Способ получения дезоксиантрациклинов

 

Союз Советских

Социалистических

Республик (i >i902667 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено р8. р5. 79(21) 2763503/23-04 (53) М. Кл (23) Приоритет

С 07 Н 15/24/l

А 61 К 31/70 (32) 09.05.78

Гасударственный коинтет (31) 23152 А/78 (33) Италия

Опубликовано 30.01 82.Бюллетень № 4

Дата опубликования описания 30.01 82

llo делам нзебретеннй н еткрытнй (53) УЙК 547.455..07(088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Серджио Пенко, Джулиано Франки и Федерико Аркамоне (Италия) Иностранная фирма

"Фармиталиа Карло Зрба С.п.А." (Италия} (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДЕЗОКСИАНТРАЦИКЛИНОВ

Изобретение относится к способу получения новых производных антрациклина, обладающих противоопухолевой активностью.

11звестен способ получения производных антрациклина путем синтеза . последних, основанного на известной реакции каталитического гидрирования1 1).

Цель изобретения — получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм. б

Поставленная цель достигается чем, что в способе получения дезоксиантраЦиклинов общей формулы

О 0

CH>0 Q OZ

О, где Й вЂ” атом водорода или ок- ацетилдаунорубицин общей формусигруппа. 9, 10-ангидро-й-трифтор- 25 лы (,1 ъ

, >

QH (. H,O 0

902667

1 CE(>

:(аточном содержании исходного мыта риала окало 207.. Сырой продукт, получаемый после фильтрования и выпаривания растворителя, растворяют н

30 мл ацетона и обрабатывают при о

0 С 300 мл О,! н, водного раствора гидроокиси натрия. Затем рН раствора доводят до 8,3 и экстрагируют по((торно хлороформом, Объединенные opraEt>«(еские экстракты, Высушенные над бе зв 011 нь(((су((ь((>а тОм На трия > Вып(1ри— р ст(>аренный в диоксане, (30cñ Tàk(àBë(313 11ОТ 13одородо>! В Hp IC!>TC ((3H(1 57. па11ладия 110 сульфате бария, затем подвер-Е5 г;((о(мягкому щелочному гидролизу ,(ти (BM 0„1 ((. водного раствора

i ид ОООк пcH натрия с пос3(еду>о(цей xp0

i((lтографической очисткой на силикагеле с испо>(ьзованием и качестве э(((о— ента системы растворителей хлороформ — мет.(1!ол-вод» B объемном соотноше(п(и 10: 20: О, 2, с получением сво0 oJJItoI o 1 л((КО вид ноl 0 oc Hop а ния ((o торо е обработкой метаноль ым растВО РО(! Х J(0 t>HC ТО ГО ВОДОООД(l 11 Е!> 0((ОДЯТ в гидрохлорид, который в случае не— обходимости в смеси метиловый спиртдиоксап подвергают 13заи((одействио с раствором брома B хлороформе и полученное 14-бром((роизводное затем гидроли(з>пот водk(E>IM раствором форми— а T(1 натрия в течение 100 «1(pH комHaтной тем((ера туре с последующей об— работкой гликозидного основания

3;5

;,(е 1 апОЛЬE(BD(рас Т(>оpOM X TIOpHC ТОГО 130— дорода. Целевой продукт выделя(от из— вестными приемами.

Новые соединения формулы 1 обладак!т противоопухолевой активностью и могут использоваться в качестве лечебных препаратов для лечения опухолей у млекопитающих.

П D и м е р 1. 9-Дезоксидаунорубицин (1) МАЙ 84.

2,0 г 9,10-ангидро-1! — трифторацетил даунорубицин (ll!) растворя(от в !

50 мл диоксана и гидрируют при комнатной температуре под давлением в присутствии 4,0 г (5Х) палладия на сульфате бария. За восстановле5О нием следят тонкослойной хроматогра фией, осуществляемой на пластинках

Кизельгель Мерк Г5(с использова25(! нием системы растворителей хлоро55 форм: ацетон в объемном соотношении

4:1, поскольку, чтобы избежать гидроГснОлиз ГликазиднОЙ сВя3Hq Гидри рова(п1е должно прерываться при асBa(oT досуха в Вакууме и остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем, используя в качестве растворителя смесь хлороформ — мета—

Ho!(— Вода В объемном сООтн01 (B>Hèè

l0:20:0,2, Фракции, содержащие 9-дезокси— даунорубиц((н в виде с(зоб>одн(>гo основ (Hk(H, 0(>ъедиияют и экстрагиру-! от 0,1 и. соляной кислотой. Кислый

Водньп(красный раствор Oтделяют, регулируют р!1 до 8,3 с помощью 0,5 и. гидроокиси натрия и экстрагируют хло Рос!)ОРмОM Вплоть ДО и Ол(10! О и BPB хода красного продукта в орг.(ническую фазу. Затем объедине(гные хлороформные экстракты, высущеш(ые !(ад безводным cульфатом па трия, у! а рив лют под вакуумом до малого объема (20 мл) и подкисляют до рН 3,5 (красный конго) безводным хлористым водородом. Добавление избытка сер— ного эфира позволяет получить 0,4 г хлоргидрата 9 — дезоксидаунорубиц!Гна с т.пл. 162 С (с разложением). Про— дукт подвергают очистке методом тонкослойной хроматографии н(1 пластинках Кизельгель >!ерк Г25(,, ис((oJII— зуя в качестве элюирующего раствори— теля смесь хлороформа, метилового спирта и воды в объемном соотношении 10:2:0,2; Rg 0,25.

