Способ получения замещенных 1н-имидазолов или их солей присоединения нетоксичных, фармацевтически приемлемых кислот

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению замещенных 1H-имидазолов ф-лы @ , где R<SB POS="POST">1</SB>, R<SB POS="POST">2</SB>, R<SB POS="POST">3</SB> и R<SB POS="POST">5</SB> могут быть одинаковыми или разными и каждый - H или C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкильный радикал

R<SB POS="POST">4</SB> - H, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкильный радикал или C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкоксильный радикал

один из Y<SB POS="POST">1</SB> и Y<SB POS="POST">2</SB> - H, а другой радикал OZ<SB POS="POST">2</SB>, Z<SB POS="POST">1</SB> и Z<SB POS="POST">2</SB>, взятые по отдельности, - C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>-алкильный радикал, а вместе обозначают группу - CH<SB POS="POST">2</SB> - или - C(CH<SB POS="POST">3</SB>)<SB POS="POST">2</SB>, или их солей присоединения нетоксичных, фармацевтически приемлемых кислот, обладающих противоишемическими, сердечными, церебральными и тканевыми свойствами. Цель - разработка способа получения указанных соединений. Получают восстановлением имидазольного соединения и при необходимости переводом в их соли присоединения нетоксичных, фармацевтически приемлемых кислот. 3 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОЛИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTV

Ф \ е

С:

0Z1 Y1 R

R2

5 2

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

IlO ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (21) 4203647/04 (22) 03. 11.87 (31) 862628 7 (32) 04. 11.86 (33) СВ (46) 07. 07.91. Бюл. В 25 (71) ЦЦБ С.А. (BE) (72) Эрик Коссман, Жан-Пьер Герт,.

Жан Гобер и Филипп Мишель (BE) (53) 547.781,785. 07 (088 ° 8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. — М.:

Химия, 1968, с. 76. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 1НИМИДАЗОЛОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ПРИСОЕДИНЕНИЯ

НЕТОКСИЧНЫХ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ КИСЛОТ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению замещенных 1Н-имидазолов ф-лы

Изобретение относится к способу получения новых замещенных 1Н-имидазолов или их солей присоединения нетоксичных, фармацевтически приемлемых кислот, которые могут быть ис.пользованы в медицине.

Цель изобретения - синтез новых соединений имидазольного ряда, обладающих противоишемическими, сердечными, церебральными и тканевыми свойствами, и по своим свойствам превосхо,SUÄÄ 1662349 А 5 (5g)5 С 07 D 233/58//А 61 К 31/415

2 где R(, К„R и R могут быть одинаковыми илй разными и каждый Н или

С (-Сф-алкильный радикал, R — Н, C(-С,(.-алкильный радикал или С(-С -алкоксильный радикал, один иэ Y(и Уз—

Н, а другой — радикал OZ<, Z(и Z взятые по отдельности, -С(-С - алкильный радикал, а вместе обозначают группу -СН - или -С(СНэ), или их солей присоединения нетоксичных, фармацевтически приемлемых кислот, обладающих противоишемическими, сердечными, церебральными и тканевыми свойствами. Цель - разработка способа получения указанных соединений. Получают восстановлением имидазольного соединения и при необходимости переводом в их соли присоединения нетоксичных, фармацевтически приемлемых кислот.

3 табл. дящих препараты, применяемых для этих ае целей.

Совокупность таких свойств является не характерной для соединений имидазольного ряда.

Пример 1. Получение исходных соединений формулы II (R 6 Н

Нт — алкил и С(-С или трифенилметил) ..

1662349

A. Получение бромпроизводных, — . предшественников металлоорганических производных.

1. 8-Бром-б-хлор-4Н-1,3-бензодиоксин.

1а. 2-Бром-4-хлорфенол. Этот продукт получается по известному способу.

