Способ получения 5-замещенного оксазолидин-2,4-диона

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ЗАМЕЩЕННОГО ОКСАЗОЛИДИН-2,4-ДИОНА общей формулы НуО о NH где R - 3-пиридил, замещенный во 2 положении метоксиили этоксигруппой или в 5 положении атомом хлора, 8-хинолил , необязательно замещенный в 7 положении атомом хлора или фтора или метоксигруппой, 6-метокси-8-хинолил , 2-пирролил, замещенный в 1 положении метилом, этилом или фенилом, 2-фурил, необязательно замещенный в 3 положении атомом брома шш метоксигруппой или в 5 положении атомом хлора или брома, метилом или фенилом, З-фурил, необязательно замещенный во 2 и 5 положениях метилом или в 5 положении атомом йода, 2-тиенил, неоёя-% зательно замещеннь в 3 положении атомом брома, метилом или метоксигруппой или в 5 положении атомом хлора нли брома, метилом, метоксигруппой, фенилом или бензилом, 3-тиенил, необязательно замещенный в 4 положении атомом брома, метокси-, этоксиили н-пропоксигруппой, и в случае, когда метоксиили этоксигруппа находится в 4 положении, также замещенный во 2 положении метилом, 2-тиазолил, 2-бензтиазолил, 6-хлор-8-хроманил, 6-фтор-8-хроманил, 3-метилизоксазолил , 5-хлорбензо(Ъ)фуранил или 5-хлор-2 ,3-дигидробензо(Ъ)-фуранил, отличапщийся тем, что СО соединение общей формулы О Н 0 п N to О н Од где R имеет указанные значенияj 4 обрабатывают водной щелочью. 00. Приоритет по признакам: 28.07.80при R - соответственно монозамещенный фурил или тиенил; 23.04.81при R - соответственно дизамещенный фурил или тиенил и при R -6-хдор-8-хроманил,6-фтор-8-хроманил , 3-метилизоксазолил, 5-хлорбензо (ь)фуранил или 5-хлор-2,3-дигидО1 робензо ( Ъ )фуранил .

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУ БЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ ц О

Н но

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPblTVM (21) 3482652/23-04 (62) 3310552/23-04 (22) 06.08.82 (23) 22.07.8! (31) 1732061 252961; 252962 (32) 28 ° 07.80; 23.04.81 (ЗЗ) US (46) 15.10.86. Бюл. S 38 (71) Пфайзер Инк. (US) (72) Родни Каурен Шнур (US) . (53) 547.787.1.07(088.8) (56) Sagamahgan et. al. Gazz. Chim.

Hal., 1886, 15., 357. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ЗАИЕЩЕННОГО ОКСАЗОЛИДИН-2,4-ДИОНА общей формулы где R — З-пиридил, замещенный во 2 положении метокси- или этоксигруппой или в 5 положении атомом хлора, 8-хинолил, необязательно замещенный в

7 положении атомом хлора или фтора или метоксигруппой, 6-метокси-8-хинолил, 2-пирролил, замещенный в 1 положении метилом, этйлом или фенилом, 2-фурил, необязательно замещенный в

3 положении атомом брома или метоксигруппой или в 5 положении атомом хлора или брома, метилом или фенилом, З-фурил, необязательно замещенный во

2 и 5 положениях метилом ипи в 5 по„,SU „„264841 A 3 (50 4 С 07 D 263/44 //А 61 К 31/42 ложении атомом йода, 2-тиенил, необя- зательно замещенньй в 3 положении атомом брома, метилом ипи метоксигруппой или в 5 положении атомом хлора или брома, метилом, метоксигруппой, фенилом или бензилом, Ç-тиенил, необязательно замещенный в 4 положении атомом брома, метокси, этоксиили H ïðîïîêñèãðóïïîé, и в случае, когда метокси-, или этоксигруппа находится в 4 положении, также замещенный во 2 положении метилом, 2-тиазолил, 2-бензтиазолил, б-хлор-8-хроманил, б-фтор-8-хроманил, Ç-метилизоксазо-. лил, 5-хлорбензо(Ь)фуранил или 5-хлор-2,3-дигидробензо(Ь)-фуранил, отличающийся тем, что соединение общей формулы где R имеет указанные значения, обрабатывают водной щелочью.

Приоритет по признакам:

28 ° 07.80 при  — соответственно монозамещенный фурил или тиенил, 23.04.81 прн R — соответственно дизамещенный фурил или тиенил и при

R -6-хлор-8-хроманил,б-фтор-8-хроманил, З-метилизоксазолил, 5-хлорбензо(Ь)фуранил или 5-хлор-2,3-дигидробензо(Ь)фуранил.

1264841 2

Изобретение относится к способу получения новьм производных 5-замещенного оксазолидин-2,4-диона, которые обладают гипогликемической активностью и могут найти применение в медицине.

Цель изобретения — синтез новых производных 5-замещенного оксазолидин-2,4-диона, которые обладают улучшенными гипогликемическими свойствамие

Пример 1. а. Метил-2,3-эпокси-5,5-диметокси-3-метилвалерат.

Раствор 132 r ацетил-ацетальдегид-диметилацеталя и 174 г метилхлорацетата в 800 мл эфира охлаждали до 0 С в атмосфере N . Метилат натрия (86 г) добавляли по каплям в течение 2 ч, поддерживая температуру

0-5 С. Реакционную смесь перемешива- 2р ли в течение 2 ч при О С и 16 ч при

25 С, вновь охлаждали до 0 С и разбавляли 10 мл СН СО Н в 150 мп.Н О.

Эфир декантировали, а остаток перемешивали со 100 мл свежего эфира и 25 снова декантировали. Декантаты эфира объединяли, промывали насыщенным

NaHCO, и насыщенным 11аС1, высушивали над Na 80 и концентрировали до

4 продукта в виде масла (240 г), кото- щ рый используют прямо в стадии б. б. Метил-3-метилфуран-2-карбоксилат.

Продукт, полученный в стадии а (240 r) перегоняли, используя 50 см колонку Vigreux с заменяемой съемной головкой. С нагретой ванной при

180 C перегонка проводилась до тех пор, пока не перегнали метанол. (66 г сбора). Остаток охлажцали и перего- 4р ияли под водяным аспиратором. Получили 117 г продукта, который собирапи при т. кип. 130-134 С /15 мм рт.ст., кристаллизовали. в. 3-Метнлфуран-2-карбоновая кис45 лота.

Продукт, полученный из стадии,5 (117 г), и 275 мл 20Х-ной NaOH нагревали с обратным холодильником, подкисляя до рН 1 со 170 мл концентрированной НС1 и охлаждали до ком-. натной температуры. Продукт (92,5 г) собирали фильтрацией, т. пл. 133—

135 С.

r. З-Метилфуран.

Продукт, указанный в ст щии Ь (25 г),4,5 г медного порошка и 50 r хинолина перегоняли, используя две 15 см колонки Vigreux vs масляной ванны при 250 С. Через 1 ч 5ыло собрано

10 г продукта в виде дистиллята.

Материал стабилизировали 50 мг гидрохинона и сохраняли при пониженной температуре до тех пор, пока не использовали. д. 5-(3-Метил- и 4-метил-2-фурил)-5-окси-2,4,6-()Н, ЗН, 5H)-пиримидинтрион.

Продукт, указанный в стадии r (3 г) в атмосфере азота при температуре -40 С в 50 мп эфира добавляли к 18,3 мл (1,1 эквивалент) 2,2 М ибутиллития в гексане. Реакционную смесь подогревали до 25 С в течение

1 ч, затем охлаждали до -50 С. По каплям добавляли раствор безводного аллоксана (6,23 r) в 20 мл сухого тетрагидрофурана, сохраняя температуру (-40). — (-50) С. Реакционную смесь вновь подогревали до 25 С в течение 30 мин и охпаждали медленным добавлением 100 мп 1 í. НС1. Водный слой отделяли и экстрагировали 1 х х 50 мл зтилацетатом. Органический слой связывали, высушивали иад Na $0

Я. и концентрировали до получения продукта, (3,3 г) в виде смолы, используя его затем немедленно в следующей стадии. е. (3-Метил-2-фурил)-оксазолидин-2,4-дион и (4-метил-2-фурил)-оксазолидин-2,4-дион.

