Способ получения производных ацилуреидотиазола
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям в частности к получению производных ацилуреидотиазола ф-лы ,-CONH)-S-CH C(X-COORj), где R - группа ф-лы. или Н2С- C(Hj)-N(R)-C(0)-ri H2C-C(H2)-N(C2H5)-C(0)-C(0)::S-, в которой R - Н или метилсульфонил,- R2 - Н или низший а л кил; X - группа ф-лы СМ-ОСН3, (ф) или -СН2-, которые обладают противовоспалительной активностью. Цель изобретения - разработка способа получения соединений, обладающих указ а н.н ым действием. Соединения получают реакцией соединения (NH-Y)-S-CH i(X-COOZ) , где X - указано выше; Y - Н или триметилсилил и Z - низший алкил или триметилсилил, с соединением ф-лы RiCOCI, где R - указано выше. 3 з.п. ф-лы. 5 табл. С/) С
союз советских
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК (19) (1!) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
$ 2х-сооя, (21) 4614080/04 (22) 27.04.89 (46) 15.03.92. 6юл, ЬВ 10 (71) Технологичен Комбинат за Промишлена
Микробиология (86) (72) Ташка Колева Атанассова, Антон Иванов Наков, Людмила Вутова Петкова. Зоя
Танчева Иванова и Донка Минкова Мондешка (BG) (53) 547.789.5.07 (088.8) (56) Патент Японии И. 60-13773, кл, С 07 0 277/46, опублик. 1985.
Патент США М 4563534, кл, С 07 О 277/40, 548-194, опублик. 1986.
Патент США hL 4473577, кл. С.07 0 277/48, 424 — 270, опублик. 1984.
Международная заявка WO 82/03217, кл. С 07 D277/44,,опублик. 1982.
Авторское свидетельство СССР
М 511859, кл, С 07 О 277/46 1973, (54) СПОСО6 ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДHblX АЦИЛУРЕИДОТИАЗОЛА. Изобретение относится к способам получения новых биологически активных химических соединений, а именно производных ацилуреидотиаэола, которые обладают противовоспалительной активностью и могут быть применены в медицине.
Известны производные тиазола, замещенные в положении 2 свободной или ацилированной аминогруппой и содержащие в положении 4 остаток уксусной, глиоксиловой или (метоксиимино) уксусной кислоты, или их сложных эфиров.
Эти соединения являются полупродуктами в синтезе антибиотиков пенициллинового и цефалоспоринового ряда, а также (s1)s С 07 D 417/12 // А 61 К 31/425 (С 07 D 417/12, 233:32, 277:46 ) (С 07 С) 417/12, 241:08, 277:46 ) (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям в частности к получению производных ацилуреидотиазола ф-лы
И:В ФИГ. ГГЮ .,), где R — группа ф-лы, H@C C(Hg2-N(R2-C(0)-К или
Нр C(H2) N(Cps) С(0) С(0) э в которой R — Н или метилсульфонил; В2 — Н или низший алкил; Х вЂ” группа ф-лы