1б. 8-Бром-б-хлор-4Н-1,3-бензодиоксин. В смесь 229 мл концентрированной серной кислоты с 620 мл уксусной о кислоты, охлахщенную до 15 С, сразу добавляют 311 r параформальдегида (предварительно промытого 200 мл уксусной кислоты) и затем 462,6 r (2,23 моль) 2-бром-4-хлорфенола. Поддерживают перемешивание в течение

148 ч при 15 С. Реакционную среду нейтрализуют 3, 1 л 7,8н. водного раствора гидроксида натрия. Образующийся осадок отфильтровывают, отсасывают и затем растворяют в толуоле. Раствор сушат над сульфатом натрия, затем перегоняют, Остаток перемешивают в гексане и оставляют кристаллизоваться.

Получают 364 r 8-бром-б-хлор-4Н-1,3бензодиоксина. Выход 65,57, т.пл.

108-110 С.

Вычислено, 7.: С 38,47, Н 2,40.

СЭН ВгС10

Найдено, : С 38,9, Н 2,51.

2. 6-Бром-4Н-1,3 -бензодиоксин.

Этот продукт получают как указано в п.1б из следующих количеств реагентов: 3,8 л уксусной кислоты, 654 мл концентрированной серной кислоты, 1 кг (5,78 моль) 4-бромфенола и 870 r (28,9 моль) параформальдегида. Продолжительность реакции 120 ч при 0 С. о

После нейтрализации реакционной смеси раствором, содержащим 1350 r гидроксида натрия, растворенных в 13 л воды, образовавшийся осадок отфильтровывают, затем растворяют в 7 л толуола. Органическую фазу сушат путем азеотропной перегонки, отфильтровывают горячей для удаления полимеров формальдегида и выпаривают при пониженном давлении. Остаток перегоняют при пониженном давлении, Получают

933 г 6-бром-4Н-1 З-бензодиоксина, о

Выход 757, т.кип. 80-90С (0,13 мбар) .

Продукт кристаллизуется путем перемешивания в смеси диизопропилового эфира с гексаном, т.пл. 43-47 С.

ЯМР-спектр (CDC1 g), и : 4,88 (2Н, с, Ar-СН ), 5,24 (2Н, с., -ОСН<О-), 6,39 (1Н„д., 3 = 8,7 Гц, ArH) 7,13

Зб. 8-Бром-б-хлор-2,2-диметил-4Н1,3-бензодиоксин. Сырой остаток (1490 г), выделенный в предыдущей стадии, растворяют в 20 л толуола и

4,60 л 2,2-диметоксипропана в присутствии 296 г монтмориллонита К 10 (свежедегидратированный путем азеотропной перегонки с толуолом). Температура смеси повьппается до 30 С, поддерживают перемешивание при этой температуре в течение 115 ч. Реакционную смесь фильтруют и удаляют толуол при пониженном давлении.

Полученный остаток очищают перегонкой при пониженном давлении. Получают 527 г 8-бром-б-хлор-2,2-диметил4Н-1,3-бензодиоксина 90Х-ной чистоты (анализ путем тонкослойной хроматографии высокого давления). Т.кип.

100-112 С (0,026 мбар). Общий выход

757. (рассчитано по отношению к используемому 2-бром-4-хлорфенолу) ° (1H, м., ArH), 7,31 (1Н, дд,, Д = — 8,7 и 2,4 Гц, ArH) .

3. 8-Бром-б-хлор-2,2-диметил-4Н5 1.3-бензодиоксин.

За. 3-Бром-5-хлор-2-оксибензолметанол. 880 г (4,241 моль) 2-бром-4хлорфенола растворяют в 8,2 л водного

38Х-ного раствора формальдегида (около 100 моль). Охлаждают на ледяной бане, затем добавляют, порциями по

100 r за один раз, 1380 r (24 моль) гидроксида калия. Добавление осуществляют за 150 мин при 18-23 С. Поддерживают еще перемешивание в течение

2 ч при комнатной температуре, затем постепенно нагревают на водяной бане до 40 С. Реакция слегка зкзотермичесо кая и температура среды стаби.-.изируется около 45 С. Продолжают перемешивание в течение 178 ч при 40 С.

Реакционную смесь затем охлаждают, добавляют 2 л воды и подкисляют до рН 3 с помощью 1420 мл концентриро25 ванной соляной кислоты. Экстрагируют

2 л дихлорметана, затем еще шесть раз

1 л дихлорметана. Органическую фазу промывают 2 л воды, сушат ее над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении.

Сырой полученный остаток (1490 r) содержит около 68,8Х 3-бром-5-хлор-2оксибенэолметанола и около 23,8 исходного непрореагировавшего 2-бром35

4-хлорфенола. Эту смесь используют в следующей стадии.

5 166234

ЯИР-спектр (CDC1 ), о : i 55 (6Н, с., С(СН ) ), 4, 78 (2Н, с., СН ), 6,9 (1Н, м., АгН), 7,4 (1H, м., ArH).

4 6-Бром-2 2-диметил-4Н-1 3-бен° j t

5 зодиоксин °

4а. 5-Бром-2-оксибензолметанол.

Это соединение получают как указано в п.3а из 4-бромфенола. После выпаривания дихлорметана, служащего для экстракции, получают 709 r остатка, который хроматографируют на 1,2 кг диоксида кремния (элюирующее средство; дихлорметан). После выпаривания растворителя получают 602 г остатка, 15 содержащего около 507 искомого 5-бром2-оксибензолметанола (анализ путем тонкослойной хроматографии высокого давления). Этот остаток используют в следующей стадии. 20

4б. 6-Бром-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин.

572 r полученного в предыдущей стадии остатка растворяют в 12,5 л безводного толуола и 2,94 л 2,2-ди- 25 метоксипропана. Туда же добавляют

186 r монтмориллонита К 10 и смесь перемешивают в течение 25 ч при ком" натной температуре. Отфильтровывают, органическую фазу перегоняют при пониженном давлении и снова растворяют остаток в 600 мл толуола. Этот раствор пропускают через колонку, содержащую 3 кг оксида алюминия (элюирующее средство: 6 л толуола). Элюат выпаривают при пониженном давлении и остается 180 r остатка,,который перегоняют при пониженном давлении. Получают 60 r 6-бром-2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксина. Т.кип. 110-130 С

40 (0,027 мбар), Выход, рассчитанный по отношению к используемому 4-брсмфенолу, составляет около 107.

ЯИР-спектр (CDClg), 8: 1,52 (6Н, с,, С(СНз) ), 4,80 (2Н, с., СН ), 6,71 .(1H, д., J = 7,9 Гц, ArH), 7,077, 5 (2Н, м., АгН) .

5. 8-Бром-2,2,6-триметил-4Н-1,3бензодиоксин. Это соединение получают согласно известному способу. Его выделяют в виде остатка, который используют в следующей стадии.

6. 1-Бром-2,6-диметокси-3-метоксиметилбензол. ба. 3-Бром-2-окси-4-метоксибензоло 55 метанол. В течение 75 мин при 0 С

28 r (0,12 моль) метил-3-бром-2-окси4-метоксибензоата растворенного в

250 мл тетрагидрофурана, прикапывают

6 к суспензии 6,06 г (0,159 моль) алюмогидрида лития в 100 мл тетрагидро4урана. Смесь перемешивают в течение

3 ч при комнатной температуре. Затем добавляют смесь 11,5 мл воды и 12 мл тетрагидрофурана и подкисляют с помощью 28,6 мл концентрированной соляной кислоты, растворенной в 300 мл воды.

Экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают их при пониженном давлении. Остаток (22,9 r) используют в следующей стадии, Выход

91И.

ЯИР-спектр (CDC1 ), Р: 3,88 (ЗН, с., ОСН ), 4,72 (2Н, с., СН ), 6,45 (1Н, д., J = 8,6 Гц, ArH), 7,! (1H, д, Х = 8,6 Гц, АгН).