Продукт, полученный на стадии д свежеприготовленный (3,3 r), растворили в 25 мп 1 н. NaOH, перемешивали в течение 15 мин, экстрагировали

20 мл этилацетата (сбрасывали), подкисляли до рН 4 ледяной СН СО Н и экстрагировали 2х35 мп этнлацетата.

Кислый органический слой связывали, высушивали над Na ЯО„ и выпариваля

2. до получения смеси продуктов в виде масла (700 мг).

Изомерные продукты очищали повторением в хроматографической колонке на силикагеле, используя соотношение гексан:этилацетат сначала 4:1, затем 5:1 и, наконец, 9:1, в качестве элюантов. Оба очищенных продукта реакции, смесь 50/50 заглавных продуктов, имели Rf 0,2-0,25 (5:1 гексана н этилацетата).

Изомерные соединения (260 мг) разделяли хроматографией со средним давлением жидкости, используя 30 см х х 25 мм снликагелевую колонку с отноз 1264 шением элюантов 4:1 гексан:этилацетат.

Быпо собрано 5 фракций. Кристаллизацию остатка получали выпариванием первой (нанболее быстро движущейся) фракцией иэ 1 мп эфир/3 мп гексана, получали 15 мг чистового 4-метил-изо,мера, т. пл. 96,5-980С.

Кристаллизация пятой (наименее медленно движущейся) фракции из 1 мл эфир/3 мп гексана позволила получать Io

12 мг чистого З-метил-изомера, т. пл.

124,5-126 С, Пример 2. а. 3-Хлорфуран.

Раствор 30 г 3-бромфурана в 150 мп сухого эфира охлаждали до -70 С в ат- 5 мосфере Ы . Добавилн 111 мп 2,2 И раство< ра п-бутиллития (1,2-эквивалент) в гексане, поддерживая температуру (-60)—

T-70) С. Смесь перемешивали нри -7Î С в течение 30 мин, после чего добавля- уо ли по каплям 48,3 г гексахлорэтана в

150 мп эфира, снова устанавливая температуру менее чем -60 С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч нрк

-70 С, подогревали до 25 С в течение д

30 мин, охлаждали льдом и водой. Органический слой отделяли, промывали 1х х50 мп Н О, высушивали над Na SO u

Ф перегоняли. Продукт вместе с частью гексана собирали во фракции (42,5 г),З0 кипящие при 60-85 С. Затеи смесь прямо использовали в следующей стадии. б. 5-(3-Хлор- и 4-хлор-2-фурил)-5-окси-2,4,5-(IH,ЗН,5Н)-пирндинэтрион.

При -70 С в атмосфере азота

20,5 мп 2,2М и-бутиллития в гексане

35 добавляли к раствору 6,3 мп диизопропиламина в 25 мл сухого тетрагидрофурана. После перемешивания в течение

15 мин при -70 С, продукт, полученный в стадии а (4,61 г), с гексаном добавляли;.поддерживая температуру (-65) — (-70) С. После дополнительного перемешивания в течение 2,5 ч при -70 С смесь подогревали до 25 С в течение 30 мин, охлаждали .60 мп

Н О и водный слой отделяли, подкислялй до рН 6 НСI и экстрагировапи 2 х х50 мп этилацетатом. Экстракты этилацетата связывали с первоначальным органическим слоем, обеспечивали ак50 тивированным углем, высушивали над

Na SO и концентрировалидо получения про.

У 4 дуктов в виде масла,2,8г,котороенемед- ленно использовали в следующей стадии.

55 в .. 5- (.3-Хлор-2-фурия) оксазолидии-2,4-дион и 5-(4-хлор..-2-фурил )-оксазолидин-2,4-дион.

B4 I 4

Свежеприготовленный продукт, по- лученный в стадии б (2,8 r), перемешивали в 25 мл 1 н. NaQH в течение

15 мин, экстрагировали 25 мл этилацетата (сбрасывали), подкисляя до рН 4 ледяной СН COH и экстрагировали

2х40 мп этилацетата. Кислые этилацетатные экстракты связывалн, высушивали над На ЯО и концентрировали до масла (480 мг). Масло хроматографировали на 40 мл силикагеля, собирая

8 мп фракций. Фракции 1-60 элюировали с 9:1 гексан:этилацетат, фракции

61-.119 с 7:1 гексан:этнлацетат и фракции 121-180 с 5:1 гексан:этилацетат. Фракции 51-115 связывали и выпаривали до получения сырого продукта 4-хлор-изомера (4 мг). Фракции

116-210 связывали и выпаривали до получения сырого продукта 3-хлор-изомера (110 мг), очищали кристаллизацией из эфир-гексана; 55 мг, т. пл.

97-98 С.

Сырой 4-хлор-изомер, около 25 мг, приготовленный как указано выше, в несколько циклов, бып вновь подвергнут хроматографии на 10 мп силикагеля, градиентное элюнрование с 4:1, 2:1 и 1:1 отношением гексан:этилацетат, н затем 4:I 2:1 и 1:1 отношением зтилацетат:метанол. Все фракции связывали и выпаривали до получения

23 мг масла, кристаллизовали из

СН С!, т. пл. 119-120 С, установлено микроанализом, что оба аналога дихлоро и дибромо загрязнены íà SX каждый.

Пример 3. а. 3-Бромфуран-I-карбальдегид.

При 10 С в атмосфере N оксихло2 рид фосфора (21,2 мл) добавляли к

17,6 мп диметилформамнда при скорости, которая позволяет поддерживать температуру ниже 20 С. Было добавлено 33 мп 1,2-дихлорэтана, смесь охлаждали до 0 С и медленной струей добавляли 28 г 3-бромбурана (экэотерhgpiHocTH не замечено). Смесь нагревали до 60 С в течение 1,5 ч, охлаждали до !О С и добавляли (также медленно, как и в первом случае) до

50 г СН СО Яа 3Н О в 100 мл Н О и ноддержйвали температуру менее, чем

30 С. Охлажденную смесь охлаждали до

25 С, разбавляли 50 мп воды и экстрагировали Iz250 мп эфира. Органический слой промывапн IxSO мп Н О, 4х х50 мп насыщенным NSHCO .(осторожно, 1264841 6 ровали 20 мп этилацетата (сбрасывали}.

Водный слой подкисляли до рН 4 ледяной СН СО 1! и.экстрагировали 2х50 мл этилацетата. Кислые экстракты связывали, высушивали над Na SO и переЙ мешивали растворитель in vacuo. Остаток хроматографировали на 75 мл си-. ликагеля, элюировали с 1:1 отношением гексан:этилацетат и собирали 8 мл фракций. !

О

Фракции 7-20 связывали и концентрировали до твердого, которое получали очисткой продукта на рекристаллизации из 20 мл эфир/60 мл гексан, 290 мг, т. пл. !37-138 С.

Рассчитано, : С 53,04; Н 3,89;

N 7,73.

Найдено, 7.: С 53 03 Н 3,93;

N 7,95.

Пример 4. а. 5-Окси-5-(1-метил-2-пирролил)-2,4,6-(1Н,ЗН,5Н)-пиримидинэтрион. как и в первом случае с выделением

СО ), высушивали над Na S04, обесЭ цвечивали активированным углем; филь тровали и концентрировали до попучения продукта в виде масла (24,2 r). б. З-Бром-2-метилфуран, Гидразин (12,3 г) добавляли частями к раствору 17 г продукта, полученного в стадии а, в 25 мл НОСН СН О

Затем осторожно малыми частями добав ляли 12,1 r КОН, реакция быпа экзотермической до температуры нагревате ля с обратным холодильником. Когда температура нагревателя с обратным холодильником падала, смесь. нагревали в ванне при 140 С в течение 1„75 ч немного охлаждали и перегоняли при пониженном давлении (50 мм рт.ст.).

Собрали,две фазы фракции, кипящей при температуре около 80 С, и разбавили 75 мл гексана. Нижний слой гидразина отделялся, охладили до 05 С, подкисляли 3 н, НС1 и экстрагировали гексаном. Первичный органический слой и экстракт гексана связывали, высушивали над Na SO и выпа4 ривали до получения продукта в виде масла, 9 г, содержащего 207. гексана. в, 5-Окси-5-(2-метил-3-фурил)-2,4,6-(1Н,ЗН,5Н)-пиримидинзтрион, При -70 С в атмосфере N n-бутиллитий в гексане (10,7 мп, 2,3N) добавляли по каплям к 75 мл изопропилового эфира, поддерживая температуру менее, чем -60 С. Продукт, полученный в стадии б (3,6 г, т.е. 4,5 г

807-ного раствора в гексане), добавляли по каплям, поддерживая температуру менее, чем -65 С. После 0,5 ч при -70 С безводный аллоксан (3,81 r) в 35 мл тетрагидрофураиа добавляли по каплям в течение 0,5 ч, поддерживая температуру менее, чем -60 C. Реакционную смесь подогревали до

О С в течение 15 мин, нодкисляли добавлением 65 мп 1 н. НС1. Водный слой разделяли и экстрагировали 1х х75 мл этилацетата. Два органических слоя связывали, высушивали над Иа БО„ и выпаривали до получения продукта в виде пены (1,6 г), используя затем немедленно в следующей стадии. г. 5-(2-Метил-3-фурил)-оксазолидин-2,4-дион.

Продукт, полученный в стадии в (1,6 г), перемешивали с 15 мп 1 н, ИаОН при комнатной температуре в течение 15 мин, смесь затем экстраги3,2 r (0,02 моль) аллоксангидрата растворили при нагревании в 50 мл этанола, Затем в раствор добавили

1,6 r (0,02 моль) 1-метилпиррола и смесь выдержали на паровой бане в течение 5 мин, одновременно обрабатывая ее хлористым водородом. После выдержки при комнатной температуре в спокойном состоянии в течение 0,5 ч реакционную смесь выпарили досуха и остаток растерли в воде с получением в

35 виде твердого вещества 2,9 r продукта; м/е 223, Hf 0,5 (смесь " этилацетата с гексаном в соотношении 1:1 H

5% уксусной кислоты).

40 б. 5-(1-Метил-2-пирролил)-оксазолидин-2,4-дион.

2,8 г продукта, полученного в стадии а, объединили в 25 мл 1 н. раствора гидрата окиси натрия и смесь выдержали на,паровой бане в течение

30 мин, что обеспечило полное растворение продукта. После подкисления в осадок выпала смолоподобная масса, которая при растирании в воде затвердела (1,2 г). В результате перекристаллизации из смеси метанола с диэтиловым эфиром получили 0,70 г очищенного продукта с т. пл. 108-114 С (с разложением); м/е 180.

Вычислено, 7: С 53,33; Н 4,48;

15,55.

СзН Оэ1Чг

Найдейо, : С 53,16; Н 4,72; 15,28.

Ч!

264841 8

Пример 5. а. 5-Окси-5-(1-этил-2-пирролил)-2,4,6-(1Н,ЗН,5H)-пиримидинтрион.

1 г (0,01 моль) пиррола калия суспендировали в 5 мн тетрагидрофурана.

Затем в шпам добавили 1 мл (0,012 моль) йодистого этила, отметив при этом несколько экзотермичный характер реакции. Смесь перемешивали далее в течение 0,5 ч, выдержали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 0,5 ч, охладили до комнатной температуры, разбавили

15 мп воды и подвергали экстракцион- ной обработке 30 мл диэтилового эфира, Эфирный экстракт промыли 5 мл воды, затем добавили в него 1,6 r аллоксангидрата, который, далее с помощью подогрева растворили в 25 мл этанола. Диэтиловый эфир отогнали и 20 этанольный остаток подвергли кипячению с обратным холодильником в течение 0,5 ч, после чего выпарили с получением водорастворимого смолоподобного продукта. Далее этот смолоподоб- 5 ный продукт растворили в 25 мл этилацетата, промыли двумя 10-миллилитровыми порциями воды и повторно выпарили с получением продукта в форме смолоподобной массы (0,6 г); м/е 237. 30 б. 5-(1-Этил-2-пирролил)-оксазолидин-2,4-дион. .Процедуру стадии а повторили в трехкратноувеличенном.масштабе. Пер- 35 воначально выделенную в качестве продукта смолоподобную массу (0,03 моль) пиримидинтриона перемешивали в 60 мл 1 н. раствора гидрата окиси натрия в течение 0,5 ч, а за- 4О тем смесь подкислили добавлением концентрированной соляной кислоты и подвергли экстракционной обработке этилацетатом. Экстракт отфильтровали от . нерастворимых примесей и сконцентри- 45 ровали с получением 2,2 r смолоподобной массы. Зту смолоподобную массу подвергли хроматографической обработке на 100 мп силикагеля с использова-. нием смеси этилацетата с гексаном в качестве элюента и тонкослойному хроматографическому анализу. Ранние фракции; которые содержали целевой продукт, объединили между собой и выпарили с получением маслоподобного продук- Ы иа, который при выдержке в спокойном, состоянии кристаллизовался. В результате растирания в воде получили, 170 мг очищенного продукта с т ° пл.

90-93 С; и/е !94.

Вычислено, 7: С 54,40; Н 5,32;

14,10.

С Н, О N 0,25Н О

Найдено, 7: С 54,37; Н 5,16;

N 13,76.

Пример 6. а. 5-Окси-5-(1-(1-бутил)-2-пирролил)-2,4,6-(!Н,ЗН, 5Н)-пиримидинтрион.

3,0 г (0,03 моль) пиррола калия, 9,2 r {0,05 моль) 1-иодобутана и

10 мл тетрагидрофурана совместили между собой и подвергли смесь кипячению с обратным холодильником в течение 1,5 ч, в результате чего реакционная смесь постепенно превратилась в густую массу. Далее реакционную смесь разбавили 30 мл воды и подвергли экстракционной обработке 35 мл диэтилового.эфира, затем его добавили в раствор 4,8 r (0,03 моль) безводного аллоксана, приготовленный. нагреванием этого вещества в 50 мл этанола.

Затем диэтиловый эфир отогнали, добавили 5 мл (0,03 моль) 6 н. соляной кислоты и смесь подвергли кипячению с обратным холодильником в течение

3 мин. охладили, выпарили с получением смолоподобной массы и растерли последнюю в воде, в результате чего получили 5,! г продукта с т. пл. 135 С (с разложением); м/е 265. б. 5- I-(1-Бутил) -2-фурил)-оксазолидин-2,4-дион.

5,! г (0,019 моль) продукта стадии а совместили с 38 мл (0,038 моль) 1 н. раствора гидрата окиси натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Далее реакционную смесь профильтровали, промыли диэтиловым эфиром, охладили на бане из смеси воды со льдом, подкислили добавлением концентрированной соляной кислоты и подвергли экстракционной обработке тремя порциями этилацетата.

Органические. экстракты объединили, промыпи рассолом, высушили над безводным сульфатом натрия и выпарили с получением смолоподобного твердого вещества. Последнее подвергли хромато графической обработке на силикагеле с использованием этилацетата в качестве элюента и тонкослойному хроматографическому анализу с получением

950 мг частично очищенного продукта, выделенного в виде маслоподобного материала, который далее подвергли пов1264842

)О торной хроматографической обработке с использованием смеси этилацетата с гексаном в соотношении 1:1, в качестве элюента, в результате чего получили 0,59,г продукта в виде маслоподобного материала; м/е 222, Rf 0,72 (.этилацетат). Вычислено, .: С 57,33; Н 6,57", N 12,17.

Найдено, Ь С 57,40; Н 6,35;

N 12,15.

Пример 7. Натрий-5- ()-(1-бутил)-2-фурил)-оксазолидин-2,4-дион.. 15

370 мг (1,66 ммоль) продукта, полученного по примеру 6, растворили в

5 мл метанола. В раствор добавили

90 мг (1,66 ммоль) бикарбоната натрия и конечный раствор выпарили досуха, 2б а твердый остаток растерли в диэтиловом эфире с получением 300 мг продукта с.т. пл. 123-126 С (с разложениеМ); подвижность во время тонко.слойного хроматографического анализа с использованием в качестве элюента смеси этилацетата с гексаном и 5 уксусной кислоты была идентичной подвижности соединения в форме свободного основания. 30

Hp и м е р 8. а. 5-Окси-5-(1-фенил-2-пирролил)-2,4,6-(IH,ЗН,5Н)-пирримидинтрион °

1,4 г (0,01 моль) 1-фенилпиррола

1,6 г (0,0) моль) аллоксагидрата и

50 мл этанола совместили между собой и подвергли кипячению с обратным холодильником в течение 15 мин. Тонкослойншй хроматографический анализ не 41 показал потекания какой-либо реакции.