=Си-ОСНз, (0) или -СН2-, которые обладают противовоспалительной активностью. Цель изобретения — разработка способа получения соединений, обладающих указан.ным . действием. Соединения получают реакцией соединения й:ВЩ«Т.ЧЕ ЗР. ) где Х â€”; Y — Н или триметилсилил и Z — низший алкил или триметилсилил, с соединением ф-лы R Цель изобретения — получение новых производных тиазола, а именно ацилуреидотиазолов, обладающих противовоспалительной активностью. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения ацилуреидотиазолов общей формулы 1720490 О -с- или — cH— Ъ .Ос" ъ S + x-cooz 55 где R> — группа формулы О о о с Н-М" 1 — или С Н Я нгс-снг Н2с-снг где R — водород или метилсульфонил; йг — водород или низший алкил Х вЂ” группа формулы соединение общей формулы где Х имеет указанные значения; Y — водород или триметилсилил; Z — низший алкил или триметилсилил, ацилируют соединением формулы R>COCI (III) где R> имеет указанные значения, Ацилирование ведут в неводной среде в присутствии акцептора хлористого водорода при температуре реакционной среды от 0 С до температуры кипения соответствующего растворителя, в котором происходит ацилирование. В качестве органического растворителя, в котором можно осуществлять процесс ацилирования, используют галогенированный углеводород, как хлористый метилен, хлороформ, тетрахлорметан. сложный эфир низшей жирности кислоты, как зтилацетат, или циклический простой эфир, как тетрагидрофуран. Если для ацилирования используют соединения с формулы (й), где Y u Z являются -SI(CH3)3 или Y — водород, Z — -Р(СНз)з, соединения общей формулы (II) получают из соответствующего соединения при Y u Z— водород,силилированием. В качестве акцепторов для хлористого водорода используют амины, как триэтиламин. Компоненты реакции могут участвовать в процессе ацилирования в эквимолярных количествах. Для повышения выхода конечного продукта и уменьшения расхода соединений общей формулы (II) карбамоилхлориды используют с избытком 0,1-0,3 моль в зависимости от органического растворителя и от условий, в которых происходит процесс. Непрореагировавшие карбамоилхлориды в процессе выделения соответствующих производных ацвлуреидотиазола превращают в нейтральные легко растворимые продукты, что облегчает выделение и очистку конечного продукта, Ацилирование соединений общей формулы (П) можно осуществлять в широкой области температур от 0 С до температуры кипения соответствующего растворителя в течение 2 — 28 ч. Низкие температуры замедляют скорость реакции, Условия, в которых происходит реакция ацилирования, и выделение полученных производных аминотиазолила обеспечивают сохранение син-конфигурации исходного соединения формулы (II), где Х— -cil 4 1 1 осн, Пример 1. Получение сложного метилового эфира 2-(2-(2-оксо-имидазолидин-1карбоксамидо)-тиазол-4-ил)-2-син-метоксии.