Способ получения 2- @ 4-(2-фуроил)-пиперазин-1-ил @ -4- амино-6,7-диметоксихиназолина или его хлористоводородной или бромистоводородной соли

Авторы патента:

C07D403/04 - связанные непосредственно

A61P9/12 - антигипертензивные средства

A61K31/517 - орто- или пери- конденсированные с карбоциклическими системами, например хиназолин, перимидин

A61K31/496 - не конденсированные пиперазины, содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например рифампин, тиотиксен

1. Способ получения

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

«««««

РЕСПУБЛИК

„.SU„„1033

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТ

К ПАТЕНТУ

«««««« .. 1

ГОСУДАРСТЙЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2497901/23-04 .(22) 14.06.77 (3!) 696201 ., (32) 15.06.76 (33} СШИ

{46) 30.07.83. Бюл. и 2 (72) филип Дитрич Хэммен (США) (71) Пфайэер ИНК (США) (53) 547.856.1.07(088.8} ((56) 1. Патент CNA И 3511836, кл . 260-256.4 1970. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2(4"(2-ФУРО:ИЛ)-ПИПЕРАЗИН-1-Wg-4-АНИНО-6,7-ДИ- .

ИЕТОКСИХИНАЗОЛИННА ИЛИ ЕГО ХРОЛИСТОВОДОРОДНОЙ ИЛИ БРОИИСТОВОДОРОДНОЙ

СОЛИ . (57) 1 Способ -получения 2-14-(2-фу" роил) "пиперазин-1"ил1-4-амина-6,7-ди. .метоксихиназолина общей формулы

er,0 о -н, ceo ю

NHg где R - фуроил, или его хлористоводородной или бромистоводородной соли на основе произ 309 С 07 0 403/04//А 61 К 31/495;

К 31/505 водного 6,7-диметоксихинаэолина, о т" л и ч а ю щ и.й с я тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве производного 6,7-диметоксихинаэолина берут 1 моль соединения общей формулы бе,0 у (.Я О . И (71 )

N цГ где Х " хлор или бром;

Йв - СОС НБ или -C00R, где и -С,1 -С,1 алкил, и подвергают взаимодействию с 2 моль

O соединения общей формулы е. Ъ-, (ж б где R< имеет указаннбе значение.

В среде инертного растворителя Я при 50-200оС, и целевой продукт выделяют в свободном виде или s виде хлористоводородной или бромистоводородной соли.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а ю- шийся тем, что процесс осуществляют при 80-130 С.

1033002

Изобретение относится к новому способу получения 2-(4-(2-фуроил)пиперазнн-1-ил)- 4-амино-6,7-диметоксихиназолина (рормулы

" 4 .Л з(-ш, (ТЯ Ъ вN

ИНг где В,1 представляет собой фуроил, или его хлористоводородной или бромистоводородной соли, который является гипотоническим средством, и может найти применение в медицине.

Известен способ получения 2-(4(2-Фуроил)-пиперазин-1-ил)-4-амино6,7-диметоксихиназолина формулы l, заключающийся в том, что 2,4-дихлор"

8,7=диметоксихиназолин подвергают взаимодействию с аммиаком, образующийся 2-хлор-4-амино-6,7-диметоксихиназолин подвергают взаимодействию с 1-этоксикарбонилпиперазином, с последующим взаимодействием образующегося продукта с водой, и полученный

2--(п :::перазин-i--ил)-4-амина-6,7-диметаксихиназолин подвергают взаимодействию с хлористым фуроилом P1 ).

Недостатком известного способа является многостадийность.

Цель изобретения вЂ” упрощение процесса.

Поставленная цель, достигается новым способом получения соединения формулы 1, заключающимся в том, что

1 моль соединения формулы бн О

З. «

H В где Х представляет собой атом хлора или брома, R - СОС Н < или -СООР где R> представляет собой С -С - ал- 45 кил и подвергают взаимодействию с 2 моль соединения формулы lll нКЪ-з, где R< имеет указанное зйачение, в среде инертного растворителя при температуре 50-200 С, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде его хлористоводородной или бро- 55 мистоводородной соли.

Кроме того, процесс осуществляют при 80-130 С.

