Способ получения 7-метокси -1-оксадетиацефалоспоринов

 

Союз Советских

Социалистических республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

<1860704

Ф У (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 250778 (21) 2464302/

/2641054/23-04 (23) Приоритет 24.0377 (32) Р1) М. Кл.

С 07 0 4 98/04//

A 61 К 31/535

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (31) - (33) Опубликовано Зц0881 Бюллетень ¹ 32 (53) УДК 547. 867. 2..07(088.8) Дата опубликования описания 300881

Иностранцы

Масаюки Нарисада и Ватару Нагфа

J (Япония) 1

Иностранная фирма (Япония) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-МЕТОКСИ-1-ОКСАДЕТИАЦЕФАЛОСП РИНОВ

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков 7-метокси-1-оксадетиацефалоспоринов формулы 5 о 3

ЮЕ-O / Н-СОМН о

COOR> М - 4- о 1р

eO0Rx сн

3 где Acy1 — С -С алканоил, карбамоил нли N -метилкарбамонл, и — атом водорода, фенил, 5-инданил, фенацил, ацет- 15 оксиметил, фталидил или дифенилметил, Rо — атом водорода или дифенилметил.

Известен способ получения анало- 2р гов цефалоспорина, имеющих в ядре кислород вместо серы, в частности

"7-галонд-(нли азидо- или амино) 1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновых кислот, взаимодействием и -(с,в(-ди- 25 галоидацетил)-4-алкоксикарбонил-1,3-оксаэина с фенилртутьгалогенидом с последующим термическим разложением М-(с .-феннлмeркypио-Сс,К-дигалоидацетил)-4-анкокснкарбонил-1,3-окса- 3р зина с образованием эфира 7-галоид-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты и, в случае необходимости, с последующим переводом 7-галоидв 7-аэидо- или 7-амино-производное или эфира в свободную кислоту f1).

Эти соединения обладают физиологически активными свойствами.

Цель изобретения — синтез новых производных 1-оксадетиацефалоспоринов, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Указанная цель достигается предлагаемым способом, который заключается в том, что соединение формулы

- o;.—,- „,,<, соок

СН,, где R u R имеют вышеуказанные значения, обрабатывают ацелирующим агентом, выбранным из ангидрида кислоты, галоидангидрида кислоты, особенно хлорангидрида, трихлорацетилиэоцианата и метилиэоцианата, в случае галоидангидрида или ангидрида кислоты пред\

860704 почтительно н присутствии органического основания, такого как пиридин или триэтиламин, н среде инертного растворителя, например галоидугяеводорода, простого эфира, сложного эфира, кетона, кислоты, нитрила или их водно-растворимой смеси, при температуре от -78 С до комнатной

Обычно реакция завершается за

0,2-5 ч.

Данные элементарного анализа и физические константы продуктов в каждом примере не противоречат принеденным структурам. В последующих примерах продукты обычно содержат почти равное количество изомеров при альфа-асимметричном атоме углерода в амиднай боковой цепи. Оба эти предлагаемые иэомера, если это необходимо, можно разделить при помощи хроматографии или других способон.

Пример 1. В раствор дифенилметил 7p-(cL- Vl-оксифенил-С(-дифенилметоксикарбонилацетамидо)-7-а(.—

-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)— — тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4—

-карбоксилата (286 мг) в метиленхлориде (2 мл) добавляют трихлорацетилиэоцианид (0,5 мл) с охлаждением до

-78 С, После перемешинания при -78 С в течение 30 мин и при 0 С в течение

1 ч смесь разбавляют бензолом (20 мл) и этилацетатом (20 мл), промывают водой, сушат и концентрируют.

Полученный н результате остаток очищают хроматографией на силикагеле (30 r), содержащем 10% воды, и элюируют смесью бензола и этилацетата (в пропорции 1:1). В результате получают дифенилметил 7p-(g-È-карбамоилоксифенил-С -цифенилметоксикарбонилацетамидо)-7О -метокси-3-(1 -метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилат (179,9 мг) в виде бесцветной пены.

Выход 59,5%.

ИК-спектр 9 „, „э см : 3530, 3425, 3325, 1790, 1750, 1728 и 1700

ЯМР-спектр О СОС1%: (3,42S +

+ 3 45S) ЗН, 3,73 S ЗН, 4,22 S 2Н, 4,42 S 2Н, 4,80 S 1Н, 5,03 S 1Н и 5,33 S 2Н.