миноуксусной кислоты. Результаты испытаний этого соединения на противовоспалительное действие по способу Винтера приведены в табл. 1, К 60 мл хлористого метилена добавляют 4,3 г (20 ммоль) сложного метилового эфира 2-(2-ами нот иазол-4-ил)-2-метоксииминоуксусной кислоты, Смесь охлаждают до 0 — 5 С. К ней добавляют 3,3 мл триэтиламина и 3,5 r (24 ммоль) 1-хлоркарбонилимидазолидона-2, Реакционную смесь нагревают 4 ч с обратным холодильником. Охлаждают до комнатной температуры и фильтруют, Фильтрат промывают сначала раствором НО, затем раствором бикарбоната натрия и наконец водой. Его сушат безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, Осаждение происходит благодаря добавлению простого диизопропилового эфира. Получают 5,7 г конечного продукта. Вычислено,,ь: С 40,36; Н 4,00; N 21,40. С 11 Н 1з К 505 (327, 3 1) Найдено, : С 40,38; Н4,,11; К 21,44. Н ЯМР-спектр (С0С!з) д, ppm; 3,18, 3,60 (4Н,м., 4СНг и 5СНг); 3,65 (ЗН,c.); 3,85 (ЗН,с., -СООСНз и -N-ОСНз); 7Я4 (1H,с., Hg); 7,70 (1Н, шир., -2-CONH); 11,10 (1 Н, с., шир., -2-CÎNH). ИК-спектр (КВг); см: 3300; 3180; 1720; 1690; 1525; 1260; 1020. Пример 2. Получение сложного метилового эфира 2-(2-(4-этил-2,3-диоксо+пиперазин карбоксамидо )-тиазол-4-ил )-2синметоксииминоуксусной кислоты. Результаты испытаний этого соединения на противовоспалительное действие приведены в табл. 2. Соединение получают по примеру 1, осуществляя реакцию 4,3г (20ммоль) сложного метилового эфира 2ф-аминотиа1720490 зол -4-ил)-2-метоксииминоуксусной кислоты, 3,6 мл (26 ммоль ) триэтиламина и 5,3 г (26 ммоль) 4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбонилхлорида. Реакционную смесь после концентрирования в вакууме подают на 5 хроматографическую колонку с силикагелем. Элюируют смесью, состоящей из этилацетвта и тетрагидрофурана. Элюат концентрируют в вакууме. Выход конечного продукта составляет 10 5,8г, Вычислено, %; С 43,86; Н 4,47; N 18,27, СиН17063 (383,38) Найдено, : С 43,77; Н 4,39; N 18,31. Н ЯМР-спектр (СОС1з)д, ppm: 1,14 15 (ЗН,т.); 3,36 (2Н,кв., -N-С2Нз, 3,45 (2Н,м.); 4,00 (2Н,м., 5СН2 и 6СН2; 3,73 (ÇH.с); 3,85 (3H,c., -N-ОСНз и -СООСНз); 6,94 (1Н,c., 5 Н); 11,82 (1Н, шир. обмен с 0рО, -2-CONH). ИК-спектр (KBr), см: 3,400: 3,189; 20 1730; 1690; 1438; 1525; 1720; 1280: 1038. Пример 3. Получение 2-(2-(2-оксоимидазолидин-1-карбоксамидо)-тиазол-4-ил)-2 -сиы-метоксииминоуксусной кислоты К суспензии 4,0 г (20 ммоль 2-(2-амино- 25 тиазол-4-ил)-2-метоксииминоуксусной кислоты в 30 мл хлороформа добавляют 67 мл (44 ммоль) триэтиламина и 5,6 мл (44 ммоль) триметилхлорсилана. Реакционную смесь нагревают при перемешивании 3 ч с обрат- 30 ным холодильником и после этого фильтруют. К охлажденному до -5 С фильтрату добавляют 2,9 мл (21 ммоль) триэтиламина и 3,1 г (21 ммоль) 1-хлор-карбонилимидазолидона-2. Реакционную смесь перемешива- 35 ют 8 ч при комнатной температуре. Фильтруют, добавляют 30 мл воды и перемешивают еще 20 мин, Величину рН смеси доводят до 1,5 и разделяют слои. Концентрат хлороформа промывают сначала раство- 40 ром HCl и затем водой. Сушат с безводным сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Получают 5 г конечного продукта. Вычислено, : С 38 34, Н 3,54; N 22,36. 