6б. 2-Бром-3-метокси-6-метоксиме1 тилфенол. При комнатной температуре в течение 90 мин перемешивали смесь

22,8 г 3-бром-2-окси-4-метоксибензолметанола, 230 мл 2,2-диметоксипропана и 23 r монтмориллонита К 10 (свежедегидратированный путем азеотропной перегонки с толуолом) в 200 мл толуола.

После фильтрации и удаления растворителя, получают 24,1 г 2-бром-3-метокси-б-метоксиметилфенола, перекристаллизуемого из диизопропилового эфира.

Выход 997., т.пл. 98-100 С.

Вычислено, 7: С 43,72, Н 4,45.

С Н << BrO y

Найдено 7: С 44,32, Н 4,49. бв. 1-Бром-2,6-диметокси-З-метоксиметилбензол.

24,1 г (0,098 моль) 2-бром-3-метокси-6-метоксиметилфенола и 27,? г метилиодида растворяют в 200 мл ацетона, в присутствии 14,82 г (0,107 моль) карбоната калия. Этот раствор кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение

2,5 ч. Охлаждают, отфильтровывают неорганические соли и ацетон, отгоняют.

Остаток обрабатывают водой и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и перегоняют ее при пониженном давлении.

Получают 13,1 r 1-бром-2,6-диметокси3-метоксиметилбензола. Выход 517., т.кип. 92-115ОС (0,005 мбар).

ЯИР-спектр (CDCl3),о : 3,4 (ЗН, с., ОСИ ), 3,88 (ЗН, с,, ОСН.), 3,9 (ЗН, с., ОСНЗ), 4,48 (2Н, с., CHg), 6,.74 (1Н., с., J = 8,6 Гц, ArH), 7,33 (1Н, д., J = 8,6 Гц, ArH).

166234

7. 1-Бром-2,6-диметокси-3-(1-метоксиэтил)-бензол.

7а. 3-Бром-2-окси-4-метокси-р(-метилбенэолметанол. В течение 80 мин и при 13-18 С 64, 3 г (О, 262 моль) 3 - 5 бром-2 -окси-4 -метоксифетофенона в виде раствора в 560 мл тетрагидрофурана прикапывают к суспензии 13,89 г (0,367 моль боргидрида натрия в

300 мл тетрагидрофурана. Затем продолжают перемешивать в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разлагают добавлением 140мл тетрагидрофурана, содержащего 3 мл воды, затем туда же добавляют еще

60 мл воды, Среду подкисляют добавлением 415 мл водного 1 н. раствора соляной кислоты. Удаляют тетрагидрофуран при пониженном давлении и водную фазу экстрагируют четырехкратно дихлорметаном. Органические фазы сушат над сульфатом натрия и перегоняют.

Остаток (70 r) используют в следующей стадии.

7б. 2-Бром-3-метокси-б-(1-метоксиэтил)-фенол. Это соединение получают как указано в tt.66 из 65 г 3-бром-2окси-4-метокси- -метилбензолметанола, полученного в предыдущей стадии. Полученный сырой продукт количественно используют в следующей стадии.

ЛИР-спектр (СРС1 ), 4 : 1,48 (ЗН, д.; Х = б,б Гц, СН ), 3,35 (ÇH, с., ОСН ), 3,88 (ЗН, с., ОСНОВ), 4,54 (1Н, к,, J =. 6, 6 Гц, СН), 6,48 (1Н, д., 35

J = 8,6 Гц, ArH), 7,02 (1H, д, Х =

8,6 Гц, ArH).

7в. 1-Бром-2,6-диметокси-З(1-ме- . токсиэтил)-бензол. Это соединение получают как указано в п.бв из 2-бром- 40

З-метокси-б-(1-метоксиэтил)фенола, выделенного из предыдущей стадии. Получают 56 г 1-бром-2,б-диметокси-3-. (1-метоксиэтил)бензола. Выход 777, т,кип. 95-120 С (0,001 мбар) . 45

ПП -спектр (CDClg), о = 1,42 (ÇH, д., Х = б,б Гц, СНз), 3,23 (ÇH, с., ОСН3), 3,88 (ЗН, с., ОСЕ1.), 3,90 (ÇH, с., ОСН3), 4,68 (1H, к., J = б,б Гц, СН), 6 79 (1Н, д, Х = 8 6 Гц, ArH), 50

7,38 (1H. д °, Х = 8,6 Гц, ArH) .

Б. Получение 4-(P.>-CO)-1Н-имидазолов.

1, 1-Трифенилметил-1Н-имидазол-4карбоксальдегид. 55

1а. 1-Трифенилметил-1Н-имидазол-4метанол. Это соединение получают по известному способу. Выход 71,3Х пл 236 С

9 8

1б. 1-Трифенилметил-1Н-имидазол-4карбоксальдегид, Это соединение также получают по известному способу с выходом 87,57, т.пл. 190-198 С.

2. 1-Метил-1Н-имидазол-4-карбоксальдегид. Этот продукт получают по известному способу.

3. 5-Метил-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-карбоксальдегид, За. 5-Метил-1Н-имидазол-4-метанол.

Это соединение получают по известному способу..Выход 59,37..

Зб. 5-Иетил-1-трифенилметил-1Нимидазол-4-метанол. К раствору 100 r (0,673 моль) 5-метил-1Н-имидазол-4метанола в 1,5 л диметилформамида при

10-14 С, в течение 15 мин добавляют

230 мл (1,659 моль) триэтиламина. Затем при 8-11 С вводят раствор, содержащий 192 r (0,69 моль) трифенилметилхлорида в 2 л диметилформамида.

Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, затем ее выливают на

14 л льда. Продолжают перемешивание в течение 1 ч, затем осадок отфильтровывают, промывают его с помощью бл воды и отсасывают. Этот осадок затем обрабатывают 4 л кипящего этанола и нерастворившуюся фракцию отделяют путем горячей фильтрации. Таким образом получают первую порцию (19 г, т.пл. 255-260 С) целевого продукта.

Спиртовый фильтрат фильтруют горячим на норите, затем концентрируют и охлаждают при перемешивании. Вторая порция целевого продукта. кристаллизуется. Ее отделяют отфильтровыванием:

28,3 r (т.пл, 255-262 С). Фильтрат окончательно перегоняют при пониженном давлении и остаток растворяют в

1 л смеси дихлорметана с метанолом

:95:5 и полученный раствор очищают пропусканием через колонну с 1,8 кг диоксида кремния (0,2-0,5 мм) (элюирующее средство.: смесь дихлорметана с метанолом 80:20). Получают еще

72, 1 .г целевого продукта. В целом получают 119,4 г, содержащих практически один иэ двух изомеров возможных положений 4 и 5, а именно 5-метил-1.трифенилметил-1Н-имидазол-4-метанола.

Выход 50,1, Полученный продукт используют в следующей стадии.

Зв. 5-Метил-1-трифенилметил-1Нимидазол-4-карбоксиальдегид. В течение 85 мин в присутствии 32,65 г (0,375 моль) МпО кипятят с обратным холодильником раствор 19 r

1662349

l0 (0,0536 моль) продукта, полученного на предыдущей стадии, в 400 мл хлороформа. Соли марганца удаляют фильтрацией на дикалите и фильтрат перегоня5 ют. Остаток перекристаллизуют из

200 мл этилацетата. Получают первую порцию 4,37 г целевого продукта. Вторую порцию 9,43 r получают еще после концентрирования меточных растворов до объема 60 мл и кристаллизации. Выход 73,57, т.пл. 195-196 С. Полученный продукт включает один изомер.

Вычислено, Е: С 81, 18, Н, 5,68, N 7,95.. 15

С 4 Н о Nz0

Найдено 7 С 81 37 Н 6 25

N 7,95.

4. 1-(1-Трифенилметил-1Н-имидазол4-ил)-1-этанон.

4а. g -Иетил-1-трифенилметил-1Нимидазол-4-метанол. Это соединение получают по известному способу.

46. 1-(1-Трифенилметил-1Н-имипаэол-4-ил)-1-этанон. 25

В течение 90 мин кипятят с обратным холодильником смесь 2?1,3 г (2,544 моль) диоксида марганца и

56,9 г (О, 161 моль) 0ь-метил-1-трифенилметил-1H-имидазол-4-метанола, ра30 створенную в 2,5 л хлороформа. Затем о раствор охлаждают до 50 С, отфильтровывают и хлороформ удаляют отгонкой.

Остаток растворяют в 400 мл изопропилового спирта и раствор фильтруют горячим на норите.

Продукт кристаллизуется путем охлаждения. Получают 32,8 г 1-(1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-ил)-1-этанона.

Выход 58X., т.пл. 158-160 С.

Вычислено, : С 81,82, Н 5,68, 40

N 7,95. 4Нго И О

Найдено, 7.: С 81,89, Н 5,65, И 7,90. 45

5. 1-(1-Трифенилметил-1Н-имидазол4-ил)-1-пентанон.

5а. ф,-н-Бутил-1-трифенилметил-1Нимидазол-4-метанол.

В атмосфере аргона медленно растворяют 0,22 моль н-бутилмагнийбромида в 75 мл тетрагидрофурана добавляют к 67,6 г (0,2 моль) 1-трифенилметил-1П-имидазол-4-карбоксальдегида (получен как указано в п.16) в 500мл тетрагидрофурана. Температуру смеси поддерживают около 20 С путем охлажо ения на ледяной бане. Когда добавление закончится, перемешивают еще

30 мин.при комнатной температуре, затем добавляют последовательно 11 r хлорида аммония и 100 мл воды. Экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы сушат над сульфатом натрия, затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллизуют из смеси этилацетата с диэтиловым эфиром (2:1) . Получают 45,8 г К-н-бутил-1трифенилметил-1Н-имидазол-4-метанола.

Выход 587., т.пл. 119-120 С.

Вычислено, X: С 81,82, Н 7,07, N 7,07.

С 7 Нгв И,О

Найдено, Х: С 79,13, Н 6,82, И 6,65.

56. 1-(1-Трифенилметил-1Н-имидазол-4-ил)-1-пентанон. Это соединение получают как указано в п.46 изб-нбутил-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4метанола, полученного в предыдущей стадии. Иаслянистый остаток, полученный после выпаривания хлороформа, очищают путем хроматографии на диоксиде кремния (элюирующее средство: дихлорметан). Получают 39 r 1-(1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-ил)-1-пентанона. Выход 85,37, т.пл. 115-118 C.

Вычислено, 7: С 82,23, Н 6,60, N 7,11.

С НмИаО

Найдено, Ж: С 82 18, Н 6 61, И 7,14.

В. Реакция металлоорганического производного с 4-(R -СО)-1Н-имидазолами.

1.о -(6-Хлор-4Н-1,3-бензодиоксин8-ил)-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4метанол.

В атмосфере азота 121 r (0,485 моль)

8-бром-б-хлор-4Н-1,3-бензодиоксина, растворенного в 400 мл безводного тетрагидрофурана, прикапывают к суспен зии 12, 16 r (0,5 моль) магния в 430мл безводного тетрагидрофурана, доведенного до кипения.

Когда добавление заканчивается,выдерживают еще при кипении с обратным холодильником в течение 0,5 ч, затем охлаждают до 40 С. Таким образом, обо разовавшееся магнийорганическое соединение быстро добавляют к 164 г (0,485 моль) 1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-карбоксальдегида в виде раствора в 2 л тетрагидрофурана, предва- о рительно нагретого до 40 С. Температура сама повышается в процессе добавления до 50 С. Продолжают переме1662349

35 шивание в течение 1 ч при 40 С. Затем о реакционную смесь охлаждают до 0 С и разлагают ее добавлением 1 л насыщенного раствора хлорида аммония. