Способ получения производных индазолил-/4/- оксипропаноламина или их солей

 

ОП ИСАНИЗОБРЕТЕН ИЯ СЕССь1ОЯМЛя

ЛЯ

И Е (i ii 6791 38

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 25.04.77 (21) 2473627/23-04 (23) Приоритет — (32) 30.04.76

2 (51) М. Кл.

С 07 0 231/56//

А 61 К 31/415 (3l) Р 2619164.0 (33) ФРГ

Госудзрствеяньй камнтет

СССР в делам нзабрвтаннй н отнрмтнй

Опубликовано 05.08.79. Бюллетень №29

Лата опубликования описания 05.08.79 (53) УЙК 547.779. .07 (088.8) Иностранцы

Фритц Видеманн, Вольфганг Камне, Макс Тиль, Вольфганг Барч и Эгон Рещ (ФРГ) Иностранная фирма

"Барингер Маинхайм Гмбх" (ФРГ) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ИНДАЗОЛИЛ- (4) -ОКСИПРОПАНОЛАМИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

0-Сй — СН- CH -Y>

2 2

„ ф (Ю

Изобретение относится к способу получения новых производных индазола, которые могут найти применение в качестве лекарственных средств.

Известна реакция оксиранов с аминами с образованием производных 2-оксизтаноламина (11.

Цель изобретения — способ получения новых производных индазолил- (4) -оксипропаноламина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается способом получения производных индаэолил-(4)-окснпропаноламина общей формулы

0- СН2- С Н- en >-МНВ

0К

Н

20 где R> — водород или алкил с 1 — 4 атомами утлерода, R> — неразветвленный или разветвленный алкил с 1-5 атомами углерода, незамсщенный или замещенный алкилмеркаптогруппой с 1 — 3 атомами углерода или их солей.

Способ заключается в том, что соединение общей формулы где R> имеет вышеуказанные значения;

R3 — aoaopoä или ацил с 1 — 7 атомами углерода;

Х вЂ” гндроксил, Y — аминогруппа, галоид, сульфогруппа или

Y совместно с Х составляют кислород, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Z Вг (111) где R> имеет вышеуказанные значения, à Z— аминогруппа, сульфоновая группа,галоид,причем

Z — сульфоновая группа или галоид только в том случае, когда Y — аминогруппа. с последую679138 щим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

Процесс обычно осуществляют в инертном, в условиях реакции, органическом растворителе, например толуоле, диоксане, диметиловом эфире этиленгликоля, этаноле, н-бутаноле или диметилформамиде, в случае необходимости в присутствии акцептора кислоты.

В качестве солей предпочтительны соли соляной, бромистоводородной, фосфорной, серной 1о или уксусной, лимонной, малеиновой, бензойной кислот.

Нижеследующие примеры иллюстрируют предложенный способ.

П р им е р 1. 1- (Индаэолил-(4)-окси)-3-изопропиламинопропанол- (2) .

12,5 г 1-ацетил-4- (2, 3-зпоксипроиокси) индаэола кипятят в 50 мл нзопропиламииа в течение

3 ч с обратным холодильником. Затем реакционную смесь упаривают досуха, растирают остаток с простым эфиром и перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 8,0 г (60% от теоретического) бесцветных кристаллов с т. пл. 166 — 167 С.

Используемый в качестве исходного продукта

1-ацетил-4- (2,3- эпоксипропокси) индазол получа25 ют в несколько стадий:

a) (3-Амино-2-метилфенил) бензиловый эфир.

его получают восстановлением (2-метил-З-нит. рофенил}бензилового эфира гидразингидритом в присутствии скелетного никелевого катализатора о в .метаноле в виде неочищенного зеленого масла.

6) (3-Ацетамино-2-метилфенил) бензиловый эфир, Этот эфир получают ацетилированием описанного выше продукта ацетангищ>идом в толуоле.

Его бесцветные кристаллы имеют т. нл. 142—

143 С (из толуола) . в) 1-Ацетил-4-бензилоксииндазол, Смесь 64 r (3-ацетамино-2-метилфенил) бенэилового эфира, 25 г ацетата натрия, 69 мл ацетан- 4О гидрида, 50 мл изоамилнитрита и 2 л толуола перемешивают в течение 15 — 20 ч при температуре 80 — 90 С. После охлаждения до температуры

10 С отфильтровывают соль и упаривают фильтрат в вакууме досуха. В результате растирания 45 остатка с 300 мл метанола получают 47,5 г бесцветных кристаллов с т. пл. 97 С. г) 1-Ацетил-4-оксииндазол.

В результате гидрогенолиза 4-бенэилоксипроизводного в присутствии 10%-ного палладия на угле в метаноле при нормальном давлении получают бежевые кристаллы с т, пл. 140 — 142 С (нз воды) . д) 1-Ацетил-4- (2,3-эпоксипропокси) нндазол.

