Способ получения производных оксима или их солей

 

CGti33 CQB8TcKHx

Соииалистических

Республик

<1» 645559

ОПИСАН И Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 12.07.77 (21) 2335241/

/2503814/23-04 (23) Приоритет 17.03.76 (32) 20.03.75 (31) 7503310 (33) Нидерланды (43) Опубликовано 30.01.79. Бюллетень № 4 (45) Дата опубликования описания 11.05.79 (51) М. Кл.г С 07 С 131/00

// А 61 К 31/15

Государстеенный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.574.2,07 (088.8) (72) Авторы изобретевия

Иностранцы

Хендрикус Бернардус Антониус Велле и Волкерт Клаассен (Нидерланды) Иностранная фирма

<Н. В. Филипс Глойлампенфабрикен» (Нидерланды) (71) Заяв,итель,(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ПРОИЗВОДНЫХ ОКСИМА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1 2

CF, l с =я-о-м — 1 (скг), — R 11

Изобретение относится к способу получения новых производных оксима или их солей, которые обладают биологической активностью и могут поэтому найти применение в медицине.

В патентной литературе широко описано получение производных оксима взаимодействием оксима с галогенпроизводными амина (1).

Целью предлагаемого изобретения является разработка способа получения производных оксима или их солей, обладающих высокой биологической активностью.

Поставленная цель достигается описываемым способом, который основан на известной вышеизложенной реакции.

Согласно изобретению описывается способ получения не известных, ранее производных оксима общей формулы 1

20 сиз с=от- о — юг сна HE

2 2 2 (снг 1з -в

1 где R — циано-, цианометил-, метоксиметилили этоксиметилгруппа, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы II зо где R имеет вышеуказанные значения;

М вЂ” водород или атом щелочного металла, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

На1 — СНг — СНг — NHR» 111 где На1 — галоген;

R, — водород или защитная для аминогруппы группа, такая как тритил, в среде органического растворителя при температуре 0 — 50 С с последующим в случае необходимости удалением защитной группы путем кислотного гидролиза и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Предпочтительно в качестве инертного растворителя используют спирт, эфир или диметилформамид (ДМФ).

Преимущественно, когда подвергают взаимодействию соединение общей формулы II, где М вЂ” водород с соединением общей формулы Ш, процесс проводят в при645559

HПО

Заказ 1134/28 Изд. № 112 Тираж 520

Подписное

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент» сутствии гидроокиси щелочного металла, В случае, когда R> — защитная группа, указанная выше, полученное соединение формулы IV с, i с=м-о-сг — с,-

Фг1а

10 подвергают кислотному гидролизу для получения соединения фомулы 1. Реакцию можно проводить в смешивающемся с водой инертном растворителе при температуре от комнатной до 100 С.

Предпочтительно в качестве кислот, используемых для перевода свободных соединений в их соли, применяют соляную, серную, азотную, лимонную, фумаровую, янтарную, бензойную или малеиновую.

Пример 1. Малеат (1: 1) 5-метокси4 - трифторметилвалерофенон-О- (2-аминоэтил) -оксима.

5,0 моль 5-метокси-4 -трифторметилвалерофеноноксима (т. пл. 41,5 — 42,5 С), 5,2 ммоль (0,60 г) хлоргидрата 2-хлорэтиламина и 0,7 г КОН в порошке в указанной последовательности добавляют при перемешивании при 10 С к 12,5 мл диметилформамида (ДМФ). После перемешивания при комнатной температуре .в течение 2 дней

ДМР отгоняют в вакууме, остаток переносят в воду и добавляют 2 н. соляную кислоту до рН 3,0. Оставшийся оксим удаляют эфиром, после чего добавляют 15 мл 2 н. раствора едкого натра. Затем трижды экстрагируют эфиром. Собранные эфирные слои промывают 5%-ным раствором бикарбоната натрия и сушат над сульфатом натрия.

После отгонки эфира в вакууме, остаток 40 растворяют в абсолютном этаноле, к которому добавляют эквимолярное количество малеиновой кислоты. Раствор нагревают до образования прозрачного раствора, после чего этанол отгоняют в вакууме. Остаток 45 перекристаллизовывают из ацетонитрила.

Полученное целевое соединение имеет т. пл. 120 —,121 С.

Пр и м е р 2. Хлоргидрат 4-циан-4 -трифторметилбутирофенон-0-(2 - аминоэтил)- 50 оксима.

8,0 ммоль (4,3 г) 4-циан-4 -трифторметилбутирофенон-О- (2 - тритиламиноэтил)оксима (т. пл. 87 — 88 С) растворяют в

40 мл 90% -ной уксусной кислоты. После 55 выдержки раствора в течение 3 дней при комнатной температуре, эту реакционную смесь .выпаривают досуха в вакууме, после чего остаток растворяют в 50 мл эфира. Полученный раствор экстрагируют 40 мл 00

0,2 н. соляной кислоты, этот экстракт экстрагируют 50 и 25 мл метиленхлорида соответственно после подщелачивания 10 и 2 г раствора едкого натрия. Полученный раствор сушат (сульфат натрия) и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 80 мл абсолютного этанола и подкисляют эквивалентным количеством 2 н. спиртовой соляной кислоты. После отгонки этанола, проводят две кристаллизации из этанол — эфир (1: 5); т. пл. 136 — 136,5 С.

Формула изобретения

1. Способ получения производных оксима общей формулы 1

cF с=м — о-се — сн — мк

/ (нг1з где R — циано-, цианометил-, метоксиметил или этоксиметилгруппа, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II сказ с=я — Q - x — (сн,) а -к где R имеет вышеуказанные значения;

М вЂ” водород или атом щелочного металла, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

Hal — СН вЂ” СНг — NHR, Ш где Hal — галоген;

R< — водород или защитная для аминогруппы группа, такая,как тритил, в среде инертного органического растворителя при температуре 0 50 С с последующим в случае необходимости удалением защитной группы путем .кислотного гидролиза, и выделением целевого продукта в свободном виде,или:в виде соли.

2. Способ .по п. 1, отличающийся тем, что .в качестве инертного органического растворителя используют спирт, эфир или диметилформамид.

3. Способ по пп. 1 и 2, отличаюшийся тем, что в случае взаимодействия соединений общей формулы П, где М вЂ” водород, с соединением общей формулы Ш, процесс проводят в присутствии гидроокиси щелочного металла, Источник информации, принятый во внимание при экспертизе:

1. Патент Великобритании № 1205655, кл, С (2) С, опублик. 1970.