Найдено, 7: Н 5,64; С 58,60,:

1! 2 48, С1 6 47;

С - Н С!ИО

Вычислено, 7.: Н 5,53; С 59,!7;

N2,,56; ;С! 6,47.

Пример 2, 9 — дезоксидоксорубицин (! 1) MAP 85.

О, 7 г гидрохлорида 9-дезоксидаунорубицина (! ) растворяют в 40 мл смеси из безводного метанола и диоксана в объемном соотношении 1:3 и 0,7 мл этилортоформиата. К этому раствору прибавляют 2,8 мл раствора 1,.86 г брома в 20 мл хлороформа.

После выдержки в течение 60 мин при комнатной температуре реакционную

902667

Соединение

107

Даунорубицин

131

121

1I8

9-Дезоксидаунорубицин

128

136

l 2,5

115

102

6,25

l 08

Доксорубицин

171

l 33

l 29

I l9

9-Дезоксидоксору50 бицин

108

106

1!7

12,5

101

6,25

106

3,13.смесь выливают н 200 мл смеси диэтилоного эфира и петролейного эфира в объемном соотношении(2:I), Образовавшийся красный осадок после отфильтронынания и промывания диэтиловым эфиром растворяют в смеси из

12 мл ацетона и 0,25 r водного раствора бромистого водорода. После выдержки н течение 12-15 ч.ири комнатной температуре смесь разбавляют во- 10 дой и экстрагируют хлороформом. Водную фазу экстрагируют несколькими порциями и — бутанола и объединенные экстракты выпаривают н вакууме до небольшого объема для получения 15

l 4-бромгликозидн«го производного, которое после этого растворяют н

13,4 мл 0,25 н. водного раствора бромистого водорода и обрабатывают 1,0 г формиата натрия н 10 мл воды. 20

Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре при перемешивании н течение 90-110 ч и пос— ле этого выпаривают досуха в вакууме.

Полученный остаток, растворенный 25 н 240 мл смеси из хлороформа и метанола н объемном соотношении 2:1, промывают двумя порциями 2,5Х-ного водного раствора бикарбоната натрия и после этого повторно экстрагируют 30 хлороформом.

Объединенные хлороформные экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают до небольшого объема в вакууме. Полученный красный раствор доводят до рН 3,5 ири помощи безводного метанольиого раствора хлористого водорода; после этого прибавляют избыток диэтилоного эфира 40 для осаждения 0,37 г 9-дезоксидоксо-. рубицина в форме. гидрохлорида (вы-ход 54X). Т.ил. составляет 170 С (с разложением). При тонкослойной хроматографии на пластинках Мерк Г с системой растворителей хлороформметанол-вода н объемном соотношении

13:6:1 получают величину R 0,26.

Найдено, 7.: Н 5,17; С 57,57„

CI 6,21

С д Н о С1ИОю

Вычислено, 7.: H 5,37; 57,49;

СI 6,29.

Биологическая активность.

Соединения, полученные предлагае55 мым способом, испытаны при содействии Национального института здоровья

r. Бефезда, штат Мериленд против лимфолейкоза Р>98 в соответствии с известной методикой, описанной и отчетах по хемотерапии рака.

Данные, приведенные в таблице, иллюстрируют противоопухолевую активность 9-дезоксидаунорубицина и 9-дезоксидоксорубицина н сравнении с даунорубицином и доксорубицином.

Соединения испытаны in vivo на

CDF мышах, зараженных опухолевыми клетками. На 5 — й, 9-й и !3-й дни после трансплантации опухоли мышам введены интраперитониально инъекции (4-дневный перерыв между каждой инъекцией). Средняя продолжительность выживания н процентах от контрольных приведена н таблице.

Доза, мг/кг В/К, 7

902667

1О О ОК

О

ЕН50 0 OH

I. Патент ФРГ 11 - 1150990, кл. 12р 10/01, опублик. 1964.

Составитель Г. Коннова

Редактор В. Петвап| Техред М.Тепер Корректор M. Демчик

Заказ 12454/76 Тираж 389 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва Ж-35 Раушская наб. д. 4/5

==========2. ===2.

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Формула изобретения

Способ получения дезоксиантрациклинов общей формулы

О ОЯ ц

С

СН,В, NK) ,где К вЂ” атом водорода или оксигруппа о. т л и ч а ю шийся тем, что

9,10-ангидро-й-трнфторацетилдаунорубицин формулы II растворенный в диоксане, восстанавливают водородом в присутствии 5Х палладия на сульфате бария, затем подвергают мягкому щелочному гидролизу действием О,1 н. водного раствора гидроокиси натрия с последующей хроматографической очисткой на силикагеле с,использованием в качестве элюента системы растворителей хлороформ-метанол-вода в объемном соотношении 10:20:0 2, с получением свободного гликозидного основания, которое путем обработки метанольным раствором хлористого водорода перекоторый в чае необходимости в смеси метиловый спирт — диоксан подвергают взаимодействию с раствором брома в хлороформе и полученное 14-бромпроизводное за20 тем гидролизуйт водным раствором формиата натрия в течение 100 ч при комнатной температуре с последующей обра— боткой гликозидного основания метанольным раствором хлористого водорода.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе