Способ получения производных 2-иминотиазолидина или 2- иминопергидро-1,3-тиазина
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности К , получению производных 2-иминотиазолидина (ИТ) или 2-иминопергидро-1,3-тиазина (ИГТ) общей формулы % где п-1 или 2; R - метил, аллил или фенилJ Rj и RJ независимо друг от друга - атом водорода или метил, которые могут найти применение в качества реагентов для синтеза биологически активных соединений. Цель-увеличение выхода и расширение ассортимента ИТ или ИГТ. Получение их ведут из тиокарбамоилалканола общей.формулы R -NH-C(S)-N(Rj)-(CH2)-CH(Rj)-OH, где R,, R-, R и п - указано вьше, и МОНО-, диили триамвда фосфористой кислоты общей формулы I (CjHr)jNт , где R и Rj - диэтиламиноили алкоксигруппа или R и Rj вместе образуют этилендиоксигруппу. при молярном соотношении 1:(0,9-1,t), 1:(0,45- 0,55) или 1:(О,3-0,37) и 120-200°С. Обработке НС1 подвергают образующийся МОНО-, диили триэфир фосфористой кислоты и N - замещенного тиокарбамоилалканола общей формулы R -NH-C (S)-N(Rj)-(CHj)n-CH(R3)-0-RC|/ , где R.,, Rj, Rj и n - указано выше, R и Ry, имеют значения, указанные выше, для R и RJ значения или каждый из них означает остаток тиокарбамоилалкана формулы I, соединенный с Р через атом кислорода, непосредственно в реакционной смеси. (Л 00 СП со | сх
„,Я0.„1353778 А1
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
gg 4 С 07 D 277/18 279/06
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К А BTOPCHOMV СВИДЕТЕЛЬСТВУ
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ. (21) 4018035/23-04 (22) 05.02.86 (46) 23.11.87. Бюл. К 43 (72) Л.И.Мизрах, Л.Ю.Полонская, А.Н.Гвоздецкий и Л.Б.Карпунина (53) 547.789. 1 869. 1.07(088.8) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
2-ИМИНОТИАЗОЛИДИНА ИЛИ 2-ИМИНОПЕРГИДРО-1, 3-ТИАЗИНА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 2-иминотиазолидина (ИТ) или 2-иминопергидро-1,3-тиазина (ИГТ) общей формулы где и-1 или 2: R — метил, аллил или фенил, R и R независимо друг от друга — атом водорода нли метил, которые могут найти применение в качестве реагентов для синтеза биологически активных соединений. Цель-увеличение выхода и расширение ассортимента ИТ или ИГТ. Получение их ведут из тиокарбамоилалканола общей. формулы R „-NH-С (S) -N(R )) -(СН ) -CH(R ) -ОН, где R, R2,,R u n — указанО выше, и моно-, ди- йли триамнда фосфорисТОЙ кислОты Общей ФОрмулы Т (C>H5) -P 4 где R u R — диэтиламиноi Е 4 5 5 или алкоксигруппа или R4 и R5 вместе образуют этилендиоксигруппу,при молярном соотношении 1:(0,9-1,1), 1:(0,450.55) или 1:(0,3-0,37) и 120-200 С. Обработке НС1 подвергают Образующийся моно-, ди- или триэфир фосфорис- . - Щ той кислоты и N — замещенного тиокарбамоилалканола общей формулы R NÍC(Б) N(R ) (СН,) „CH(R ) О К„, С R5 R) и п указа I (R4 и R, имеют значения, указанные выше, для R4 и R5 значения и и каж- ьа дый из них означает остаток тиокар- ф ) бамоилалкана формулы I, соединенный с Р через атом кислорода, непосред- р ственно в реакционной смеси. 