаток подвергают очистке с применением силикагелевой колоночной хроматографии (Вакогель

С-200, смесь бензола и этилацетата в соотношении 3:! в качестве растворителя для элюирования) с получением

2,023 r (67,4%) целевого соединения в виде пены белого цвета.

ИК (K " (см ): 3420, 1745, 1738

1700.

ЯЫР (CDC1 )): 3, 04, 3, 05 (ЗН, 6осн ).

Пример 30. Получение 6-О-метил-2 -Q,З -!1-бис(бензилоксикарбо( нил)-N-деметилэритромицин А 9-) О-(пара-нитробензил) ок сима .

1577700

К 250 мл смеси Д!ЧБО и тетрагидрофурана (в соотношении 1:1) добавляют

20,2 г (0,0175 моль) 2/-0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил)-N äåìåòèëýðèòðo5 мицин А 9-(О-(пара-иитробензил) оксима), к содержимому добавляют затем

3,02 r (0,021 моль) иодистого метила и 1,41 r (0,021 моль) 85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка с охлаждением и смесь перемешивают в те чение 1,5 ч для осуществления реакции. Кроме того, к смеси добавляют

2,52 r (0,018 моль) иодистого метила и 0,586 г (0,0098 моль) 85%-ного гид- !5 рата окиси калия в виде порошка и смесь перемешивают в течение 2 ч, После окончания реакции в результате обработки и очистки по примеру 29 получают 5,78 r (28,3%) целевого соеди — 20 нения.

ИК g (см ): 3400, 1748, 1730, 1700.

ЯМР (CDC1«) //: 3,03, 3,04 (ЗН, 6-ОСН р), 5,12 (2Н, -СН -О), 7,50 (2Н, 25

Н Н

° °

NQ>l), 8,03 (2Н, NQ>/ Н Н

Пример 31 Получение 6-0-,метил-2/ -О, 3 -N-бис (бензилоксикарбо/ 30 .нил)-деметилэритромицина А 9-10-(i — . нафтилметил)оксима .

В 200 мл N,N-диметилформамида растворяют 4 г (0,0035 моль) 2/-0,3

N-бис(бензилоксикарбонил)-N-деметил- 35 эритромицин А 9- (0(1-нафтилметил)оксима), к содержимому добавляют при ледяном . охлаждении О, 745 г (О, 0052 моль) иодистого метила и 0,254 г (0,0038 моль) 85% †но гидрата окиси 40 калия в виде порошка и смесь перемешивают в течение 2 ч. По технологии примера 12 полученный таким путем неочищенный продукт подвергают очистке с применением силикагелевой колоночной хроматографии (Вакогель С-200, смесь этилацетата и бензола в соотношении 3:10 в качестве растворителя для элюирования) с получением 2,21 г (54,1%) целевого соединения, которое 50 затем перекристаллизовывают из простого изопропилового эфира. Т.пл. 193195 С.

Вычислено, %: С 66 42; Н 7,66;

N 2,42. 55

С !НвВ11 0д

Найдено, %: С 66,56; Н 7,67;

N 2,48.

ИК, <В" (см ): 3360, 1755, 1733, l 690.

Я!!Р (СВС1 ) 3: 3, Оl (3Н, 6-ОСН«) °

Пример 32. 1!олучение б-О-метил-2 -0,3 -N-бис(бензилоксикарбо—

/ нил) -N — деметилэритромнцин А 9 — О- (2метоксиэтоксиметил) оксима1.

В 94 мл смеси ДИБО и 1, 2 диметилоксиэтана растворяют 8,58 r (0,008 моль)

2 -О, 3-N-бис (бензилоксикарбонил) -Nдеметилэритромицин А 9-! О-(2-метоксиэтоксиметил) оксима i и 5,37 r (0,0038 моль) иодистого метила,l,04 r (0,016 моль) 85% †но гидрата окиси калия в виде порошка и смесь перемешивают в течение 1 ч. Кроме того, к содержимому добавляют 0,26 r (0,004 моль) 85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка и смесь перемешивают в течение ч для осуществления реакции. По окончании реакции в результате проведения обработки по примеру 12 получают неочищенный продукт, который подвергают очистке с применением силикагелевой колоночной хроматографии (Арт.7734, фирмы Мерк и Ко, смесь хлороформа и ацетона в соотношении 20:2 в качестве растворителя для элюирования) с получением

6,15 г (70,8%) целевого соединения в виде пены белого цвета. Т.пл.87—

93 С. ,Вычислено, %: С 61,94; Н 8,02;

N 2,53.