К 17 г 1-ацетил-4-оксииндазола в 200 мл абсолютного диметилсульфоксида добавляют при псремешивании 5 г суспензия гидрида натрия

455 — 60%-ной в парафине) и по окончании выде лення водорода добавляют 30 г 2,3-эпоксипропилового эфира и-толуолсульфокислоты (в 3 прие-: ма). Нагревают еще в течение 2 ч при температуо ре 60 С, вливают в 2 л воды, подкисляют уксусной кислотой и экстрагируют метиленхлоридом.

Промывают экстракт водой, после сушки сульфатом натрия обрабатывают глиноземом и упаривают в вакууме досуха. Остаток растирают с 100—

200 мл метанола при температуре -40 С, отфильтровывают и промывают метанолом.

Получают 12,5 г бесцветных кристаллов с т. пл. 83 С.

Пример 2. 1- (Индаэолнл- (4) -окси -3-трет-бутиламинопропанол- (2)12,4 r 1-ацетил-4- (2,3-эпоксипропокси) индазола в 50 мл трет;бутиламина кипятят в течение

15 ч с обратным холодильником. Упаривают досуха, растирают остаток с простым эфиром и перекристаллизовывают из этилацетата, Получают 6 г (42,6% от теоретического) бесцветных кристаллов с т. пл. 193 — 194 С.

Пример 3. 1- 1Индаэолил-(4) -окси) -3- (1-метилмеркаптопропил-2-амино) -пропанол- (2) .

3,5 г 4-(2,3-эпоксипропокси) индаэола перемешивают в атмосфере азота с 15 мл метилтиоизо-, пропиламина в течение 7 ч при температуре 60 С.

Упаривают в вакууме досуха и перекристаллизовывают остаток из этилацетата. Получают 0,5 г бесцветных кристаллов с т. пл. 96 — 98 С.

4- (2,3 -эпоксипропокси) индаэол получают следующим образом.

Описанное в примере 1 1-ацетил- соединение перемешивают в течение 4 ч со смесью метиленхлорид — жидкий аммиак (холодильник, охлаждаемый сухим льдом). В результате упаривания в вакууме получают коричневое масло, которое можно вводить в реакцию с аминами: После перемешнвания с водой получают продукт бежевого цвета с т. пл. 60 С (после расплавления снова становится твердым и вновь плавится выше

260 С).

Пример 4. 1- (6-Метилиидазолил- (4) -оксан

-3-изопропиламииопропанол- (2)

5 г 1-ацетил-4- (2,3-эпоксипропокси) -6-метилиндаэола в 25 мл изопропиламнна кипятят в течение 6 ч с обратным холодильником. Упаривают досуха. растирают остаток с простым эфиром н перекристаллизовывают из этилацетата с применением активированного угля и отбеливающей глины.

Получают 2,8 г (52,3% от теоретического) бесцветных кристаллов с т. пл. 157 — 158 С.

Уксуснокислую соль соединения получают добавлением к полученному при кристаллизации фильтрату 1 мл уксусной кислоты и упариванием досуха, остаток растворяют в небольшом количестве метанола, q раствору добавляют простой эфир до слабого помутнения и после потира679138

:,ния стенок оставляют на холоду. Перекристаллизация выпавшего осадка иэ этилацетата дает бесцветные кристаллы с т. пл. 141 — 142 С.

Использованный в качестве исходного соединения 1- ацетил-4- (2,3- эпоксипропокси) -6-метилиндаэол получают следуюшим образом: а) (2,5-Диметил-З-нитрофенил) бензиловый эфир.

Смесь 433 r 2,5-диметил-З-нитрофенола, 360 г карбоната калия, 326 мл бензилхлорида и 2 л 10 диметилформамида перемешивают в течение ночи при температуре 50 С. Смесь фильтруют, упаривают фильтрат в вакууме досуха, выливают остаток в 4 л ледяной воды и получают после отсасывания и сушки на воздухе 668 г желтоватых 1 кристаллов с т. пл. 66-68 С. б) (3- Амино-2,5-диметилфенил) бензиловый эфир

Описанное выше нитросоединение восстанавливают гидразингидратом в присутствии скелетно- 20

ro никелевого катализатора в метаноле. в) (З-Ацетамино-2,5-диметилфенил) бензиловый эфир.

Ацетилирование описанного выше продукта ацетангндридом s толуоле дает бесцветиые крис- 5 таллы с т. пл. 169 — 171 C (из толуола). г) 1-Ацетил-4-бенэилокси-б-метилиндазол.