13537 Изобретение относится к органической химии, конкретнее к способу получения производных 2-иминотиазолидина или 2-иминопергидро-1,3-тиазина, которые могут найти применение в качестве реагентов для. синтеза биологически активных соединений. Цель изобретения — повьппение выхода и расширение ассортимента целе-, вых продуктов. Замещенный тиокарбамоилалканол подвергают взаимодействию с моно-, ди- или триамидом фосфористой кислоты при 120-200 С и молярном о 15 соотношении. замещенный тиокарбамоилалканол: моно-, ди- или триамид фосфористой кислоты, равном 1:(0,9-1,1), 1:(0,45-0,55) или 1:(0,3-0,37) соответственно, и обработке соляной кис- 20 лотой подвергают образующийся моно-, ди- или триэфир фосфористой кислоты и N — замещенного тиокарбамоилалканола непосредственно в реакционной смеси. Получение 2- (аллилимино) тиазолидина. Пример 1. Смесь 7,20 г (0,045 моль) N-аллил-N †(2-оксиэтил) тиомочевины и 3,70 r (0,015 моль) З0 гексаэтилтриамида фосфористой кис.лоты нагревают при перемешивании 1520 мин, поднимая температуру до 190200 С и отгоняя выделяющийся диэтил.амин, охлаждают, добавляют по каплям 15 мл концентрированной соляной кислоты, к образовавшемуся раствору прибавляют 20 мл 50 -ного раствора КОН, выделившееся масло экстрагируют эфиром„ экстракт сушат безводным 40 сульфатом магния, фильтруют после отгонки эфира, получают 5,64 г (88,4 ) 2-(аллилимино)тиазолидина,т.пл.4041О С. Пример 2. Смесь 2,58 r (0,016 моль) N-аллил-N -(2-оксиэтил)— тиомочевины и 2,64 r (0,016 моль) 2диэтиламино-1,3,2-диоксафосфолана нагревают при 120-130 С при перемеши50 ванин 15-20 мин, отгоняя выделяющийся диэтиламин. Далее обработку реакционной массы и выделение продукта проводят, как описано в примере. 1. Получают 1,85 r (81,0 ) 2-(аллилимино) тиазолидина, т.пл.: 39,5-41 "С .. Пример 3. Смесь 3,63 г (0,23 моль) Н-аллил-N -(2-оксиэтил)- тиомочевины и 5,00 г (0,023 моль) ди78 2 этиламида дипропилфосфористой кислоты нагревают при перемешивании и температуре 140-150 С. 15-20 мин. Далее обработку реакционной массы и выделение продукта проводят, как описано в примере 1. Получают 2,76 г (87,0 ) 2-(аллилимино)тиазолидина, т.пл. 39-40,5 С. Пример 4. Смесь 8,64 г (0,054 моль) N-аллил-N -(2-оксиэтил)тиомочевины и 4,93 r (0,020 моль) гексаэтилтриамида фосфористой кислоты (соотношение тиомочевина,триамид фосфористой кислоты равно 1:0,37) обрабатывают, как в примере 1. Получают 5,60 r (73,0 ) в расчете на тиомочевину 2-(аллилимино) тиазолидина, т.пл. 39-41 С. Получение 2-(фенилимино)тиазолидина. Пример 5. Смесь 4,48 г (0,023 моль) N-фенил-N -(2-оксиэтил)тиомочевины и 1,88 r (0,0076 моль) гексаэтилтриамида фосфористой кислоты нагревают при перемешивании и температуре 150-160 С 15-20 мин, отгоняя выделяющийся диэтиламин, охлаждают, прибавляют по каплям 10 мл концентрированной соляной кислоты, к полученному раствору прибавляют 5 мл 50 -ного раствора КОН, выпавшие кристаллы отделяют, промывают водой и перекристаллизовывают из водного ацетона, получают 4,07 r (73,8 ) 2(фенилимино)тиазолидина, т.