45 С10Н11Й505 (313,29) Найдено, : С 38,39; Н 3,61; N 22,41 Н ЯМР-спектр (DMSO — 05) д, ppm; 3,26 и 3;72 (4Н,м., 4 СН2 и 5 CH2); 3,72 (ÇH,с., -N-ОСНз); 7,16 (1 Н,с., Н5; 7,82 (1Н,с., обмен 50 с 020, -2 -CONH); 11,24 (1Н,c.. шир„обмен с DzO, -2-CONH). Пример 4. 11олучение 2-(2-(4-атил-2,3диоксо-1-пиперазин карбоксамидо}-тиазол -4-ил)-2-син-метоксииминоуксусной кисло- 55 ты. К суспензии 4,0 r (20 ммоль) 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоуксусной кислоты в 15 мл хлористого метилена добавляют 4,6 мл (22 ммоль) гексаметилдисилазана, Смесь нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 4 ч и после этого охлаждают до -5 С. К охлажденной смеси добавляют 3,0 мл (22 ммоль) триэтиламина и 4,5 r (22 ммоль) 4атил-2,3-диоксо-l-пиперазинкарбонилхлорида. Перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч, фильтруют и добавляют 30 мл воды. Гидролизуют 20 мин и затем доводят величину рН до 1,5. Разделяют слои. Органический слой концентрируют в вакууме, и сырой продукт подают на хроматографическую колонку с силикагелем, Элюируют смесью хлороформ тетрагидрофуран 18:12. Элюат концентрируют. Получают 5,6 r продукта, Вычислено, 7ь: С 42,28; Н 4,09; N 18,96. С зН15М5053 (369,38) Найдено. : С 42,25; Н 4,12; 1 1 18,77. Н ЯМР-спектр (DMSO-do) д, ppm: 1,17 (ЗН,т.); 3,40 (2Н,кв„-N-С2Н5); 3,50 (2Н,м.); 4,08 (2Н,м., 5 CHz и 6 СН2); 3,72 (ЗН,с., -NОСНз);7,02 (1Н, с„Н5); 11,6 (1Н, шир..обмен с DzO, -2-CONH). Пример 5. Получение сложного этилового эфира 2-(2-(2-оксоимидазолидин-1ка рбоксамидо)-тиазол-4-ил)-уксусной кислоты. Результаты испытаний данного соединения на противовоспалительное действие приведено в табл, 3. Соединение получают по примеру 1 реакцией 1,9 г (10 ммоль) этил 2-(2-аминотиазол-4-ил)-ацетата с 1,6 г (11 ммоль) 1-хлоркарбонилимидазолидона-2 в присутствии 1,5 мл (11 ммоль) триэтиламина в качестве акцептора хлористого водорода. Получают 2,2 r конечного продукта. Вычислено, ; С 44,29; Н 4,73; N 18,78. С11Н14И4045 (208,31) Найдено, : С 44,32; Н 4,80; N 18,82. Н ЯМР-спектр (DMSO-б5) д, ppm; 1,10 (ЗН,т.); 3,9 (2Н,кв., -OC2H5); 3,47 (2Н,с„ 4CH2); 3,24 и 3,69 (4Н.м., 4CH2 и 5 СН2); 6,67 (1Н,с.. Н); 7,75 (1Н,с., шир.); 11,13 (1Н,c., шир., обмен с D20, -2 -CONH и -2-CONH). ИК-спектр (КВг). см:3295; 3175; 1735; 1720; 1680; 1410; 1425; 1435; 1350; 1250; 1020. Пример 6, Получение сложного этилового эфира 2-(2-(4-атил-2,3-диоксо- 1-пиперазинкарбоксамидо)-тиазол-4-ил)-уксусная кислота. Результаты испытаний этого соединения на противовоспалительное действие по методу Винтера и ри веден ы в та бл. 4. 