Способ получения моногидрата основания эритромицина

 

Изобретение относится к очистке антибиотика эритромицина, в частности к получению "моногидрата" основания эритромицина. Цель - повышение выхода целевого продукта и упрощение процесса. Получение целевого продукта ведут обработкой тиоцианата или ацетата эритромицина в водной среде аммиаком или водным раствором соды при рН 10,5 - 11,0 и температуре 50 - 80°С в присутствии поливинилпирролидона или твина-80. Способ позволяет повысить выход целевого продукта с 79 до 90 - 94%, упростить технологию процесса в результате использования органических растворителей и проведения процесса в одну стадию. 1 з.п.ф-лы.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения "моногидрата" основания эритромицина. Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта и упрощение технологического процесса, которая достигается тем, что "моногидрат" основания эритромицина (высокоплавкую форму) получают из солей эритромицина в водной среде при нагревании в присутствии поверхностно-активного вещества при выщелачивании. П р и м е р 1. 7 г тиоцианата эритромицина с активностью 720 мкг/мг (5,04 г основания эритромицина) суспендируют в 238 мл дистиллированной воды и добавляют 0,7 мг (0,01% по массе) поливинилпирролидона (ПВП). Суспензию нагревают при перемешивании до 80^оС. При этой температуре к суспензии добавляют 25% -ный водный аммиак до неизменяющегося значения рН, равного 11,0. Массу перемешивают еще 1 ч и фильтруют. Осадок промывают дистиллированной водой до отсутствия в промывных водах положительной реакции на роданид-ионы и высушивают в вакуум-сушильном шкафу при 55-65^оС в течение 3 ч. Получают 5,25 г основания эритромицина с активностью 900 мкг/мг (4,7 г 100%-ного основания эритромицина). Выход на стадии 93,3%, т.пл. 190-193^оС. Растворимость в воде составляет 1:1000. П р и м е р 2. 7 г тиоцианата эритромицина с активностью 720 мкг/мг (5,04 г основания эритромицина) суспендируют в 238 мл дистиллированной воды и добавляют 7 мг (0,1% по массе) ПВП. Суспензию нагревают при перемешивании до 50^оС. При этой температуре реакционную массу обрабатывают, как описано в примере 1. Получают 5,19 г основания эритромицина с активностью 913 мкг/мг (4,74 г 100%-ного основания эритромицина), т.пл. 186-190^оС. Выход на стадии 94,0%. Растворимость в воде составляет 1:1000. П р и м е р 3. 7 г тиоцианата эритромицина с активностью 720 мкг/мг (5,04 г основания эритромицина) суспендируют в 238 мл дистиллированной воды и добавляют 35 мг (0,5% по массе) ПВП. Суспензию нагревают при перемешивании до 80^оС и далее реакционную массу обрабатывают, как описано в примере 1. Получают 5,15 г основания эритромицина с активностью 904 мкг/мг (4,66 г 100% -ного основания эритромицина), т.пл. 188-193^оС. Выход на стадии 92,5%. Растворимость в воде составляет 1:1000. П р и м е р 4. 7 г тиоцианата эритромицина с активностью 720 мкг/мг (5,04 г основания эритромицина) суспендируют в 238 мл дистиллированной воды и добавляют 7 мг (0,1% по массе) ПВП. Суспензию нагревают при перемешивании до 80^оС. При этой температуре к суспензии добавляют 25%-ный водный аммиак до неизменяющегося значения рН, равного 10,5. Затем реакционную массу обрабатывают, как описано в примере 1. Получают 4,96 г основания эритромицина с активностью 909 мкг/мг (4,5 г 100%-ного основания эритромицина), т.пл. 186-190^оС. Выход на стадии 90,0%. Растворимость в воде составляет 1:1000. П р и м е р 5. 5 г ацетата эритромицина с активностью 750 мкг/мг (3,75 г основания эритромицина) растворяют в 90 мл дистиллированной воды при 20-25^оС. К 80 мл дистиллированной воды добавляют 25 мг (0,5% по массе от исходного ацетата эритромицина) ПВП, полученный раствор нагревают до 80^оС и при перемешивании к нему добавляют 10%-ный водный раствор соды и раствор ацетата эритромицина таким образом, чтобы значение рН реакционной массы не было ниже 9. После окончания добавления всего раствора ацетата эритромицина к реакционной массе добавляют 10%-ный водный раствор соды до неизменяющегося значения рН, равного 10,5, и массу перемешивают еще 1 ч. Осадок отфильтровывают, промывают дистиллированной водой и высушивают в вакуум-сушильном шкафу при 55-60^оС в течение 3 ч. Получают 3,75 г основания эритромицина с активностью 925 мкг/мг (3,47 г 100%-ного основания эритромицина), т.пл. 187-190^оС. Выход на стадии 92,5%. Растворимость в воде составляет 1:1000. П р и м е р 6. 