С57Н ВИ О/«

Найдено,: С 62,21; Н 7,81;

N 2,56.

ИК / (см ): 3420, 1745, ) 730, !

700.

ЯИР (СВС1«) //: 3,03 (зн, б-осн,).

Пример 33. Получение 6-О-ме/ 1 тил — 2 -0,3 -N-бис (бензилоксикарбонил)-И вЂ” деметилэритромицин А 9- (О(2, 2,2 — трихлорэ ток симе тил) -ок сима !.

1,16 r (0,001 моль) 2 -0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил)-N-деметилэритромицин А 9-(О-(2,2,2-трихлорэтоксиметил)оксима, 342 мг (0,0024 моль).. иодистого метила и 100 мг (0,0015 моль) 85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка в 10 мл смеси сульфоокиси диметила и тетрагидрофурана (в соотношении 1:l) перемешивают вместе при комнатной температуре в течение l 5 ч. В результате обработки по примеру 1 получают неочищенный продукт, который затем подвергают

23 !

20

Вычислено, %: С 64,12; Н 7,80;

N 2,46.

С6 Н 0 0 !В

Найдено, %: С 64,41; Н 7,61;

N 2,49.

Пример 35. Получение 6-О-ме,) I тип-2 -0,3 -N-бис(бензилоксикарбо-, нил)-N"äåìåòèëýðèòðîìèöèí А 9-(0-беночистке с применением силикагелевой колонрчной хроматографии (Вакогель

С-200, смесь бензола и ацетона н соотношении 50:1-10:1 в качестве растворителя для элюиронания) и перекристаллизовывают из смеси ацетона и нгексана с получением 860 мг (37,5%) целевого соединения в виде частиц призматической формы. Т.пл. 110113 С. !

О

Вычислено, %: С 57,07; Н 7,10;

N 2,38.

C g11ll C1 N тО <8

Найдено, %: С 57,32; Н 6,82;

N 2,41.

ИК макс(см ): 3400, 1750, 1733, 1728, 1685.

Пример 34. Получение 6-О-метил-2 -0,3 -N-бис(бензилоксикарбонил)-N-деметилэритромицин А 9-10(бензилоксиметил)оксима .

В 100 мл смеси ДМБО и тетрагидрофурана (н соотношении 1:1) растворяют-12,9 r (0,015 моль) 2 -0,3 -Ы-бис- 25 (бензилоксикарбонил)-М-деметилэритромицин А 9-(0-(бензилоксиметилжоксима)), к содержимому добавляют 3,92 г (0,028 моль) иодистого метила и

1,14 г (0,017 моль) 85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка и смесь перемешивают при комнатной температу1 ре в течение 40 мин для осуществления реакции. После окончания реакций н результате обработки по примеру !2 получают неочищенный продукт, который затем подвергают. очистке с использованием силикагелевой колоночной хроматографии (Вакогель С-200, смесь бензола и ацетона в. соотношении

100:1-12,5:! н качестве растнорителя

40 для элюиронания) и перекрнсталлизовывают из смеси простого изопропилового эфира и н-гексана с получением 9,35 г (71,6%) целевого соединения в виде, кристаллов.

ИК „„ „ (см ): 3550-3370) 1745, 1725, 1695.

ЯМР (CDC1 ) 3 : 3у,05 (3H, 6-ОСН ) .

Т.пл, 135-136 С. зилоксима (другой оксимный и3QMep целевого соединения из примера 18).

В 1,2 мл смеси DMSO и тетрагидрофурана (н соотношении l:1) приводят во взаимодействие 130 мг (0,00012 моль) 2 -0,3 -N †6(бензипоксикарбонил)-N-деметилэритромицин А

9-(О-бензилоксима), полученного в примере 9 (другого оксимного изомера целевого соединения из примера 5), 25 мг (O 00018 моль) иодистого метила и 10 мг (0,00015 моль) 85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка по технологии, аналогичной принятой н примере 12. В результате обработки и последуюшей очистки с использованием силикагелевой колоночной хроматографии (Вакогель С-200, смесь этилацетата и и-гексана н соотношении 1:1 в качестве растворителя для элюирования) получают 102 мг (77,5%) целевого соединения в виде пены белого цвета.

BC ЯМР (CDC1 g) 3: 34, 6 (С 8), 187,2 (С ), 33,0 (С ), 19,7 (8-СН ), 11,4 (! 0-СН ) . Т.пл. 94 — 99 С.

Пример 36. Получение 6-О-ме тилэритромицин А 9-(О-метилоксим)-2(3,4,5-триметоксибензоата).

В 6 мл смеси ДМЯО и 1,2-диметилоксиэтана (в соотношении l:1) растворяют 580 мг (0,0006 моль) эритромицин А

9-(О-метилоксим)-2) †(3,4,5-триметоксибензоата), к содержимому добавляют

136,8 г (0,00096 моль) йодистого метила и 66 мг (0,001 моль).85%-ного гидрата окиси калия в виде порошка и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч для осуществления реакции. После окончания реакции к содержимому добавляют 2 мл триэтиламина и смесь экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промы- вают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушами над безводным сульфатом магния.

Растноритель упаривают при пониженном давлении, и полученный таким путем неочищенный продукт подвергают очистке с применением селикагелевой колоночной хроматографии (Арт.7734, фирмы Мерк Ко, смесь хлороформа и ацетона в соотношении 4:1 и качестве растворителя для элюирования) с получением 260 мл (44,2%) целевого .соединения, Т.пл. 131 †1 С.

П р и м,е р 37. Получение 6-0-ме) тил-3 -N-бензилоксикарбонил-N-деметилэритромицин А 9-(О-бензилоксима).

26

1577700

В 3 мл смеси ДМ$0 и тетрагидрофурана (в соотношении 1:1) растворяют

335 мг (0,00035 моль) 3 -N-бензилоксикарбонил-И-деметилэритромицин А

9-(О-бензилоксима), к содержимому добавляют 75 мг (0,00053 м) иодистого метила и 29 мг (0,00044 моль) 85 -ного гидрата окиси калия в виде порошка и смесь, перемешивают с ледяным охлаждением в течение 1 ч для осуществления реакции. В результате обработки - по примеру 12 получают продукт и подвергают его очистке с применением силикагелевой колоночной хроматографии (Вакогель С-200, смесь бензола и ацетона в соотношении 40:I в качестве растворителя для .элюирования)i с получением 180 мг (152,9%) целевого соединения. Т.пл. 109 †!14 С.

В результате последующего применения хроматографического разделения получают 100 мг 3 -11-бензилоксикарбонил->-деметилэритромицин А 9-(0бензилоксима) из исходного материала.

Пример 38. Получение 6-0метил-2 -О-бензилоксикарбонилэритрочицин А 9-(О-бензилоксима).

По технологии примера 12 осуществляют реакцию с использованием 487 мг (0,0005 моль) 2 -0-бензилоксикарбонилэритромицин А 9-(О-бензипоксима), 78,1 мг (0,00055 моль) иодистого метила и 30,8 мг (0,0004 моль) 85 .-ного гидрата оксида калия в виде по— рошка в 5 мл смеси ДМ$0 и тетрагидрофурана (в соотношении 1:1-5:0,8-3) с последующей очисткой силикагелевой колоночной хроматографией (Вакогель

С-200, этилацетат в качестве растворителя для элюирования), при этом получают 405 мг (82,0 ) целевого соединения в виде пены белого цвета.

1Н-HMP (CDC1 ) t : 2,99 (ЗН,б-ОСН,).

Пример 39. Получение б-0-метил-2 -О-бензилоксикарбонилэритромицин А 9-(0-(орто-хлорбензил)оксима .

Ф

В результате обработки по примеру

38 с применением 1,007 r (0,001 моль)

2 -О-бензилоксикарбонилэритромицин А

9-! 0- (орто-хлорбензилок сима), 185 мг (0,0013 моль) иодистого метила и

84 мг (0,0012 моль) 85 -ного гидрата окиси калия в виде порошка в 10 мл смеси сульфоокиси диметила и тетраI гидрофурана (в соотношении. 1:1) для ускорения реакции, с последующей очи1О

I5

40 сткой получают 855 мг целевого соединения в виде пены белого цвета.

IН-ЯМР (CDC1 ) 3 : 2, 98 (Зн,б-OCH ).

Получение,б-О-метильных производных эритромицина А.

Пример 40, К раствору !1,4 r (0,001 моль) 6-0 †мет-2 -0,3 -Nбис(бензилоксикарбонил)-N-деметилэритромицин А 9- (О-(ортохлорбензил)оксима) в 45 мл метанола добавляют

2,85 г 10 -ного палладированного угля, б мл.(0,16 моль) муравьиной кис- лоты и I r (0,015 моль) муравьинокислого натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

5 ч. После окончания реакции катализатор отфильтровывают. К фильтрату добавляют воду и рН полученного раствора доводят приблизительно до !О с помощью водного раствора гидрата окиси натрия. Полученные таким путем кристаллы отфильтровывают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из этанола с получением 5,6 r (75,6X)

6 — О-метил-N-деметилэритромицин А 9-оксима. Т.пл . 247-249 С.

Вычислено, %: С 59, 34; Н 9,15;

N 3,74. з

Найдено, : С 59,35; Н 8,87;, N 3,78, Пример 41. В смеси !2 мл воды растворяют 2 r (0,0027 люль) 6-0метил-!1-деметилэритромицин А 9-оксима и 2,25 г (0,02 моль) кислого сернокислокислого натрия и раствор на-. гревают с обратным холодильником в течение 5 ч. После окончания реакции. реакционный раствор выливают в воду, рН раствора доводят приблизительно до 10 с помощью водного раствора карбоната натрия. С есь экстрагируют с помощью дихлорметана и дихлорметановый слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния, подвергают концентрированию при пониженном давлении и перекристаллизовывают из. смеси хлороформа и простого диэтилового эфира с получением 1,22 r (62,2/)

6-О-метилдеметилэритромицина А. Т.пл.

217-219ОС.

Пример 42. К раствору 0,4 r (0,0005 моль) 6-О-метил-N-деметилэритромицина А в 50 мл метанола добавляют 0,2 г 5 -ного палладированного угля и 0,4 мл (0,005 моль) 37 -ного водного раствора формальдегида и смесь перемешивают при комнатной тем-, 27

157770О пературе в атмосфере водорода в тече— ние 5 ч. После окончания реакции катализатор отфильтровывают, л фильтрат упаривают при пониженном давлении. K остатку добавляют 50 мл воды, рН раствора доводят до 10-10,3 с помоп „ью разбавленного водного раствора гидрата окиси натрия и раствор экстрагируют дихлорметаном. Дихлорметановый слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и подвергают концентрированию. Полученные KpHròàëлы перекристаллизовывают из этанола с получением 0,37 r (90,2%) 6-0-мео тилэритромицина А. Т.пл. 223-225 С, ИК (1 макс (см ): 3500-3400, 29602870, 2820, 2770, 1735, 1690, 1456, 1378, 1168..

Масс (ФД): м/ч 748 (1мн1 ).

ЯМР (CDC1 ) Я (400 мнч): 3,04, 34,6 (-ОСНэ), 3,33 (3Н, 3 -ОСН з) . зс ЯМР (СВС1.>) В: 50,7 (6-0СН,) °

Пример 43 (по известному способу). 25

К раствору 6 г 2 -О, 3 -N-бис (бен( зилок си кар бо нил ) -N-деме тил эрит ромицина А в 30 мл системы сухого диметилсульфоксидтетрагидрофуран (1: 2) добавляют 3, 6 мат метилйодида при (-10) — (-12) С.

К охлажденной реакционной смеси добавляют порциями 5?б мг 50%-ной масляной суспензии гидрида натрия при перемешивании, затем образовавшуюся смесь перемешивают в течение

1 ч, при (-10) — (-12} С. К реакционной смеси добавляют 2 мл триэтиламина при Π— (-5) С. После 2 ч перемешивания полученную смесь выливают в смесь 150 мл этилацетата и 50 мл насьпценного рассола.

После перемешивания органический слой отделяют, дважды промывают 50 мл насыщенного рассола, сушат над безводным сульфатом магния„ упаривают, сушат под вакуумом, получая белую пену. Анализ жидкостной хроматографией под высоким давлением показывает, что полученная белая пена содержит продукты в следующем соотношении 6-05G метилпроизводное: 6,11-ди-О-метилпроизводное, 6,12-ди-О-метилпроизводное, ll б, 4 -ди-О-метилпроизводное; 1 0-.0-метилпроизводное; исходный реаген: и другие продукты = 34:13:2:".следы":

:49 "следы":",следы".