1nO49O Соединение получают по примеру 2, подвергая реакции 1,9 г (10 ммоль) атил 2-{2аминотиазол-4-ил)-ацетата с 2,7 r (13 ммоль) 4-атил-2,3-диоксо-1-п и пе ра зи нкарбонилхлорида в присутствии 1,8 мл (13 ммоль) триэ- 5 тиламина в качестве акцептора хлористого водорода, Получают 2,9 r конечного продукта. Вычислено, $: С 47,45; Н 5,12, N 15,81. С14Н18И405$ (354,34) 10 Найдено, у(„С 47,48; Н 5,11; N 15,79. Н ЯМР-спектр (DMSO-ds) д, ppm: 1,03 (ЗН,т,); 3,27 (2Н,кв., -N-С2Н5); 1,12 (ЗН,т); 3,92 (2Н,кв. -COOCzHs): 3,50 и 3,88 (4Н,м., 5 CHz и 6 СН2); 3,54 (2Н,с. 4-СН2), 6,81 (2Н,c.); 11,28 15 (IH,c., шир., обмен с 020 -CONH). ИК-спектр (КВг), см; 3390,1710;1680,1520; 1410; 1425; 1435; 1350; 1285; 1138. Il р и и е р 7. Получение 2. 2ф-оксоимидазолидин-1-карбоксамидо)-тиазол-4-ил)- 20 уксусной кислоты. Соединение получают по примеру 3, при силилировании 3,2 г (20 ммоль) 2-(2-аминотиазол-4-ил)-уксусной кислоты и 5,6 мл (44 ммоль) триэтилхлорсилана в присутствии 25 1,6 мл (44 ммоль) триэтиламина в качестве акцептора хлористого водорода и при последующем ацилировании полученного сложного силилового эфира 3,1 г (21 ммоль) 1-хлоркарбонилимидазолидона-2. 30 Получают 3,9 r конечного продукта. Вычислено, : С 39,00; Н 3.73; N 20,73. С9Н 1ой4043 (270,26) Найдено, Я,: С 40,01; Н 3,78; и 20,76. Н ЯМР-спектр {DMSO-бв) д, ppm: 3,53 35 (3H,с.); 3,28 (2Н,кв); 3,72 (4Н,м., 4 СН2 и 5 CHz); 6,67 (IH,с., Нь; 7,78 (IH, Br); 11,13 (IH,ñ., шир. обмен с 020, -2 CONH и -2CONH), Пример 8. Получение 2-|2-{4-атил-2,3- 40 дионисо+пипераэинкарбоксамидо)-тиазол4-ил)-уксусной кислоты. Соединение получают по примеру 4 силилированием 3,2 г (20 ммоль) 2-(2-аминотиаэол-4-ил)-уксуснОй кислоты, 4,6 мл (22 45 ммоль) гексаметилдисилазана и последующим ацилированием полученного сложного силилового эфира 4,5 г(22 ммоль) 4-этил-2,3диоксо-I-пиперазинокарбонилхлорида в присутствии акцептора хлористого водоро- 50 да. Получают 4,8 конечного продукта. Вычислено, : С 44,17; Н 4,32; N 17,7, СаН 14й4Ов (326,32) Найдено, : С 44,21; Н 4,35; N 17,27, 55 H ЯМР-спектр (DMSO-бв) д, рра: 1,07 (ЗН,т); 3,25 (2Н,кв., -N-CzH5); 3,35 и 3,78 (4Н,т., 5CHz и 6 СН2); 3 54 (2Н,С., 4CHz); 6,81 (2Н,с., Hg); 11,27 (1Н,с., шир., обмен с DzO, -CONH). Пример 9. Получение сложного этилового эфира 2(2-(2-оксоимидазолидин-1карбоксамидо)-тиаэол-4-ил)-глиоксиловой кислоты. Результаты испытаний этого соединения на противовоспалительное действие приведены в табл. 5. К 50 мл тетрагидрофурана добавляют д.,0 г {20 ммоль) сложного этилового эфира 2 (2-аминотиазол-4-ил)-глиоксиловой кислоты. Охлаждают до 0+5 С и добавляют 3,2 мл триэтиламина и 3,3 r (23 ммоль) 1-хлоркарбонилимидазолидона-2. Реакционную смесь нагревают 5-6 ч при обратном холодильнике. Охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Остаток растворяют в 50 мл хлороформа, раствор хлороформа промывают сначала раствором HCI, затем раствором йагСОз и водой, Сушат с безводным NazSG4 и концентрируют в вакууме. Осаждают, добавляя диизопропиловый эфир. Выход конечного продукта составляет 4,6 г, Вычислено, : С 42;30; Н 3.87; N 17,94, С11H1zN40gS (312,30) Найдено, : С 42,43; Н 3,92; N 18.03, Н ЯМР-спектр (DMSO-dî), ppm: 1,22 (3H,т.); 4,19 (2Н,кв., -OCzK5); 3,24 и 3,27 (4Н,м., 4 СН и 5 CHz); 8,15 (1Н,с., Н5); 7,90 (IH,c., шир.); 11,58 (IН,с„шир., обмен с DzO, -2 -GONH и -2-CONH). Пример 10. Получение сложного этилового эфира 2-(2-(4-этил-2,3-диоксо-1пиперазинкарбоксамидо)-тиазол-4-ил1-глиоксиловой кислоты. Результаты испытаний этого соединения на противовоспалительное действие приведены в табл. 6. Соединение получают по примеру 9, подвергая реакции 4,0 г (20 ммоль) сложного этилового эфира 2-(2-аминотиазол-4-ил)глиоксиловой кислоты, 3,3 мл (24 ммоль) триэтиламина и 4.9 г (24 ммоль) 4-атил-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбонилхлорида. Раствор хлороформа после концентрирования в вакууме подают на хроматографическую колонку с силикагелем, Элюат концентрируют в вакууме. Получают 6,1 r конечного продукта. Вычислено, : С 45,65; Н 4,38; N 15,21. С14Н 1ей408$ (368,36) Найдено, : С 45,74; Н 4,43; N 15,17. Н RMP-спектр(DMSO-бв)д, ppm: 1,05 (ЗН,т.); 3,30 (2Н,кв., -N-С2Н5); 1,25 (ЗН,т.); 4,18 (2Н,кв., -COOCzH5; 3,50 (2Н,м.); 3,89 (2Н,м„5 CHz и 6 CHz); 8,18 (IH,с., Hs); 11,68 (IH,с„шир., обмен с 020, -CONH). 1720490 Пример 11. Получение сложного метилового эфира 2-(2-(3-метилсульфонил2-оксо-1-имидаэолидин карбоксамидо}-тиазол-4ил)-2-син-метоксииминоуксусной кислоты. К 70 мл этилуксусного эфира добавляют 4,3 г (20 ммоль) сложного метилового эфира 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоуксусной кислоты. Охлаждают до 0 — 5 С и добавляют 3,3 мл триэтиламина и 5,7 г (25 ммоль) 1-хлоркарбонил-3-метилсульфонилимидазолидона-2, Реакционную смесь нагревают 6 ч с обратным холодильником. Охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат промывают сначала раствором НС!, затем раствором бикарбоната натрия и водой. его сушат безводным сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Осаждают добавлением гексана, Получают 6,2 r конечного продукта, Вычислено, %: С 35,52; Н 3,70; N 17,28. С 12Н15К50732 (405,3) Найдено, %: С 35,48; Н 3,78; N 17,33. Н ЯМР-спектр (СОС!з) д, рр!тк: 3,20 и 3,55 (4Н,м., 4CH2 и 5СН2); 3,32 (ЗН,м.,СН2$02); 3,60 и 3,80 (ЗН,с;, -СООСНз uNOCH2}; 7,10 (1H,c., Н5); 11,10 (1Н,C„Br, -CONH). Пример 12. Получение сложного этилового эфира 2-f2-(3-метилсульфонил-2оксо-1-имидазолидин карбоксамидо)-тиазол-4ил)-уксусной кислоты. Соединение получают по примеру 1 реакцией 1,9 г (10 ммоль) этил 2-(2-аминотиазол-4-ил)-ацетата с 2,7 г (12 ммоль) 1-хлоркарбонил-3-метилсул ьфонилимидазолидона-2 в присутствии 1,6 мл (12 ммоль) триэтиламина в качестве акцептора хлористого водорода. Получают 2,8 г конечного продукта. Вычислено, %: С 38,26; Н 4,25; N 14,88. С12Н16Й40632 (376,3) Найдено, %: С 38,30; Н 4,27; N 14,93, Н ЯМР-спектр(DMSO-d5) д, ppm„ 1,15 и 4,15 (ЗН,т. и 2 Н, кв„-СО О С2Н5); 3,50 (2 Н,с., -CH2CO); 3,20 и 3,58 (4Н,м., -МСН2СН2й); 3,34 (ЗН,с., -СНзЯО2); 6,67 (IH.