:Затем в смесь добавили 10 мл (0 0) моль), 1 н. соляной кислоты и подкисленную смесь подвергли кипячению с обратным холодильником в тече- 5 ние 15 мин. Тонкослойный хроматографический анализ показал неполноту реакции. Вторую порцию аллоксагидрата (1,6 г, 0,01 моль) добавили в смесь и последнюю подвергли кипячению с обратным холодильником в течение еще 15 мин,.после чего ее охладили и выпарили досуха. В результате растирания остатка в воде получили

2,3 r продукта с т. пл. 232-234 С (с разложением); м/е 285; Rf 0,3. (смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:1).

Вычислено, : С 58,01; Н 4,00;

N 14,50.

С,„ Н„„О, N -0,25 Н О

Найдено, : С 57,83; Н 4,05;

Б 14,56. б. 5-(1-Фенил 2-пирролил)-оксазолидин-2,4-дион.

1 г продукта стадии а подвергли выдержке на паровой бане в течение

20 мин совместно с 20 мл 1. н. раствора гидрата окиси натрия. Затем эту смесь охладили на бане из смеси воды со льдом, подкислили концентрированной соляной кислотой и верхний слой декантировали, в результате чего получили смолоподобный осадок ° Затем этот смолоподобный материал растворили в этилацетате, промыли водой и выпарили с получением 0,47 г маслоподобного материала, Декантированный водный слой также подвергли экстракциониой обработке этилацетатом с получением второй порции (0,28 r) мас- лоподобного материала. Эти два маслоподобных материала объединили, подвергли хроматографической обработке на 150 мл силикагеля с использованием смеси этилацетата с гексаном в соотношении 1:1 в качестве элюента и тонкослойному хроматографическому анализу. Ранние фракции, содержащие продукт, объединили, выпарили с получением 410 мг маслоподобного продукта, а последний кристаллизовали из смеси диэтилового эфира с гексаном, в результате чего получили

280 мг очищенного продукта с т.. пл.

130-132 С; и/е 242; Rf 0,47 (смесь этилацетата с гексаном в соотношении

1: 1 ).

Вычислено, : С 64,46; Н 4,16;

N 1),57.

Найдено, : С 64,40 Н 4,35;

Б 1?,56, Hp и м е р 9. 5-Окси-5=(1-метил-3-индолил)-2,4,6-(1Н,ЗН,5Н)-пиримидинтрион.

1,6 г (0,01 моль). аллоксангидрата, 1,3 г (0,01 моль) 1-метилиндола и

50 мл совместили между собой и смесь подвергли кипячению с обратным холодильником в течение 0,5 ч, а затем сконцентрировали до половины первоначального объема, разбавили водой и . образовавшийся продукт выделили фильтрованием (2,7 г); Rf 0,5 (смесь

1264 этилацетата с гексаном в соотношении

1:1 и 5 уксусной кислоты). б. 5-(1-Метил-3-индолил)-оксаэолидин-2,4-диен.

2 г продукта, полученного в стадии а, подвергли нагреванию в течение

15 мин.на паровой бане совместно с

35 мл 1 н. раствора гидрата окиси натрия. Затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры, под- 1О кислили до рН 1 добавлением концентрированной соляной кислоты и декантировали, получив небольшое количество (130 мг) смолоподобного материала.

Декантированную жидкость осветлили фильтрованием, охладили на бане из смеси воды со льдом, а образовавшийся твердый продукт (330 мг) выделили фильтрованием, Фильтрат подвергли экстракционной обработке этилацета- 20 том, затем обратной промывке водой и выпарили с.получением 0,61 г твердого материала. Полученные твердые продукты объединили и перекристаллизовали из смеси этилацетата с гексаном 25 с получением продукта с т. пл. 152153,5 С (0,33 г).

Вычислено, : С 61,991 Н 4 451

N l 2,05

С„Н„О . N . О, 1 25 Н О

ЗО

Найдено, : С 61,99; Н 4,451

Н 12,02.

Пример 10. а. 5-Окси-5-{5-бром-З-индолил)-2,4,6-()Н,ЭН,5Н)-пиримидинтрион. 35

1,6 г (.0,01 моль) аллоксангидрата растворили при нагревании в 40 этанола. В раствор добавили 1,96 г (0,0L мольj 5-бром-индола и нагрева- 40 ние при температуре, близкой к температуре кипения с обратным холодильником, продолжали в течение

15 мин. Тойкосльйный хроматографический анализ не оказал на протекание 4> какой-либо реакции. Затем в смесь добавили 1О мп 1 и. соляной кислоты, поддерживая температуру реакционной смеси на уровне, близком к температуре кипения. По истечении 10 мин ре- 50 акционную смесь сконцентрировали с получением влажного твердого материала. В результате растирания этого влажного твердого материала в воде получили 3,17 г продукта с т. пл. 55

250 С; Rf 0,45 (смесь этилацетата с гексаном в .соотношении 1:1 и 5 уксусной кислоты); Rf--0,3 (смесь этил841 12 ацетата с гексаном в соотношении 1:1 и 5 уксусной кислоты) . б. 5-(5-Бром-3-индолил)-оксазолидин-2,4-диона.

3,1 r продукта, получено в стадии а, подвергли выцаржке на паровой бане совместно с 50 мл 1 н. раствора гидрата окиси натрия в течение 15 мин, а затем смесь охладили и подкислением концентрированной соляной кислоты высадили в осадок 1,25 r сырого продукта. Хроматографическая обработка на силикагеле с использованием смеси этилацетата с гексаном в соотношении

1:1 в качестве элюента и тонкослойная хроматографическая обработка позволила получить 0,41 г продукта с т. нл. 185-189 С; Rf 0,55 (смесь этилацетата с гексаном в соотношении

1:5 и 5 уксусной кислоты).

Вычислено, %: С 44,76; Н 2,38;

N 9,49.

Наидено, %: С 45,10; Н 2,68;

N 9,53.

Пример 11. а. 5-Окси-5-(2-тиаэолил)-2,4,6-(1Н,ЗН,5Й)-пиримидинтрион.

1,7 г (0,02 моль) тиазола растворили в 35 мл тетрагидрофурана и раст; вор охладили до -60 С. В раствор по каплям добавили затем в течение

20 мин 9 мл бутиллития (2,4M раствор

I в гексане, 0,0216 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение

30 мин при -60 C. Таким .образом получили 2-тиазолиллитий, 3 r (0,021 моль) безводного аллоксайа растворили в 20 ют тетрагидрофурана и. в течение 20 мин по каплям добавили к указанному продукту, .поддерживая температуру. -60 С. Затем перемешиваемую реакционнную смесь в течение

30 мин нагревали до комнатной температуры, после чего ее вновь охладили до 0 С. Далее в виде порций добавили

25 мл 1 н. раствора соляной кислоты и охлажденную реакционную смесь одвергли экстракционной обработке 50 мл этилацетата. После этого этилацетатный экстракт подвергли обратной про мывке 15 м воды, высушили над безводным сульфатом магния, профильтровали и выпарили с получением 1,9 г продукта, м/е 227; Rf 0,4 (смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:1 и 5Х .уксусной кислоты).

13 !264

В соответствии с такой же процедурой провели конверсию оксазола в 5-окси-5-(2-оксазолил)-2,4,6-(1Н,ЗН, 5H)-пиримидинтрион. б. 1,37 г продукта, полученного в стадии а, перемешивали при комнатной температуре совместно с 24 мл 1 н. раствора гидрата окиси натрия. Затем реакционной смеси дали постоять в течение 25 мин, подкисляли ее добав )ð лением 3 мл ледяной уксусной кислоты и подвергли экстракционной обработке двумя порциями по 50 мл этилацетата.