Перемешивают смесь 149 r (З-ацетамино-2,5-диметилфенил) бензилового эфира, 50 г ацетата натрия, 138 мл уксусного ангидрида, 50 мл изо- ЗО амилнитрита и 3 л толуола в течение 15 — 20 ч при температуре 80 — 90 C. После охлаждения отсасывают, упаривают фильтрат в вакууме досуха, растворяют остаток в 300 мл метанола. На холо ду происходит кристаллизация, в результате чего з5 получают 103 г желтоватых кристаллов с т. пл.9193 С. д) 1-Ацетил-4-окси-б-метилиндазол.

В результате гидрирования описанного выше бензилового соединения в црисутствии 10%-ного 40 палладия на утле в метаноле (при нормальном давлении) получают бледножелтоватые кристаллы с т. пл. 191 — 192 С (иэ метанола). е) 1- Ацетил-4- (2,3- эпоксипропокси) -6-метилиндаэол. 45

19 г описанного выше фенола, 16,4 г эпибромгидрина и 16,6 г карбоната калия перемешивают в 100 мл диметилформамида в течение 20 ч при температуре 60 С. Выливают в воду, экстрагируют метиленхлоридом, после сушки сульфа- 50 том натрия обрабатывают экстракт отбеливающей глиной и упаривают в вакууме досуха. После растворения в 100 мл метанола получают 11 г бесцветных кристаллов с т. пл. 105 — 107 С.

П р име р 5, 1- (6-Метилиндазолил-(4)-оксан!- ss

-3- трет-бутиламинопропанол-2- (2)

5 r — ацетил-4- (2,3-эпоксипропокси) -6-метилиндазола в 5 мл трет-бутиламина кипятят в те. 6 . чение 9 ч с обратным холодильником. Упаривают досуха, растирают остаток с прэстым эфиром и церекристаллизовывэют иэ этилацетата.

Получают 1,2 г (21,3% от теоретического) бесцветных кристаллоч с т. пл. !74 — 175 С.

Уксуснокислую соль соединения получают аналогично примеру 4. Бесцветные кристаллы имеют т. пл. 156 — 157 С (из этилацетата).

Аналогичным образом получают: а) путем взаимодействия 1-ацетил-4- (23-эпоксипронокси) -6-метилиндазола с втор-бутиламином

1- (6-метилиндазолил- (4) -окси1-3-вгор-бутиламинопропанол- (2); б) путем взаимодействия 1-ацетил-4- (2,3-эпоксипропокси)-5-метилиндазола (т. пл. 75 — 76 C) с йзопроииламином

1- (5- метилиндазолил- (4) - окси! -3- изопропиламинопрочанол-(2), т. пл. 123-124 С;

Используемый в качестве исходного матерна ла 1-ацетил-4- (2,3-эпоксипропокси) .5-метилйндазол получают аналогично способу получения соответствуюшего 6-метилиндазолового соединения. в) путем взаимодействия l-ацетил-4-(2,3-эпокснпропокси)-5-метилиндазола с трет-бутиламином

1- (5-метилиндазолил- (4) -окси! -3-грет-бутиламинопропанол-(2), т. пл. 124 — 125 С; г) путем взаимодействия 1-ацетил-4- (2,3-эпоксипропокси)-7-метилиндаэола (r. пл. 108 — 09 С) с изопропиламииом

1- (7-метилиндазолил-4-окси) -3-изопропиламиноцропанол- (2), т. пл. 135 — 136 С.

Используемый в качестве исходного соединения l- ацетил-4 (2,3-эпоксипропокси) -7-метилиндазол получают аналогично способу получения соответствующего 6-метилиндазолового соединения. д) путем взаимодействия 1-ацетил-4- (2,3-эпок. сипропоксн) -7-метилиндазола с трет-бутиламином

1- (7-метилиндазолил-4-окси) -3-rper-бутиламинопропанол-(2), т. пл. 118,5-119,5 C. е) путем взаимодействия 1-ацетил-4- (2,5-эпоксипропокси)-6-этилиндазола (т. пл. 77 — 78 С) с изопропил амином

1- (6-этилиндазолил-4-окси) -3-изопролиламинопропанол- (2)

Используемый в качестве исходного соединения 1- ацетил-4- (2,3- эпоксипропокси) -6-этилиндазол получают аналогично способу получения соответствующего 6-метилиндазолового соединения. ж1 путем взаимодействия 1-ацетил-4- (2,3-эпоксипропокси) -6- этилиндазола с трет- бутиламином

1- (6- этилиндазолил-4-окси) -3. грег-бутиламннопропанол- (2) .