с„5Н); 7,78 (IH,ñ., Br, обмен с D20, -CONH): 11,20 (IH,с., Br, обмен с D20, -CONH). Изучение биологически активных свойств производных ацилуреидотиазола общей формулы (I). Производные ацилуреидотиазола исследованы на противовоспалительную активность по следующим фармакологическим методам. 1. Определение противовоспалительной активности на острой фазе экспериментальной модели воспаления, R1-C0NH ! N3Lx-cooR 40 где 81 — группа общей формулы; 45 . с: 00 а-ИЛИ- ..с н И ! 2 5 1!1Р! н,с-сн, н,с сн, где R — водород или метилсульфонил; 50 R2 — водород или низший алкил; Х вЂ” группа формулы С Н 1 и «С!! !! осн„ отл ича ющи йс я тем, что соединение общей формулы Y-НМ- - S!! ! Х C00Z На 30 белых крысах испытывали противовоспалительное действие по методу Винтера Соединения вводили перорально в дозах 1; 3: 5 и 10 мг/кг. Через 1 ч после этого 5 животным в обе задние лапы субплантарно вводили по 0,10 мл 1%-ной суспензии карагенина в физиологическом растворе. Объем лап животных измеряли плетизиометрично в начале 1-го, 2-го, З-го,4-ro, 5-го и 24-го часа 10 после инъекции. 2. Испытание токсичности. На 72 белых мышах весом в 18 — 20 r проводили испытание токсичности каждого из соединений. 30 белым мышам вводили 15 дозы 20, 50, 100, 500, 1000 и 2000 мг/кг интраперитонально и 42 введены перорально дозы 10, 20, 50, 100, 500, 1000 и 2000 мг/кг, Животных наблюдали на протяжении 14 дней, L050 исследованных соеди20 нений составляют около 160 мг/кг при интраперитональном и около 240 мг/кг при пероральном введении. Предлагаемые соединения проявляют статистически достоверную противовоспа25 лительную активность в дозах 5 и 10 мгlкг при том, что LD50 составляет 160 мг/кг, т.е.эти дозы являются 1/32 и 1/16 частью допустимой дозы, Полученные результаты свидетельству30 ют о том, что предлагаемые соединения характеризуются низкой токсичностью и хорошей противовоспалительной активностью и являются перспективными для применения в медицине. 35 Формула изобретения 1. Способ получения производных ацилуреидотиазола общей формулы 12 где Х имеет указанные значения; Y — водород или триметилсилил; Z — низший алкил или триметилсилил, ацилируют соединением общей формулы й1СОС1, где R> имеет указанные значения. 2. Способпоп.1, отличающийся тем,.что ацилирование ведут в безводном органическом растворителе, выбранном из группы алоидуглеводород, сложный эфир низшей жирной кислоты и циклический простой эфир. 3. Способ по п. 1, о т л и ч à ю шийся 5 тем, что ацилирование ведут в присутствии акцептора хлористого водорода. 