Пример 2. Аналогично примеру 1 дифенилметил 7P-(ot-5-оксифенил-д(-.дифенилметоксикарбонилацетамидо)—

-7фЬметокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилат (100 мл) обрабатывают метилизоцианатом (0,2 мл) в тетрагидрофуране (1 ьщ) в присутствии

1 5-диазабицикло(3,5,0)ундецена при

0 С в течение 4,5 ч. В результате получают дифенилметил 7 -(dt.-й-й-метилкарбамоилоксифенил- (.-дифенилметоксикарбонилацетамидо)-7 -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)- гиометил-1 в °

-оксадетиа-3-цефем-4-v.àðáoêñèëàò (52 мг), 5 (О

Выход 49%.

ИК вЂ” спектр gI "- см: 3460, 1 785, 1725 и 1700.

ЯМР-спектр д СОС13: 2,87d (5 )

ЗН, 3,45 brS ЗН, 3,80 S ЗН, 4,23 brS

2Н, 4,47 brS 2Н, 4,77 brS 1Н, 5,0 S

1Н, 4,95-5,40 m 1Н и 6,97 5 2Н.

Пример 3. K охлаждаемому на льду раствору дифенилметилового эфира 7 -(a-И-оксифенил-+-фталидилоксикарбонилацетамидо)-7d.-метокси-3†(1-метилтетразол-5-ил) тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты (170 мг) в дихлорметане (2 мл) добавляют уксусный ангидрид (180 мл) и пиридин(90 мкл) при перемешивании.

Через 2 ч реакционную смесь переливают в смесь зтилацетата и ледяной воды и отделившийся органический слой промывают разбавленной соляной кислотой, водным раствором бикарбоната натрия, водой и рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют с образованием дифенилметилового эфира 7 -(ф-П-ацетоксифенил-г -фталидилоксикарбонилацетамидо) -7гС-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил) тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбононой кислоты (144 мг) в ниде аморфного вещества.

Выход 80,4%.

Пример 4. К раствору дифенилметилового эфира 7) -(Ы-Ь"оксифенил- -дифенилметоксикарбонилацетамидо) -7гК-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил) тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты (600 MI ) н дихлорметане (10 мл) добавляют пиридин (280 мкл) и пропионилхлорид (304 мкл) при перемешивании и охлаждении льдом. После перемешинания

40 мин при охлаждении льдом реакционную смесь переливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Экстрактный раствор промывают 2 н. раствором соляной кислоты, 5%-ным нодным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении.

Полученный остаток хроматографируют на силикагеле при использовании в качестве элюирующего растворителя смеси бензол:этилацетат (9:1) с образованием вспененного дифенилметилового эфира 7(5-(о(-И-пропилокcифенил-с(-дифенилметоксикарбонилацетамидо)—

-74-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил) тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты (600 мг).

Выход 94%.

Пример 5. К раствору 7 -(а .-Л1-н-валерилоксифенил-т -феноксикарбонилацетамидо)-7 -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил) -тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты (2,3 г) в этилацетате (5 мл). добавляют 2,0 М раствор с -этилгексаноата натрия в изопропаноле (3,38 мл) при 0 С, полученную смесь перемеши860704!

Формула из обре тения

М М г ж -у-L

ВООК, с(25 с 3 осн, 0

Асу! / 3 н-co%i соов, 0

Составитель З.Латыпова

ТехредМ. Рейвес Корректор Н.Швыдкая .4Редактор М.Митровка

Заказ 7595/32 Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 эают при О С в течение 10 мин и разбавляют эфиром. Осадок собирают фильтрацией и промывают эфиром с образованием натриевой соли 7 -(g-q-н-валерилоксифенил-т -феноксикарбонилацетамидо)-7+-метокси-3-(1-ме5 тилтетразол-5-ил) тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,72 г).

Выход 73%.

ЯМР-спектр С Dy С ОС Ц: О, 93 m ЗН, 1, 58 m

4Н, 2,55 t (7 Гц) 2Н, 3,33S + 3,40S)

ЗН, 3,80 S ЗН, 4,44 широкая m 4Н, 4,99 S 1Н, 5,40 5 1Н, 7,02-7,.70 m 9Н °

Способ получения 7-метокси-1-оксадетиацефалоспоринов формулы где Acyl — С„-С алканоил, карбамоил или N-метилкарбамоил, R — атом водорода, фенил, 5-инданил, фенацил, ацетоксиметил, фталидил или дифенилметил, R — атом водорода или дифенилметил, отличающийся тем, что соединение формулы ф

go / cz-cmar !

CO0S У0

Еоок, где Я и Я имеют вышеуказанные значения, обрабатывают ацилирующим агентом, выбранным из ангидрида кислоты, галоидангидрида кислоть, трихлорацетилизоцианата и метилизоцианата. в инертном растворителе при температуре от -78 С до комнатной, в случае необходимости при использовании ангидрида или галоидангидрида кислоты в присутствии органического основания, такого как пиридин или триэтиламин.

Ибточники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Заявка ФРГ М 2219601, кл. 12 р 4/01, опублик. 1972.