Полученные экстракты раздельно высушили над сульфатом натрия, профильт- )5 ровали и выпарили с получением твердых продуктов, в результате чего в первом случае получили 184 мг, а во втором — 85 мг вещества, Эти твердые продукты объединили и подвергли хро- 20 матографической обработке на 50 мл силикагеля с использованием смеси этилацетата с гексаном в соотношении

1:1 и 57 уксусной кислоты в качестве элюента и тонкослойной хроматографи- 25 ческой обработке. Прозрачные фракции продукта объединили, выпарили досуха и остаток растерли в гексане с полу чением 155 мг чистого продукта с т. пл. 150-152 С.

Вычислено, : С 39,13; Н 2,19;

Б )5,21.

С6Н О И S.

Найдейо, Ж: С 39,53; Н 2,52;

И )4,95.

В соответствии с той же самой процедурой провели конверсию другого продукта стадии а в 5-(2-оксазолил) -оксазолидин-2,4-дион, Пример 12. а. 5-Окси-5-(2-бензтиазолил)-2,4,6-(1Н,ЗН,5Н)-пиримидинтрион.

Провели конверсию 2,7 г (0,02 моль) бензтиазола в его 2-литийпроизводное с последующим проведе- 45 нием реакции этого последнего с безводным аллоксаном, в результате чего получили продукт, первоначально выделенный в виде маслоподобной массы.

Последнюю кристаллизовали иэ смеси диэтилового эфира с гексаном. с получением 2,2 r вещества; Rf 0,55 (смесь этипацетата с гексаном в соотношении

1:l и 57. уксусной кислоты). б. 5-(2-Бензтиазолил)-оксазолидин- 55

-2,4-дион.

2,15 г продукта, полученного в стадии а, перемешивали совместно с

841 14

30 мп 1 н. раствора гидрата окиси натрия в течение 30 мин ° Затем реакционную смесь подвергли экстракционной обработке диэтиловым эфиром и подкислением водного слоя 6 н. соляной кислоты высадили в осадок 0,46 r продукта. В результате последующих хроматографической обработки на

50 мл силикагеля с использованием смеси этилацетата с гексаном в соотношении 1:1 и 57. уксусной кислоты в качестве элюента и тонкослойной хроматографической обработки, а затем перекристаллизации из смеси ацетона с изопропиловым эфиром получили

110 мг очищенного продукта.

Пример 13. а. 5-Окси-5-(метокси-2-тиенил)-2,4,6-() Н,ЗН,5Н)-пиримидин тр ион .

2,4 r 3-метокситиофена (сырой продукт, полученный B соответствии с известным способом) и 3,2 r аплоксангидрата растворили при нагревании в 25 мп этанола. Затем в раствор до-. бавили 3 мл (3 ммоль) ) н. соляной кислоты и смесь кипятили с обратньви холодильником в течение 3 мин. Далее смесь охладили до комнатной температуры и разбавили 15 мп воды с целью инициировать дальнейшую кристаллизацию продукта. Фильтрование с .использованием смеси этанола с водой в соотношении 1: 1 и последующая промывка водой позволили получить 1,5 г 5-окси-5-(3-метокси-2-тиенил)-2,4,6-()Н,ЗН,5Н)-пиримидинтриона с т. пл.

190-210 С (с разложением); Rf 0,3 смесь гексана с этилацетатом в соотношении 1:1 и 57. уксусной кислоты); и/е — 256. б. 5-(3-Метокси-2-тиенил)-оксазолидин-2,4-дион. ..1 г 5-окси-5-(3-метокси-2-тиенил)-2,4,6-(1Н,ЗН,5Н)-пиримидинтриона растворили в 20 мп 1 .н. раствора гидрата окиси натрия и раствор перемешивали в течение 1 ч. Затем раствор подкислили, осветлили и подвергли . экстракционной обработке двумя 50-i: миллилитровыми порциями этилацетата.

Объединенные этилацетатные экстракты подвергли обратной промывке водой .и выпарили досуха с получением 0,5 г твердого материала. Хроматографическая обработка приблизительно на 85 мп силикагеля, которую контролировали тонкослойным хроматографическим анализом, позволила получить 300 мг!

264

5-(3-метокси-2-тиенил )-оксазолндин-2,4-диона с т. пл. 156-158 С.

Вычислили, 7.: С 45,08; Н 3,31;

И 6,57.

CH,ONS 5

Найдено, 7: С 45,21; 3,39; N 6,47.

Пример 14. а. 5-Окси-5-(5-фенил-2-фурнл)-2,4,6-(IН,ЗН,5Н)-пиримидинтрион.

5,76 г (40 ммоль) 2-фенилфурана смешали с 100 мл тетрагндрофурана н смесь охладили до -30 С. Затем по каплям в течение 5 мин в смесь добавили 19,1 мл 2,3 М раствора бутиллития в гексане, поддерживая темпера- 15 туры в интервале от (-20) — (-30) С.

Далее реакционную смесь нагревали до комнатной температуры с последующим ее вторичным охлаждением до -30 С.

После этого в течение 5 мин в смесь добавили 8,96 r (42 ммоль) сублимированного аплоксана в 40 мл тетрагидрофурана, вновь поддерживая температуру в интервале от (-20) — (-30) С, Затем реакционную смесь вновь нагрели до комнатной температуры, после чего ее вновь охладили до 0 С и в виде отдельных порций в нее в течение

2-3 мин добавили 50 мл 1 н, соляной кислоты. Охлажденную реакционную смесь подвергли экстракционной обработке 100 мп этилацетата. Экстракт профильтровали через слой безводного сульфата магния и выпарили с получением 9,4 г твердосмолоподобного про- 3s дукта — 5-окси-5-(5-фенил-2-фурил)-2,4,6-(1Н,ЗН,5Н)-ниримидинтриона;

Rf 0,75 (смесь гексана с этилацетатом в соотношении 1:1 и 5Х уксусной кислоты). Продукт был загрязнен ис- 40 ходным материалом (Rf 0,45). б..5"(бенил .-2-фурил)-оксазолидин-2,4-.диоЫ.

0,7 .г 6- окси-5-(5-фенил-2-фурил)-2,4,6-(1Н,ЗН,5Н)-пиримидинтриона 45 растворили в 15 мл 1 н. раствора гндрата окиси натрия, перемешивали при комнатной температуре в течение

15 мин, подвергли смесь экстракционной обработке этилацетатом, слегка подкислили добавлением приблизительно 1 мл ледяной уксусной кислоты и вновь подвергли экстракционной обработке 25 мл этилацетата. Этилацетатный экстракт далее подвергли обратной промывке приблизительно 6,5 мл воды, профильтровали через слой безводного сульфата магния и выпарили

841 16 с получением 100 мг 5-(5-фенил-2-фурил)-оксаэолидин-2,4-диона в виде твердого продукта с т. пл. 216-218 С;

Rf 0,6 (смесь гексана с этнлацетатом в соотношении 1:1 и 57 уксусной кислоты).

Пример 15. а. 5-Окси-5-(5-метил-2-фурил)-2,4,6-(IН,ЗH,5Н)-пиримидннтрион, 3,28 г (3,58 мл, 40 ммоль) 2-метилфурана совместили со 100 мл .тетрагидрофурана. Затем реакционную смесь, подвергнутую продувке азотом, охладили до -30 С и в течение 10 мин в нее добавили 19,1 мч 2,3 М раствора бутиллития в гексане, поддерживая температуру в интервале от (-20) (-30) С. Далее реакционную смесь нагрели до комнатной температуры и вновь охладили до -30 С. После этого в течение 10 мин в смесь добавили

5,96 г сублимированного аллоксана в

40 мп тетрагидрофурана, поддерживая температуру в интервале (-20) (-30) С. Затем реакционную смесь вновь нагрели до комнатной температуры, охладили до О С и отдельными порциями добавили в нее 50 мл 1 и. соляной кислоты, поддерживая температуру в интервале 0-5 С. Далее реакционную смесь подвергли экстракционной обработке 100 мл этилацетата.

Экстракт подвергли обратной промывке

25 мл воды, профильтровалн через слой безводного сульфата магния и выпарили с получением 5,3 г 5-окси-, -5-(5-метил-2-фурил)-2,4,6-(IН,ЗН,5Н)-

-пиримидинтриона в виде твердого продукта; м/е 224. б. 5-(5-Метил-2-фурил)-оксазолидин-2,4-дион.

6,3 r 5-окси-5-(5-метил -2-фурил)-2,4,6-(IН,ЗН,5Н)-пирнмидинтриона растворили в 50 мл 1 н. раствора гидрата окиси натрия и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем реакционную смесь подвергли экстракционной обработке 50 мп этилацетата и подкислили экстракт ледяной уксусной кислотой.

Далее продукт экстрагировали тремя свежими 30-миллилитровыми порциями этилацетата. Объединенные этнлацетатные экстракты профильтровали через слой безводного сульфата магния„ и выпарили с получением маслоподобного остатка. После этого маслоподабный остаток подвергли хроматографиl7 12648 ческой обработке на 50 мл силикагеля с использованием смеси гексана с этилацетатом в соотношении 1:1 и 57 уксусной кислоты в качестве элюента.

Процесс хроматографической обработки контролировали тонкослойным хроматографическим анализом с использованием того же самого элюента. Прозрач-. ные фракции, содержащие продукт, объединили, выпарили досуха и растерли lð в гексане с получением 311 мг продукта с т. па. 135-138 С. В результате перекристаллизации из смеси метанола с водой получили 142 мг очищенного

5-(5-метил-2-фурил)-оксазолиднн-2,4-диона с т. пл. 136,5-137,5ОС.

Вычислено, 7: С 53,04; Н 3,90;

N 7,73.

С Н,л04.

Найдено, Ж: С 52,82; Н 4,03;

m 7,65.

Пример 16. а. 5-Окси-5-(3-тиенил)-2,4,6-(1H,ЗН,5H)-пиримидинтриои.

40 мл изопропилового эфира охладили до -70 С. Затем в него в течение !

О мин добавили 10 мл 2,4 M раствора (24 ммоль) бутиллития s гексане, поддерживая температуру в интервале (-70) — (-60) С..Далее в течение о 30

20 мин в смесь добавили 1,9 мл (20 ммоль) З-бромтиофена, поддерживая температуру в интервале (-72)(-68)OС, После этого смесь перемешивали s течение дополнительных 30 мин 35 при (-72) — (-70), С. Затем в течение

40 мин в смесь добавиди 3 г (21ммоль) сублимированиого алкоксана в 25 мл тетрагидрофурана, поддерживая температуру в интервале (-70) — (-65) С. о 40

Далее перемешиваиие при этой температуре продолжали в течение еще 15 мин, после чего удалили охлаждающую баню и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре

45 о с последующим ее охлаждением до 5 С.

После этого в смесь..постепенно добавили 40 мл 1 н. соляной кислоты и органическую фазу отделили. Водную фазу подвергли экстракционной обработке 35 мл этилацетата. Объединенные органическую фазу и экстракт промыли 10 мп воды, высушили над безвод-, ным сульфатом натрия и сконцентрировали с получением 1,41 r (31X-ный выход) 5-окси-5-(3-тиенил)-2,4,6-(lH,3Í,5Н)-пнримидинтриона в виде твердого продукта; и/е 226.

41

18 .б. 5- (3- тиенил)-оксазолидин-2. 4-

-дион. . 1,16 r (5,1 ммоль) 5-окси-5-(3-.тиенил)-2,4,6-(iH,ЗН,5Н)-пиримндинтрио- . на растворили в 11 мл (11 ммоль) 1 н. раствора гидрата окиси натрия и оставили раствор стоять при комнатной температуре в течение 15 мин, Затем этот раствор подкислили уксусной кислотой и позволили продукту кристаллизоваться в течение 35 мин. В результате последующего фильтрования получили

480 мг (51X-иый выход) 5-(3-тиенил)-оксазолидин-2,4-диона с т. пл. 133135 С. Дополнительную порцию продукта получили экстракционной обработкой маточного раствора этилацетатом. Далее экстракт подвергли обратной промывке водой и выпарили досуха с получением 80 мг вещества, загрязненного исходным материалом.

Пример 17. а 5-(3 Фурнл)-5-окси-2,4,6-(1Н,ЗН,5Н)-пиримидинтрион.

В соответствии с процедурой, описанной в примере 16 а, но с использованием 2,94 г (1,8 мл, 20 ммоль)

3-бромфурана вместо 3-бромтиофена получили 1,62 г 5-(3-фурил-5-окси-2,4,6-(1Н,ЗН,5Н)-пиримидинтриоиа в форме маслоподобного продукта;.м/е

210. б. 5-(З-Фурил)-оксазолидин-2,4-дион.

1,62 г 5-(2-фурил)-5-окси-2,4,6-(1Н,ЗН,5Н)-пиримидинтриона растворили в 15 мл 1 н„ раствора гидрата окиси натрия и оставили раствор стоять в течение 15 мин при комнатной температуре с последующей его экстракционной обработкой 5 мл этилацетата. Затем водный слой подкислилн добавлением приблизительно 1,5 мл ледяной ук сусной кислоты и продукт экстрагировали 25 мп этилацетата. Далее экстракт подвергли обратной промывке 5 мл воды, профильтровали через слой безводного сульфата натрия и выпарили с получением 470 мг сырого продукта в форме маслоподобного остатка; т/е

167. В результате кристаллизации из хлороформа получили 129 мг очищенного 5-(3-фурил)-оксазолидин-2,4-диона с т. пл. 88-90 С; м/е 167. Вторую порцию продукта с более низкой температурой плавления получили обработкой маточного раствора.

I?6484I

19

Пример 18, 5-(3-Тиеннл)-оксаэолиднн-2,4-дион, 0,46 r (20 ммоль) натрия растворили в 50 мл абсолютированного этанола.

В образовавшийся теплый раствор этоксида натрия (температура приблизительно 60 С) добавили 7 г (приблизительно 20 ммоль) сырой смеси эфиров

2-бензоилокси-2-(3-тиенил)-малоновой .кислоты с последующим добавлением >0

1,2 г (20 ммоль) мочевины, растворенной в 20 мп горячего этанола. Затем реакционную смесь выдержали в течение 4,5 ч на масляной бане при 105110 С. Далее реакционную смесь охладили, подкислили концентрированной соляной кислотой и подвергли зкстракционной обработке этилацетатом. После этого экстракт подвергли обратной промывке водой и сконцентрировали до маслоподобного остатка. Растирание в 20 мл смеси диэтилового эфира с гексаном в соотношении 1: 1 позволило получить 0,8 г смеси 5-(3-тиенил)-оксазолидин-2,4-диона с промежуточным продуктом 5-бензоилокси-5-(3-тиенил)

-2,4,6-(IH ° 3H,5Н)-пиримидинтрионом.

Часть этой смеси (0,3 г) растворили в 5 мл I н. раствора гидрата окиси натрия и оставили ее стоять в течение30

20 мин при комнатной температуре. Затем реакционную смесь осветлили фильтрованием и подкислипи до выпадения в осадок 100 мг 5-(3-тиенил)-оксазолидин-2,4-диона с т. пл. 136-138 С. 35

Пример 19. а. 5-Окси-5-(5-метокси-2-тиенил)-2,4,6-(IН,ЗН,5Н)-пиримидинтрион.

2,3 г (20 ммоль) 2-метоцситиофена растворили в 35 мл диэтилового эфира.40

Затем с охлаждением раствора.в него в течение 15 мин добавили 9 мл 2,4 М раствора бутиллития в гексане (21,6 ммоль), причем во время этой операции температура раствора повыси-1 лась, достигнув 35 С. Далее реакцион ную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. После это го, подцерживая температуру в интер=. вале (-20) - (-15) С, в течение 10мин 0 добавили 3 г (21 ммоль) сублимированного аллоксана в 20 мл тетрагидрофу1 ,рана. Затем смесь нагрели до комнатной температуры, перемешивали в течение 0,5 ч, охладили до 5 С .и резко прекратили реакцию добавлением отдельными порциями 35 мл I н. соляной кислоты. Органическую фазу отде20 лили, а водную фазу подвергли экстракционной обработке 25 мп этилацетата.

