Способ получения замещенных кобамидов

 

5181 ЗВ

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Рееатриик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 06.10.71 (21) 1705983/04 (51) М. Кл С 07F 15 06 (23) Приоритет — (32) 06.10.70 (31) 7035985 (33) Франция

Геаудеретеениьй комитет

@авета Миииетрое СССР пе деаам изобретений и открытий (53) УДК 547.257.3..07 (088.8) Опубликовано 15.06.76. Бюллетень ¹ 22

Дата опубликования описания 05.08:76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Люсьен Пенасс (Бельгия) и

Пьер Бартелеми (Франция) Иностранная фирма

«Руссель-Уклаф (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ КОБАМИДОВ

Изобретение относится к новому способу получения замещенных кобамидов общей формулы 1

Со-R -кобамид, где R — метил, этил, Р-оксиэтил, являющихся аналогами витамина В .

Известен способ метилирования атома кобальта гептаэтилового эфира дицианокобириновой кислоты при помощи йодистого метилмагния или метиллития в среде органического растворителя, например смеси эфира с тетрагидрофураном, однако реакция не ограничивается алкилированием кобальта, Группы сложного эфира молекулы также вступают в реакцию и превращаются в третичные спирты. Такиет образом, невозможно осуществить избирательное алкилиро вание атома:кобальта кобамидов без изменения других реакционных центров молекулы.

Кроме того известен способ получения соединений формулы 1 путем восстановления

Со-Z-кобамидов, где Z — оксигруппа, йод, бром, 5 -дезоксиаденозил-5,6-диметилбснзимидазол, гидридом бора с последующим алкилированием продукта реакции галоидным алкилом.

Процесс сложен, включает стадии восстановления исходного реагента и алкнлирования полученного продукта.

С целью устранения указанных недостатков согласно изобретению кобамиды получают в одну стадию путем непосредственного алкилировакия исходного Со-Z-кобамида органическим производным ртути или кремния. Процесс ведут в среде растворителя при нагревании, например при 50 — 70 С. В качестве органического производного ртути используют йодид меркурметила, йодид меркурэтила, бромид роксимеркурэтила и процесс ведут в среде метанола. В качестве органического производного кремния используют метилгексафторосиликат аммония и процесс ведут в водной среде.

Выделение Со-R -кобамидов производят

20 обычными способами, употребляемыми в химии витамина В и его аналогов, например хроматографическим способом на колонках, набитых целлюлозой или измененной целлюлозой (карбоксиметилцеллюлозой илн диэтил25 амипоэтилцеллюлозой), экстракцией водных растворов при помощи фенола, осаждением

518138

Формула изобретения

Составитель О. Минаева

Техред 3. Тараненко

Редактор Е. Хорина

Корректор Л. Денискина

Заказ !691 16 Изд. № 1403 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, К-35. Раушская наб., д. 4, 5

Типография, пр. Сапунова, 2 водных растворов при помощи ацетона или других органических растворителей.

Так как кобамиды обычно разлагаются на свету, процесс желательно проводить .при слабом Освещении.

П р и мер 1. Растворяют 8 r гидроксокобаламина в 1 л метанола, затем прибавляют

1,4 r йода. Смесь нагревают при 65 С 3 ч.

К полученному раствору йодокобаламина прибавляют 50 r йодида меркурметила. Смесь выдерживают 3 ч при 65 С, а затем выпаривают досуха под уменьшенным давлением.

Остаток промывают ацетоном, сушат и растворяют в 250 см воды.

Нерастворимую фракцию удаляют фильтрацией. Водный раствор пропускают затем через колонку диэтиламиноэтилцеллюлозы, а потом через колонку кар боксиметилцеллюлозы, чтобы удалить примеси и непрореагировавший исходный продукт. После промывки колонки водой водные растворы соединяют и концентрируют до объема 180 см . Прибавляют

1800 см ацетона и оставляют на ночь при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отделяют фильтрацией и сушат. Получают 1,81 г метилкобаламина, сольватированного водой.

В колонке карбоксиметилцеллюлозы рекуперируют 2,87 r исходного продукта в виде гидроксокобаламина.

Работая, как указано выше, но употребляя йодид меркурэтила или бромид р-гидроксимеркурэтила, получают соответственно Со-этилкобаламин и Со-Р-гидроксиэтилкобаламин.

Пример 2. Растворяют 5 г гидратированного гидроксокобаламина (соответствуют

3,9 г безводного продукта),в 250 см воды и прибавляют 5 г метилгексафторосили ката аммония.

Смесь выдерживают, перемешивая, 2 ч при

50 С, а затем охлаждают до комнатной температуры.

Экстрагируют 300 см смеси фенола и дихлорэтана.

Затем медленно при перемеши вании прибавляют 625 см ацетона, а потом 22 см воды.

Перемешивают еще 1 ч, затем осадок отделяют фильтрацией и сушат под уменьшенным давлением. Получают 4 г сырого метилкобаламина.

Растворяют 3,5 г сырого продукта .в 200см смеси воды и ацетона, затем медленно прибавляют 900 см ацетона, выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, затем фильтрацией выделяют полученный кристаллический осадок и сушат его под уменьшенным давлением. Получают 3,43 r метилкобаламина, гидратированного до 3 3%, т. е. 3,32 r безводного продукта.

П р и мер 3. Растворяют 100 iMr 5 -дезоксиаденозил-5,6-диметилбензимидазолкобамида в

5 см воды и прибавляют 100 мг метилгексафторосиликата аммония.

Смесь выдерживают 2 ч при 50 С, перемешивая, затем охлаждают до комнатной температуры.

Получают раствор метилкобаламина, который очищают хроматографическим способом.

Выделяют 22 мг метилкобаламина, 20

1. Способ получения замещенных кобамидо в общей формулы

Со -R -ко 6 амид, где R — метил, этил, р-оксиэтил, на основе

Со-Z-коба мида, где Z — оксигруппа, йод, бром, 5 -дезоксиаденозил-5,6-диметилбензимидазол, о т л и ч а юшийся тем, что, с целью упрощения процес35 са, Со-Z-кобамид, где Z имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с органическим производным ртути или кремния в среде растворителя при нагревании.

2. Способ по п. 1, о тлич а ющи и с я тем, 40 что процесс ведут при 50 — 70 С.

3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что в качестве органического производного ртути используют или йодид меркурметила, или йодид меркурэтила, или бромид р45 оксимеркурэтила и процесс ведут в среде метанола.

4. Способ по пп. 1 и 2, отлич ающ. ийся тем, что в качестве органического производного кремния используют метилгексафторосили50 кат аммония и процесс ведут в водной среде.