В качестве инертного растворителя используют алканолы, такие как изопропанол, бутанол, изобутанол, изоамиловый спирт, 2-метил-2-пентанол и 3,3-диметил-1-бутанол, гликоли, та. кие как этиленгликоль и диэтиленгликоль, простые эфиры гликопя, такие как .этиленгликоль монометиловый простой эфир, диэтиленгликольмоноэтиловый простой эфир, 1,2-диметоксиэтан и диэтиленгликольдиметиловый простой эфир; третичные амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диэтилацетамид и метилпирролидон; диметилсульфоксид или пиридин.

П р и и е р 1. Получение 2-(.4-(2фуроил)-пиперазин-1-ил3-4-амино-6,7диметоксихиназолина.

В колбу, емкостью 50 мл, снабженную мешалкой, обратным холодильником и сушильной .трубкой, вводят

160 мг- (0,66 моль) 4-бензоиламино-2хлор-6,7-диметоксихиназолина

244,2 мг (1,32 ммоль) 1-(2-фуроил)пиперазина и 4 мл изоамилового спирта. Полученную смесь нагревают при

100 С 4 ч, затем охлаждают до.комнат.

0 ной температуры. Выпавший твердый осадок отделяют путем фильтрации и высушивают, получая 60 мг сырого продукта. Этот продукт идентифицируют как 2-14" (2-фуроия) -пиперазин-1ил)-4-амино-6, 7-диметоксихиназолин с применением тонкослойной хроматографии с силикагелевым наполнителем колонки и использованием в качестве элюента системы этилацетат-диэтиламин в соотношении 90:10. Этот

1 продукт очищают в наполненной силикагелем колонке размером 0,5 9 дюймов (12,7 228,6 мм) при элюировании системой растворителей бензол/ацетон/муравьиная кислота/вода в объемном отношении 1 00:100:20:5. При этом получают 35 мг целевого продукта с пл. 275 С.

Осуществляя описанную выше процедуру, но используя указанный растворитель вместо изоамилового спирта и проводя реакции с применением указанных в таблице- температуры и времени, получают аналогичным образом требуемое соединение.

Пример 2. Получение 2-(4(2-фуроил)-пиперазин-1-ил)-2-амино6,7-диметоксихиназолина.

B реакционной колбе смешивают

2,0 г (0,0064 моль) 4-этоксикарбонил33002

Время реакции, Ц

Температура реакции, С

Растворитель

2-бутанол

2-метоксиэтанол

2- метил- 2- пентанол

130

0,25

200

Дизт иле н гли кол ь

Составитель Т. Якунина.

Техре Т.Маточка Корректор А. Дзятко

Редактор П. Макаревич

Заказ 5 32/ 1 THp8)K 1 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва Ж-35 Ра шская наб. д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 3 10 амино-2-хлор-6, 7-диметоксихиназоли-на и 23 мл изоамилового спирта. К . смеси добавляют раствор 1-.(2-фуроил)-пиперазина (2,54 r, 0,014 моль) в 15 мл изоамилового спирта, и смесь нагревают при 130 С 4 ч. Осажденный . твердый продукт отделяют в воронке с фильтром, промывают изоамиловым спиртом, затем перемешивают со 100 мл

103-ного водного. раствора.гидрата окиси натрия . Добавляют водный раствор хлороформа, и смесь перемешивают

15 мин. Органический слой отделяют, выпаривают до получения примерно

25 мл, и добавляют 50 мл тетрагидрофурана. Твердые продукты извлекают путем фильтрации и затем очищают по4 средством хроматографического разде= ления в наполненной силикагелем колонке (1 18 дюймов, 25,4"457,2 мм) при элюировании сначала этилацетатом, а затем метанолом. Фракции, содержа.,щие требуемое соединение, собирают и выпаривают досуха. Осадок растворяют в 10 мл хлороформа, добавляют гексан до точки помутнения, переме1в,шивают 15 мин и полученные кристаллы отделяют путем Фильтрации.

Температура плавления кристаллического продукта 265 С, выход 900 м (370 ° . Указанную выше реакцию повторяют при 80 С 18 ч; при этом результаты остаются практически неизменными.