Объединенные органическую фазу и .экстракт подвергли обратной промывке водой, сконцентрировали досуха и растерли в порошок в гексане с получением 1,4 r 5-окси-5-.(5;метокси-2-тиенил)-2,4,6-(IН,ЗН,SH)-пиримидинтриана в виде твердого продукта; т/е

256. б. 5-(5-Иетокси-2-тиенил)-оксазолидин-2,4-дион.

1,1 г 5-окси-5-(5-метокси-2-тиенил) -2,4,6-(IH,ЗН,5Н)-пиримидантриона растворили в 10 мл 1 н. раствора гидрата окиси натрия, после чего раствор поставили стоять в течение

1,5 ч при комнатной температуре, подвергли экстракционной обработке ,диэтиловым эфиром, подкислили уксусной кислотой, разбавили 15 мп воды и профильтровали с получением 567 мг продукта с т. пл. 144-146 С (с разложением). В результате перекристаллизации из смеси ацетона с гексаном получили 487 мг очищенного 5-(5-метокси-2-тиенил)-оксазолидин-2,4-диона в виде двух порций продукта с т. пп. 147-148 С (с разложением).

Вычислено, Ж: С 45,08; Н 3,31;

N 6,57.

Найдено, Ж: С 45,08; Н 3,41;

Б 6,39.

Пример 20. а. 5-!5- 2-Фенил-1,3-диоксолан-2-нл)-2 тиенил)—

-2,4,6-(IН,ЗН,5Н) -пи имидинитрпоп.

При комнатной температуре 3,26 г (I4 ммоль) 2-фенил-2-тиенил-1,3- диоксолата растворили в 35 мл диэтнлового эфира. Затем в этот раствор в течение 15 мин по каплям добавили

6,25 мл 2,4 И раствора бутиллития

{l5 ммоль) в гексане, в результате чего температура повысилась до 33 С.

Далее смесь перемешивали в течение

75 мин при комнатной температуре с последующим охлаждением. После этого, поддерживая температуры смеси в интервале (-15) — (-20) С, в нее в течение 10 мин по каплям добавили

2,13 г сублимированного аллоксана (15 ммоль) в 20 мп тетрагидрофурана.

Реакционную смесь перемешивали при комнатной темт ературе в течение

30 мин, охладили до 5 С, резко прекратили реакции добавлением в виде небольших порций 35 мл 1 н. соляной кислоты и подвергли экстракционной

1264841 22

25 обработке 25 мп этилацетата. Органический слой подвергл обратной промывке 15 мп воды, профильтровали через слой безводного сульфата натрия и выпарили с получением 5-(5-(2-фенил-1,3-диоксолан-2-ил)-тиенил)»2,4,6-(18,3Н,5Н) -пиримидинтриона в форме маслоподобного остатка; Rf

0,25 (смесь гексана с этилацетатом в соотношении 1 1 и 5% уксусной кислоты). Продукт, загрязнен исходным материалом (Bf 0,8). б. 5-(4- (2-Фенил-1,3-диоксолан-2-ил)-2-тиенил 1-оксазолидин-2,4-дион.

Весь сырой продукт, полученный в стадии а, растворили в 35 мп 1 н. раствора гидрата окиси натрия и оставили раствор стоять в течение 30 мин.

После подкисления продукт экстрагировали изопропиловым эфиром, экстракт подвергли обратной промывке водой н выпарили с получением 0,40 r 5-(5-(2-фенил-1 3-диоксолан-2-ил)-тиенил)-оксазолидин-2,4 в ; Rf 0 65 (смесь этилацетата с гексаном и 5% уксусной кислоты).

Пример 21. 5-(5-Бензоил-2-тиенил)-оксазолидин-2,4-дион.

0,40 г 5-35-(2-фенил-1 3-диоксолан-2-нл)-2-тиенил)-оксазолидин-2,4-диона растворили в 30 мл диэтилового эфира и раствор перемешивали совместно с 10 мп б н. соляной кислоты в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем s с м еeсcь д оoб аaвaиaли 10 мл этилацетата, органический слой отделили и выпарили в вакууме досуха с получением 0,388 г остатка. Хроматографическая обработка на 50 мл силикагеля с использованием смеси гексана с этилацетатом в соотношении 1:1 и 5% уксусной кислоты в качестве элюента в сочетании с контролем за ходом обработки с помощью тонкослойного хроматографического анализа позволили выделением ранних Фракций получить 0,22 г очищенного 5-(5-бензоНп-2-тиенил)-оксазолидин-2,4-диона с т. пл. 153-155 С; м/е 237.

Вычислено, %: С 58,52; Н 3,16;

Ж 4,87.

С„;Н О NS

Найдено, %: С 58,69; Н 3,50;

Б 4,94.

Пример 22. а., 5-0кси-(2,5-диметнл-З-фурил)-2.4,6-(1Н,ЗН,SH)—

-пиримидинтрион.

35 мл изопропилового эфира охладили до -68 С, после чего в него добавили 5 мл 2,1 М раствора бутиллития в гексане (10,5 ммоль), в результате чего температура смеси повысилась до -60 С. Затем в эту смесь по каплям добавили 1,2 мп (9 ммоль) 2,5-диметил-3-иодФурана, поддерживая температуру в интервале (-65) (-68 ) С. После перемешивания в течение 0,5 ч при -68 С в смесь по каплям в течение .30 мнн добавили 1,5 r (10,6 ммоль) безводного аллоксана, растворенного в 1 мп тетрагидрофурана, поддерживая температуру в интервале (-65) — (-60) С. Далее эту реакционную смесь в течение 15 мин выдержали при 0 С, добавили в нее

25 мл 1 н. раствора соляной кислоты и органическую Фазу отделили. Водную фазу подвергли экстракционной обра- . ботке 20 мп этилацетата. Объединенные органические слои промыли 10 мп воды и выпарилн с получением 1 r продукта; Rf 0,05 (смесь этнлацетата с гексаном в соотношении 1:5 и 5% уксусной кислоты). б. 5-(2,5-Диметил-З-Фурил)-оксазолидин-2,4-дион.

1 r продукта, полученного в стадии а, растворили в 10 мп 1 н. раствора гидрата окиси натрия н выдержали затем раствор в течение 15 мин. Далее этот раствор подвергли экстракционной обработке 5 мл этилацетата подкислили добавлением уксусной кислоты и вновь подвергли экстракционной обработке 25 мл этилацетата. Подкисленный экстракт подвергли обратной промывке

5 мл воды и выпарили с получением

340 мг твердого материала, который затем подвергли хроматограФической обработке на 50 мп силикагеля с использованием смеси этилацетата с reKсаном в соотношении 1:) в качестве элюента и одновременному тонкослойному хроматографическому контролю за протеканием процесса. Чистые фракции собрали, выпарили досуха и,остаток перекристаллизовывали из смеси диэтилового эфира с гексаном с получением

l7O мг очищенного продукта с т. пл.

144-145 С; м/е 19S; Rf 0,3 (смесь этнлацетата с гексаном в соотношении

l:5 и 5% уксусной кислоты; Rf 0,55— смесь этилацетата с гексаном в соотношении I:1).

1264

Таблица 1

Физико-хииииеские характеристики соеиииеиий фориули 2 в о о

Э-11иридил3

2-иетокси0,32 (i<2 зтилалетат:хло рофори) 183-186

140-143

272

2-зтокси3174 ° 3074, 2980i 1830, 1752

244l242

5-хлор-2 нетокси-. 212-214

256 0,56 (1: 1 зтилалетат:zaoрофори)

228

5-хлор-2-з ток си145-147

207-г1о

202-204 246

1839, 1825 1740

1819 ° 1743, 1-363

6-хлор6-фтор7-метокси

207-го8

23

Вычислено, Х: С 55,38; H 4,65;

N 7,18, Найдено, Ж: С 55,15; Н 4,76;

N 7,04.

Пример 23. а. 5-Окси-5-(4-иод-З-фурил)-2,4,6-(1Н,ЗН 5Н)-пиримндинтрион.