пл. 160162 С. Пример 6 ° Смесь 3,92 г (0,020 моль) И-фенил-N -(2-оксиэтил)тиомочевины и 1,48 г (0,006 моль) гексаэтилтриамида фосфористой кислоты (соотношение тиомочевина: триамидфосфористой кислоты равно 1:0,3) нагревают при перемешивании и температуре 150-160 С 15-20 мин, отгоняя выделяющийся диэтиламин, охлаждают, прибавляют по каплям 10 мл концентрированной соляной кислоты, к полученному раствору прибавляют 15 мл 50 -ного раствора К0Н, выпавшие кристаллы отделяют, промывают водой и дважды перекристаллизовывают из водного ацетона. Получают 1,89 г (59,0% в расчете на тиомочевину) 2-(фенил,о имино) тиазолидина, т. пл ° 160-162 С ° Пример 7. Смесь 5,68 г (0,029 моль) N-фенил-N -(2-оксиэтил)— тиомочевины и 1,79 г (0,007 моль) гексаэтилтриамида фосфористой кисло45 3 1353.77 ты (соотношение тиомочевина : триамнд фосфористой кислоты равно 1:0,25) обрабатывают, как в примере 5. После трех дополнительных перекристал5 лизаций получают 1,23 r (33,0X) в расчете на тиомочевину 2-(фенилимино)тиазолидина, т.пл. 159-161 C. Пример 8. Смесь 4,70 r (0,024 моль) N-фенил-N -(2-оксиэтнл)- 10 тиомочевины и 1,98 г (0,008 моль) гексаэтилтриамида фосфористой кислоты нагревают при перемешивании и температуре 220-230 С 15-20 мин. Сильно потемневшую реакционную массу обраба- 15 тывают, как это указано в примере 5. После трех дополнительных перекристаллизаций с активированным углем II0» лучают 1,25 r (29,2Е) 2-(фенилимино)тиазолидина, т.пл. 158-161 С. 30 Получение 2-(метилимино)-3-метилтиазолидина. Пример 9. Смесь 2,29 г (0,015 моль) N,N -диметил-N -(2-оксиэтил) тиомочевины и 1,28 г (0,005 моль) 25 гексаэтилтриамида фосфористой кислоты нагревают при перемешивании и температуре 170-180 С 15-20 мин. Далее обработку реакционной смеси и выделение продукта проводят, как, 30 в примере 1. Получают 1,86 г (93,0X) 2-(метилимино)-3-метилтиазолидина. Хроматография в тонком слое: (окись алюминия LI степени активности, подвижная фаза — эфир): единственное пятно R< 0,63, т.кип. 57-59 С (0,5 торр), n 1,5447; d 1,0955. MR 37,50, выч. 38,03. Найдено, X: С 46,30; Н 7,63; N 21,45; S 24,83. 40 СЫН 10И28 Вычислено, 7: С 46, 15; Н 7, 69; N 21,54; S 24,62. Получение 2-(метилимино)пергидро-1,3 тиазина. Пример 10. Смесь 3,66 r (0,025 моль) М-метил-И -(3-оксипропил)тиомочевины и 2,04 r (0,0083 моль) гексаэтилтриамида фосфористой кислоты нагревают при перемешивании и температуре 170-180 С 15-20 мин. Далее обработку реакционной смеси и выделение продукта проводят, как описано в примере 1. Получают 1,80 r (59,0X) 2-(метилимино)пергидро-1,3-тиазина, т.пл. 56-57,5 С. Получение 2-(метилимино)-5-метилтиазолидина. 4 Пример 11. Смесь 3,60 г (О, 024 моль) М-метил-N -(2-оксипропил)тиомочевины и 2,00 г (0,008 моль) гексаэтилтриамида фосфористой кислоты нагревают при перемешивании и температуре 170-180 Ñ 15-20 мнн. Далее обработку реакционной массы и вьщеление продукта проводят, как указано в примере 1. Получают 2,33 r (73,7X) 2-(метилимино)-5-метилтиазолидина, т.пл. 55,5-57 С. Получение 2-(аллилимино)-5-метилтиазолидина. Пример 12. Смесь 4,44 r (0,026 моль) N-аллил-N †(2-оксипропил)тиомочевины и 2, 10 г (0,0085 моль) гексаэтилтриамида фосфористой кислоты нагревают при перемешивании и температуре 150-160 С 15-20 мин. Далее обрабатывают реакционную смесь и выделяют целевой продукт, как описано в примере 1. Получают 3,72 г (93,57) 2-(аллилимино)-5-метилтиазолидина, т.