4. Способ по и. 1, отличающийся тем, что ацилирование ведут при температуре о от О С до температуры кипения растворителя. Таблица l Объем лап через, ч Доза, мг/кг 1 29 1,52 1, 58 1,67 129Я 152 1583 167ã. 1,40 1,37 l,57 1,66 1463 1431 1641 1731 1 31 l 46 1,64 1 72 1233 1383 1541 1663 1,21 1, 27 1, 47 1,61 116 122Ф l 411 155Ф 1,28 1,58 1,; .. 1,77 1413 174; 18У4 .1953 Конт- 0,91 роль Т а б л и ц а 2 Объем лап через, ч ч Концентрация в раст воре, Ф Доза, мг/кг 1,55 1,60 1614 1663 1,40 1,57 1404 1573 t,46 1,62 1403 1553 1,25 1,46 . 1173 . 1373 1,61 1,71 1754 1853 1 0,96 3 1,0 5 1,04 10 1,06 Конт- О, 92 роль Концентрация корагенина в растворе, о 1 1 3 0,96 5 1,06 10 1,04 1,27 132 1,39 139О 1,29 1243 1,22 1154 1,29 1,66 1 724 1,67 167Ф 1,72 1653 1,63 1543 1,77 19 4 1,59 1,41 ! 1593 1414 1,57 1,38 164> 1443 1,73 1,23 1653 1154 l,58 1,17 1523 1 131 1,80 1,38 1983 1524 1,63 1,45 l694 151/ 1,62 1, 35 1624 1353 1,74 1673 1203 1,60 1, 15 108Ж 1,83 1,43 199 155> 1120490 Та блица 3 Концентрация в растворе, Ф Объем лап через, ч Доза, мг/кг 1,53 1,47 175@ 1693 1,45 1,30 1593 1433 1,43 1,49 1524 1593 1,46 1,54 1543 1623 Конт0,91 роль 1,28 1,58 l,72 141< 174 189/, O 1,77 1,80 1,38 1954 1983 152 ь Концентрация в раство- 1 ре, 1 Таблица 4 Доза, мг/кг Объем лап через, ч 3 4 5 1,25 1,34 1394 1494 1 30 1 30 141 4 141 ь 1,10 1,23 1 174 1294 1,08 l 20 1133 126е 1,31 1,62 1401 1743 0,90 0,92 0,94 О 95 0,93 Контроль 1 0,87 3 0,91 5 .0,94 10 0,95 1,23 1413 1,29 1424 1,08 1154 1,06 1134 1 36 156 ь 1,18 1304 1,20 1284 1,20 126 1,39 1603 1,25 1374 1,31 1394 1,33 140Ф 1,40 1563 1,32 1424 1,3" 142 1,36 1434 1,75 188> 1,52 168 1,47 158ж 1,43 1524 1,42 149Ф 1,80 1934 1,50 1654 1,38 1483 1,50 160 ь 1,52 1603 1,85 199 1, 16 133 1,18 1,14 1211 1t07 1133 1,12 1243 1,12 1203 1, 10 1173 1,10 1151 1,85 1463 1720490 Т а б л и ц а 5 Концент" рация в растворе, . 1 Доза, мг/нг Объем лап через, ч 1 0,96 1,56 1,31 1633 1473 1,67 1,27 1724 1314 1,69 1,34 1524 1211 1,73, 1,25 1643 1193 1,69 1,35 1683 1343 3 0,97 5 1,11 10 1,05 Конт " 1, 01 роль Та блица 6 Доза, Концентмг/нг рация в растворе, Объем лап через, ч 1,54 1,61 . 1,67 171З 179>о 185ж 1 26 1 55 1 59 1333 1633 . 1673 930 1 955 1 52 1354 1613 1584 1 34 1 33 1,44 1413 1"403 1523 1,42 1,72 1,72 1414 1713 171> Конт" 1,01 роль Составитель 3. Латыпова Редактор Л. Пчолинская Техред M.Ìîðãåíòàë Корректор А. Осауленко Заказ 779 Тираж Подписное ВЙИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035. Москва, Ж-ЗЬ, Раушская наб., 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул.Гагарина, 101 п,90 3 0>95 5 0,96 10 0 95 1 32 1354 1 32 136 1,38 1243 1,36 130Ж 1,28 1273 1,30 1443 1,15 1213 1 ю21 126 ь 1,07 1123 1,28 1274 1,54 1603 1,57 1624 1,63 1473 1,68 1601 1,42 141Ф 1 72 179 1,67 1653 1 73 1583 1,85 1763 1 72 1713 1,62 1693 1,57 1623 1,75 158 1,68 %604 1,72 1714 1,57 1743 1,64 173 о 1,61 168,4 1,54 1623 1,69 1684 1,27 1414 1,21 1273 1,15 120 о t, 12 1183 1,35 13М
