Способ получения дихлоргидрата пирбутерола

Авторы патента:

БЕРКАЛЛИ ВЕНДЕЛЛ КЬЮ (МЛАДШИЙ)

СТЕФЕН САРДЖЕНТ МАССЕТТ

C07D213/65 - в положении 3 или 5

A61P11/08 - бронходилататоры

A61K31/4425 - производные пиридина, например пралидоксим, пиридостигмин

A61K31/4412 - содержащие оксогруппы, непосредственно присоединенные к гетероциклическому кольцу

СООЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

09) (11) АЗ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

flO ДЕЛАМ ИЗОБРЕ ГЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTY

1 . 3

} сн соосн соо ж-="

ОСОСН3 и, (21) 3534854/23-04/3392299/23-04 (22) 05. 01. 83 (23) 03.02.82 (31) 232923 (32) 09.02.81 (33) US (46) 07.08.86. Бюл. У 29 (71).Пфайзер Инк (US) (72) Беркалли Венделл Кью мл. и Стефен Сарджент Массетт (US) (53) 547.823.07 (088.8) (56) Патент США Ф 3948819, кл. 260-296 Р, 1976. (54)(57) СПОСОБ НОЛУЧЕНИЯ ДИХЛОРГИДРАТА ПИРБУТЕРОЛА исходя из производного пиридина, о т л и ч а ю. шийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве произш4 С 07 D 213 65 А 61 К 31/44 водного пиридина используют соединение формулы

СИ СОО

1 -. н

0СОСН3 С0СН, которое нагревают в уксусном ангидриде с последующим кислотным гидролизом соляной кислотой образовавшегося соединения формулы

1 2501.70

Изобретение относится к способу получения дихлоргидрата пир >утерола .который обладает бронхорасширяю-. щей активностью.

Цель изобретения вЂ” упрощение: процесса.

Пример 1. 3-Ацетокси-2-метил-б- (1-ацетокси-2-(N-трет-

-бутилацетамидо)-этил)пиридин.

К суспензии 2-(1-гидрокси-2-трет-бутиламиноэтил)-5-гидрокси-6-метилпиридина дигидрохлорида (7,70 г 0,026 моль) в 300 мл этилацетата и 7,7 мл триэтиламина добавляют 10,8 мл уксусного ангидрида и раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 ч. К реакционной смеси добавляют еще 5 мл уксусного ангидрида и нагревание продолжают в течение 24 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь выливают в водный раствор бикарбоната натрия (100 r NaHCO в .

700 мл Н,О) и результирующую смесь перемешивают в течение 1 ч. Отделяют этилацетатный слой, промывают водным бикарбонатом натрия, затем водой и осушают над сульфатом магния. Упаривание осушенного этилацетатного раствора в вакууме дает

3-ацетокси-2-метил-6- (1-ацетокси-2(N-трет-бутилацетамидо)-зтил)пиридин, в количестве 6,0 r (66%), т.пл. 124,6-127,5 С.

Найдено,%: С 61, 93; Н 7, 39;

N 8,44.

С„, Н„ 1,0, Вычислено,X: С 61,70; Н 7,48;

N 8,09.

Пример 2. N-Оксид-З-ацеток. си-2-метил-б- (1-ацетокси-2-(N-третбутилацетамидо)этил)пиридина.

Раствор 3-ацетокси-2-метил-6- t1-ацетокси-2-(N-трет-бутилацетамидо)этил) циридина (5,50 r, 0,0"5? моль) и м-хлорпербенэойной кислоты (технически чистой вЂ” 85X, 3,90 г 0,0192 моль) в 150 мл хлороформа перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. После промывания реакционной смеси двумя порциями водного раствора бикарбоната натрия, осушенный (NgS04) хлороформный раствор упаривают с получением 2,9 r (50%) 3-ацетокси-2-метил-б- (1-ацетокси-2-(N-трет- бутилацетамидо)этил)пиридин-N-оксида, 10

55 т.пл. 113-116 С (после перекристаллизации из эфира).

Найдено, %; С 59,25; Н 7,08;

N B,14.

Вычислено,%: С 59,00; Н 7,15;

N 7,65.

П р и,м„е р 3. 3-Ацетокси-2-ацетоксииетил-6 (-1-ацетокси-(N-трет-бутилацетамидо)этил)пиридин.

Раствор 1,0 г (0,0027 моль) N-ацетокси-2-метил-6-(1-ацетокси-2вЂ (N-трет-бутилацетамидо)этил)пиридин-N-оксида в 10 мл уксусного ангидрида нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в теченче 2,5 ч, затем оставляют охлаждаться до комнатной температуры и перемешивают при этой температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь выпивают в двухфазную смесь этилацетата и водного бикарбоната натрия и перемешивают в течение 1 ч. Органический слой отделяют, осушают над безводным сульфатом магния, фильтруют и упаривают до сухого остатка в вакууме с получением коричневого масла,которое очищают хроматографированием в колонке на силикагеле с ислользованием эфира в качестве элюента, получая 300 мг (27%) целевого продукта, т.пл. 60-64 С.

Найдено, %: С 59 02; Н 6,83;

N 7,30.

С о Н вв 120

Вы ислено,X: С 58,81; Н 6,91;

N 6,86.

Пример 4. Пирбутерола дигицуохлорид.

Раствор 2,0 г (0,005 моль) 2-ацетоксиметил-3-ацетокси-6-(1-ацетокси-2N-ацетил-трет-бутиламиноэтил)пирйдина в 50 мл метанола, содержащего 1 мл концентрированной хлористоводородной кислоты, нагревают с обратным холодильником в течение 12 ч. Растворители удаляют в вакууме и остаток перекристаллизовывают из этилацетата с получением пирбутерола дигидрохлорида (900 мг 58%) т.пн. 172-175 С (с разложением), ЯМР-спектр и ТСХ Ft

0AZ:СН,ОН:Ей,ЯН (6:3:1) идентичны пирбутеролу. Продолжительное нагревание ведет к образованию побочного

2-гидроксиметил-3-гидрокси-6-(1вЂ” rидрокси-2-миноэтил)пиридина, т.пл. 184-186 С (с разложением).