5 г ацетата эритромицина с активностью 750 мкг/мг (3,75 г основания эритромицина) растворяют в 90 мл дистиллированной воды при 20-25^оС. К 80 мл дистиллированной воды добавляют 0,5 мг (0,01% по массе от исходного ацетата эритромицина) ПВП, полученный раствор нагревают до 50^оС и далее обрабатывают, как описано в примере 5. Получают 3,8 г основания эритромицина с активностью 920 мкг/мг (3,5 г 100%-ного основания эритромицина), т.пл. 187-190^оС. Выход на стадии 93,5%. Растворимость в воде составляет 1:1000. П р и м е р 7. 5 г ацетата эритромицина с активностью 750 мкг/мг (3,75 г основания эритромицина) растворяют в 90 мл дистиллированной воды при 20-25^оС. К 80 мл дистиллированной воды добавляют 25 мг (0,5% по массе от исходного ацетата эритромицина) ПВП, полученный раствор нагревают до 80^оС и при перемешивании к нему добавляют 10%-ный водный раствор соды и раствор ацетата эритромицина таким образом, чтобы значение рН реакционной массы не было ниже 9. После окончания добавления всего раствора ацетата эритромицина к реакционной массе добавляют 10%-ный водный раствор соды до неизменяющегося значения рН, равного 11,0, и далее массу обрабатывают, как описано в примере 5. Получают 3,78 г основания эритромицина с активностью 913 мкг/мг (3,45 г 100%-ного основания эритромицина), т.пл. 186-190^оС. Выход на стадии 92,0%. Растворимость в воде составляет 1:1000. П р и м е р 8. 7 г тиоцианата эритромицина с активностью 720 мкг/мг (5,04 г основания эритромицина) суспендируют в 238 мл дистиллированной воды и добавляют 0,7 мг (0,01% по массе) твина-80. Суспензию нагревают при перемешивании до 80^оС и обрабатывают, как описано в примере 1. Получают 5,2 г основания эритромицина с активностью 908 мкг/мг (4,7 г 100%-ного основания эритромицина), т.пл. 187-191^оС. Выход на стадии 93,3%. Растворимость в воде составляет 1:1000. П р и м е р 9. 7 г тиоцианата эритромицина с активностью 720 мкг/мг (5,04 г основания эритромицина) суспендируют в 238 мл дистиллированной воды и добавляют 0,7 мг (0,01% по массе) ПВП. Суспензию нагревают при перемешивании до 80^оС. При этой температуре к суспензии добавляют 10%-ный водный раствор соды до неизменяющегося значения рН, равного 10,5. Массу перемешивают 1 ч и фильтруют. Осадок промывают дистиллированной водой до отсутствия в промывных водах положительной реакции на роданид-ионы и высушивают в вакуум-сушильном шкафу при 55-65^оС в течение 3 ч. Получают 5,2 г основания эритромицина с активностью 910 мкг/мг (4,73 г 100%-ного основания эритромицина). Выход на стадии 93,9%, т.пл. 188-191^оС. Растворимость в воде составляет 1:1000. П р и м е р 10. 5 г ацетата эритромицина с активностью 750 мкг/мг (3,75 г основания эритромицина) растворяют в 90 мл дистиллированной воды, добавляют 0,5 мг (0,01% по массе) ПВП и 15 мл 25%-ного водного аммиака. Полученный раствор нагревают при перемешивании до 80^оС и приливают раствор ацетата эритромицина небольшими порциями. После окончания добавления раствора ацетата эритромицина значение рН суспензии доводят 25%-ным водным аммиаком до неизменяющегося и равного 10,5 и массу перемешивают еще 1 ч. Осадок отфильтровывают, промывают дистиллированной водой и высушивают в вакуумсушильном шкафу при 55-65^оС в течение 3 ч. Получают 3,7 г основания эритромицина с активностью 930 мкг/мг (3,44 г 100%-ного основания эритромицина). Выход на стадии 91,7%, т.пл. 189-192^оС. Растворимость в воде составляет 1:1000. Таким образом, описываемый способ позволяет повысить выход целевого продукта с 79 до 90-94%, упростить технологию процесса в результате исключения использования органических растворителей и замены двухстадийного процесса одностадийным. Применение ПАВ позволяет получать порошки целевого продукта с лучшей смачиваемостью водой и отсутствием у них способности к электризации, что значительно облегчает их использование для приготовления готовых лекарственных форм препарата.

Формула изобретения

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОНОГИДРАТА ОСНОВАНИЯ ЭРИТРОМИЦИНА в водной среде при 50 - 80^oС, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и упрощения процесса, тиоцианат или ацетат эритромицина в водной среде обрабатывают аммиаком или водным раствором соды при рH 10,5 - 11,0 в присутствии поверхностно-активного вещества. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве поверхностно-активного вещества используют поливинилпирролидон или твин-80.

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 03.02.2005

Извещение опубликовано: 10.01.2006        БИ: 01/2006

---