пл. 41-43 С. Получение 2-(аллилимино)пергидро1,3-тиазина. Пример 13. Смесь 6,75 r (0,039 моль) N-аллил-N -(3-оксипроI пил) тиомоч евины и 3, 1 8 г (О, О 1 29 моль) гексаэтилтриамида фосфористой кислоты нагревают при перемешивании и температуре 140-150 С 15-20 мин. Далее обработку реакционной смеси и выделение продукта осуществляют, как указано в примере 1, получают 4,20 r (70,0 ) 2-(аллилимино)пергидро-1,3тиазина, т.пл. 36-39 С. Получение 2-(метилимино)тиазолидина. Пример 14. Смесь 3,50 г (0,026 моль) N-метил-N -(2-оксиэтил)тиомочевины и 2, 15 r (0,087 моль) гексаэтилтриамида фосфористой кислоты нагревают при перемешивании и температуре 170-180ОС 15-20 мин. Далее обработку реакционной смеси и выделение продукта проводят, как описано,;, в примере 1. Получают 2,20 r (73,1X) 2-(метилимино)тиазолндина, т.пл. 8890ОС. Как видно из приведенных примеров избыток амида фосфорнстои кислоты в пределах 10Х существенно не сказывается на результатах процесса. Однако дальнейшее увеличение избытка амида, помимо бесполезного расходования реагента, приводит к отрицатель78 е подвергают взаимодействию с моно-, ди- или триамидом фосфористой кислоты общей формулы I rpe R и R < — диэтиламино- или алкоксигруппа или R 4 и вместе образуют этилендиоксигруппу, при температуре 120-200 С и молярном соотношении соединение общей формулы (II) моно-, ди- или триамид фосфористой кислоты, общей формулы (III), равном 1:(0,9-1,1), 1:(0,450,55) или 1:(0,3-0,37) соответственно, и обработке соляной кислотой подвергают образующийся моно-, диили триэфир фосфористой кислоты и N- . эамещенного тиокарбамоилалканола общей формулы Способ получения производных 2иминотиазолидина или 2-иминопергидро-1,3-тиазина общей формулы 20 3 Bg 30 где к„R2Rз и R иК Р1-МН-С-Ы-((:НЫЬ- СН-Он (п) 40 где К„, К, R и п имеют указанные значения, Составитель З.Латыпова Редактор Н.Рогулич Техред Л.Сердюкова Корректор Л.Патай Заказ 5667/23 Тираж 372 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 . 5 13537 ному результату, за счет протекания побочных реакций. Температурным интервалом процесса является интервал 120- 200 С. Превьппение верхнего предела (пример 8) приводит к затруднению выделения целевого продукта и резкому снижению его выхода. Снижение температуры ниже 120 С вообще не позволяет получать 10 целевые продукты. Формула изобретения % гдеп= 1 или 2; R„- метил, аллил или фенил; R и R - независимо друг от друга атом водорода или метил, путем циклизации эфира кислоты фосфора и N — эамещенного тиокарбамоилалканола обработкой его соляной кислотой с последующей нейтрализацией реакционной смеси основанием и выделением целевого продукта, о тл и ч а ю шийся тем, что, с целью повьппения выхода и расширения ассортимента целевых продуктов, тиокарбамоилалканол общей формулы и имеют вьппеуказанные значения; имеют указанные для Rg и Rg эна чения или каждый из них означает остаток тиокарбамоилалканола об-щей формулы (II), соединенный с фосфором через атом -кислорода, непосредственно в реакционной смеси.