Условия хроматографии: колонка с силикагелем (Merck silicagel GO, ZOФормул а и э о б р е т е н и я

Способ получения 9-оксимных производных эритромицина А общей формулы "3

СН3

СН3

СИЗ

ОН

H3C0 СН3 ю где Е " низший С -С -алкил, бензильная группа, неэамещенная или замещенная метоксигруппой, нитрогруппой, одним или двумя атомами галоида, нафметильная группа, метилтиометильная группа, 1,2,2-трихлорэтоксиметильная группа, бензилоксиметильная группа, бензгидрильная группа;

230mesh) с использованием смеси этилацетата и н-гексана (1: 2) в качестве элюента. Тонкослойная хроматография: (Iferck silicagel GO,F254) толщина слоя 0,25 мл, смесь этилацетат и н-гексан (1:1) в качестве растворителя при комнатной температуре показывает наличие фракции, имеющих R< =

= 0,16 (в то время как Rg = 0,07 для исходного материала). Фракции, имеющие Р(= 0,16 собирают и упаривают в вакууме, получают 2,85 r (46,8%) б-О-метил-2 -0,3 -N-бис(бензилокси— карбонил)-И-деметилэритромицина А в виде белой пены (чистота по RX высокого давления составляет 65%).

Для сравнения следует указать, что продукт, полученный по примеру

22, проанализированный аналогичным образом, имеет следующие характеристики: соотношение б-О-метилпроизводное;6,11-,ди-О-метилпроизводное:6,12ди-0-метилпроиэводное:6,4 -ди-О-ме(( тилпроизводное: 11 — О-метилпроизводное:

:исходный материал и другие продукты составляет соответственно 80:7:"следы":2:1:8:"следы".

Таким образом, применение новых

9-оксимных производных позволяет.повысить селективность получения 6-0метильных производных эритромицина А.

1577700

К Х (IV) где P- имеет указанные значения;

Х вЂ” атом гало гена

Я1 0N

HO

® Н

РЬСО

Н0

Н0

НЗС

Составитель Г,Коннова

Редактор Н.Яцола Техред H.Ходапич Корректор И.Муска

Подписное

Заказ 1857

Тираж 301

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина, 101 атом водорода или бензилоксикарбонильная группа;

R3 — метильная или бензилоксикарбонильная группа, при усло-

5 вии, что К не является ато2 мом водорода, когда R — метил, о тлич ающий ся тем, что производные эритромицина общей формулы

R

RgG

О 0 СН, (II)

Н3СО СИЗ где P 2 и R3 имеют указанные значения, подвергают оксимированию гидроксиламином в присутствии имидазола, молярное соотношение производное зритромицина А общей формулы II:ãèäðîêñèëамин:имидазол составляет 1:5:5,5, в среде метанола при комнатной температуре в течение 2 дней, полученное производное общей формулы 3

R2O СН3

0 ц. 35

0 3 (пт)

Q 0 сн3

QH 40

H)C0 СН3 где R и R> имеют указанные значения, вводят во взаимодействие с галоидпроиэводным общей формулы в присутствии гидроокиси калия или натрия или гпдрида натрия, молярное соотношение соединения общей формулы III: галоидпроизводное IV: гидроксид калия или натрия, или гидрид натрия составляет 1:(1,08-2,0):(0,93-1,5) в среде ацетона или тетрагидрофурана или диметилформамида при температуре от 0 С до комнатной температуры в течение от 15 мин до 2 ч, полученный замещенный 9-оксим эритромицина общей формулы где R, К, К имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с иодистым метилом или диметилсульфатом в присутствии порошкообразной гидроокиси калия или натрия, молярное соотношение соединения общей формулы V: иодис. тый метил или диметилсульфат:порошкбобразная гидроокнсь калия или натрия, или гидрид натрия составляет 1:1 5:

:0,8 3 в среде растворителя такого как смесь диметилсульфоксида и тетрагидрофурана, либо диметилсульфоксида и 1,2-диметоксиэтана, либо диметило формамид прн температуре от О С до комнатной в течение от 40 мин до 5 ч.