0,96 г (3 ммоль) 3,4-дииодфурана в 5 мл диэтилового эфира постепенно о добавили в охлажденный до -65 С ра- 10 створ 2 мл 2,3М раствора бутиллития в гексане (4,6 ммоль) в 15 мл. диэтилового эФира. Затем эту смесь перемешивали в течение 20 мин 7п7и -65 C.

Далее 0,57 г (4 ммоль) безводного 15 аллоксана растворили в 10 мп тетрагидроФурана и постепенно добавили в

4-йод-3-фуриллитиевый раствор при о

-65 С. По истечении 10-минутной выдержки при той же самой температуре 20 реакционную смесь нагрели до -15 C подкислили добавлением 15 мл 1 н. соляной кислоты и подвергли экстракционной обработке диэтиловым эфиром.

После этого эфирный экстракт подверг- 25 ли обратной промывке 10 мл воды, сконцентрировали досуха и остаток растерли в 2 мл гексана..с получением 108 мг продукта; м/е 336; Bf 0,5 (смесь этилацетата с гексаном в соотношении 1:1 ЗО и 5% уксусной кислоты). б. 5-(4-Иод-3-фуоил)-оксазолидин-2,4-дион.

100 мг продукта полученного в стадии а, выдержали в спокойном со- 35

841 24 стоянии в течение 15 мин при комнатной температуре совместно с 1 мп

1 н. раствора гидрата окиси натрия. Затем реакционную смесь подкислили добавлением уксусной кислоты и подвергли экстракционной обработке 3;кп этилацетата. Далее органический экстракт подвергли обратной промывке

1 мл воды и выпарили с пблучением

63 мг смолоподобного остатка. 120 мг полученного таким образом сырого материала подвергли хроматографической обработке на 50 мп силикагеля с использованием смеси этилацетата с гексаном в соотношении 1:1 в качестве злюента в сочетании с тонкослойным хроматографическим анализом для контроля sa ходом обработки. Первые

Фракции, отводимые иэ колонки, объединили и выпарили с получением 78 мг смолоподобного остатка, который кристаллизовали из хлороформа с получением 45 мг очищенного продукта с т.пл.. 140-144 С.

Вычислено, Х: С 23,96; Н 1 38;

Б 4768.

С,Н,04N

Найдено, Ж: С 28,37; Н 1 62;

N474.

В табл. 1 представлены физико-химические характеристики соединений общей формулы I; в табл. 2 — гипо- гликемическое действие оксазолидин-2,4-дионов.

)264841

П одолжение табл.) !44-146

20мрролнлг

1 ч>атил

108-114:e/в 1&0 (рвал. )

90-9З . 193

}не тнл»

1-4>экий . 242 0,47 (It I этилацетат!гек- ., саа) 2-.Фурюи

112-114 201

5-хлор126-129 245, 247

5-бром136,5-137,5

216-218

5"Фенилl-(1-бутнл)222

86-88

144-145

167

2, 5-диметил195

140-!44

138-340

5-ЙОд»2-Тн анна:

l! 9-121

3-метна3-метоксв197

147-348 (рвал>)

126 !30

3-хлор

338-139

108-309

Зб ром»

5метм

5-метоксв197

263/261!

47 148 (раен. )

139..1397S

233-23S

153»155

2-(2-белил-}, 3-диоксолам-2 )О 65 (3:1 эчмлалетат:гексаи.

151 уксусной кмслотм) 3 Тнелил}

5,5 5 Ь

136>-338 . 383

I64 166

144-! 46

263-261

4-этоксм!

822. 1737, 1568

227

241

1827, 1747 1564

227

4-этоксн2-матин» 136.«138 24 }

3824, 3824, 1743

130 152

301-}ОЗ !

02-104

128-130

4-и-иоомокси- 134-136

4.жтоксм&-метни- 179-181.О,б (1:1 гексли!этилвцатат с 52 уксусной кислотой)

0,20 (5:1 гвксаи}этмлацвтат, содериаарий St уксусной кислотм)

0>25 ($: I гексаигэтилацвтат. солерлацнй 52 уксус» ной кислотм)

0,2 (гексаи: этмлацетат. содеркмкнй 52 уксусной вколоти!

7,6 (1:1 гвксан}этилацвтат содеолаций 52 уксусной кнслотм)

0,72 (этнлаиетет) 0,3 (1:5 этилацвтат}гексаи, содйрхацнй 52 уксусной хмелеем) 0,55 (1!I этилацвтат}генсек) 1820> 1750> 1727.> 3583 °

1264841

28

Продожкение табл.t

3-Иялолнп:

5-броя

1-ме тнл

2-Тнезолнп214-216 (разл. )

I 70 1 72

2-Беяэтнаэолнл

269/267 .

174-176

173 175

2S1

6-Фтор-8-ярояаннл3-нетнлнэ оп сазопнп154-157 251/253

5-Хлорбеязо(Ь), Фтранип"

255/253 1

5 Хлор-2, 3-лятнлрооеязойураннп3084 1833 1810 1746

1 97-199

3-Бенэ о (Ь ) тнеяип7-Венэо(Ь) тненнл202-215

233

130 !32

Продолжение табл. 2

Т а б л и ц а 2

Гипогликемическое действие оксазолидин-2,4-дионов в ходе проведения испытаний по определению глюкозной телераитности у крыс

Ае

Дози ровка

МГ/КГ

0,5 I

18 10

-5-метил» 50

-5-фенил- 50

1 - 5 (Ь/ 3-Тиенил:

10 23 20

20 17

31 25

-4-бром- 100

10 14 9

2-Тиенил:

-4-метокси 5

11 8

-5-Бензоил

25 10 7

-4-метокси-2-иетил- 5

8 6 (а) -3-боои

100 36 19

-4-этокси- 5

-5-бром-4-этокси-2-иетил- 5

-4-пропокси- 5

-5-хлоо100

7

-3-метокси-5 иетокси

25.2-Фурил1

-3-метил100 30 17 о мн

I85-189

152-153, S

150-152

26 17

13 16

9 7

0,55 (1:5 эмипщетат:геасая, 152 тясуеной янспотм) Процентное снижение со держания Глюкозы в крови по истечении

16 4

19 19

100 27 23

10 11 7

29 126484)

Продолжение табл, 2

Дозировки, мг/кг

Процентное снижение соПроцентное снижение содержания глю козы в крови по истечении

Дозн ровка, мг/кг

Ar держания глюкрови по истечении

0,5 ) !

-5"бром25 18 )О

-3-бром-1-метил3-Пиридил11 )I

19 20

50

-5-бром-2-метокси"2-зтокси10

I3

2 1) 21 20

IO

-5-хлор-2-метокси-5-хлор-2-этокси-525

100

-3-метокси-5-метнл6 4(с)

17 13

14 8

33 (е) 16 (,Г) 25

-5-фенил3-аур

5-Хинолил7 (g)

18 19

-2, 5-диметил- 100, 25 19 )е) 0 (Г) -4-иодо16

-6-хпор-6-фтор-3-бензо(Ъ) тиенил- 100

7-Бензо(Ъ)тиенил 100

12 (6) - (i) -7-метокси10

75 11

50.. 8

10 23 (е) 10 (г) 5-хлор8-Хроманил100 4

3-иеткп7 (3) -6-хлор

-6-фтор- l0

2,3-дигидробензофя?анил

-5-хлор- 25

23 (g) 2-Пирролкп- 100 11!

00 !8 17

100 )4 )6

-1-метил-1-этил-1-(1-бутил)- 100 4

100 30 32

-! -фенил

3-Индолил

7-Бензо(Ъ)фуранил

10 l 0 20

2? 19

-6-метокси4

I 8-Хинолил2-Тиазолил2-Бензтиазолил5-ИзоксазолилПримечание.

Продолжение табл. 2

100 9 10

22 )7

10 — 24 (g) (а) 1)X по истечении 2 ч; (Ь) 9Х по истечении 2 ч; (с)

l0X по истечении

3 ч; (a) 163 о истечении 2 ч; 10Х по истечении 3 ч; (е) по истечении 0,75 ч; (f) по истечении

1,5 ч; (g) по истечении 0,75 ч; (h)

9 по истечении 2ч) (i) 123 по истечении 3 ч, (g) 24X по истечении 2 ч, 14Х по истечении

3 ч.