1, Пример 6. 1- (6- Метилиндаэолил-4-окси)-3- (1-метилмеркаптопропил-2-амино) -пропанол- (2)

3 r 4- (2,3-эпоксилропокси) -6-метилиндазола в 15 мл метилтиоизопропиламина перемешивают в атмосфере азота в течение 8 ч при температуре Фъ

679138

М

О- сн2 1К-сн;уХ

В

3 мулы

III

Z — 14

Ю где R имеет вышеуказанные значения, а 2— аминогруппа, сульфоновая группа, галоид, причем Z — сульфоновая группа или галоид только в том случае, если Y — аминогруппа, с последуюшим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе . 1. Бюлер К,, Пирсон Q. Органические синтезы, М,; Мир, 1913, с. 529.

Тираж 513 Подписное

Филиал ППП Патент", г. Ужгород, ул. Проектная. 4

7 о

50 — 60 С. Упаривают в вакууме лосуха, добавляют к остатку -40 мл простого эфира и несколько капель метанола. После растирания и полной кристаллизации отсасывают и дополнительно промывают простым эфиром. Получают 3,2 г (70,4% от теоретического) кристаллов с z. пл. 91 — 94 С.

Кристаллизацией из этилацетата с применением активированного угля и отбсливаюшей глины получают. 1,7 г бесцветных кристаллов, т. пл. I02—

104 C. о

4- (2,3-Эпоксипропокси) -6-метилиндазол получают следующим образом.

18 г описанного в примере 4 ацетилсоединения перемешивают в 200 мл метиленхлорида и

100 мл жидкого аммиака в течение 8 ч. Упарива- 5 ют досуха и обрабатывают остаток водой. Получают 14,5 г бесцветных кристаллов, т. п. 123—

125 С.

После перекристаллизации из метиленхлорида (после охлаждения до температуры -80 С) ве- 2о шество имеет температуру плавления 138 — 139 С, однако п1 и медленном нагреве имеет более низ- кую температуру плавления.

Пример 7. 1- (6- Метилиндазолил- (4) -окси -3- (метилтиотрет-бутиламино) -пропанол- (2) 25

3 г 4- (2,3-эпоксипропокси) -6-метилиндазола перемешивают в 15 мл метилтиотрет-бутиламина в течение 12 ч в атмосфере азота при температуре 50-60 С. После упаривания в вакууме досуха остаток растирают с простым эфиром.. зо

Получают 8 r (80,0% от теоретического) кристаллов с т. пл. 1!0-112 С.

После перекристаллизации иэ этилацетата с применением активированного угля и отбеливаюшей глины из этого продукта получают 2,8 г бесцвет- 35 ных кристаллов с т. пл. 113 — 115 С.

Пример 8. 1- (6-Мегилиндазолил- (4) -окси)-3-изопропиламинопропанол- (2) .

0,5 r 4- (3-хлор-2-оксипропокси) -6-метилиндазола нагревают в 100 мл изопропиламина в стек-40 лянной ампуле в течение 9 дней при температуре 70 С. Упаривают досуха, остаток растворяют в воде, подщелачивают и экстрагируют хлорофор. мом. После сушки сульфатом натрия упаривают и перекристаллизовывают остаток (0,55 г) иэ 4s этилацетата с применением отбеливаюшей глины.

Получают кристаллы с т. пл. 154 — 156 С, которые не дают депрессии смешанной пробы с про.дуктом, полученным согласно примеру 4 из 1-ацетил-4- (2.3-эпоксипропокси) -6-метилиндазола.

Используемый в качестве исходного соедине. ния 4- (3-хлор-2-оксипропокси) -6-метилиндазол получают следующим образом.

Раствор 2,7 г 4- (2,3-эпоксипропокси) -6-метилиндазола в 10 мл ледяной уксусной кислоты вводят при перемешивании в 10 мл насыщенной

ЦНИИПИ Заказ 4425/54 при комнатной температуре хлористым водородом ледяной уксусной кислоты. После часовой выдержки при комнатной температуре вливают в 300 мл воды и нейтрализуют бикарбонатом натрия, Осаждается вязкое масло, которое после медленного перемешивания или растирания с толуолом становится твердым. После перекристаллизации из толуола с применением отбеливаюшей глины получают бесцветные кристаллы в виде игл с т. пл. 171-172 С.

Формула изобретения

Способ получения производных индазолил- (4) -оксипропаноламина общей формулы где R>- водород или алкил с 1-4 атомами углерода, и - неразветвленный или разветвленный алкил с 1-5 атомами углерода, незамешенный или замещенный алкилмеркаптогруппой с 1-3 атомами углерода, или их солей, отл ичаюшийся тем, что соединение общей формулы где R имеет вышеуказанные значения, Вз — водород или ацил с 1-7 атомами углерода, Х вЂ” гидроксил, Y — аминогруппа галоид, сульфогруппа или

Y совместно с Х составляют кислород, подвергают взаимодействию с соединением общей фор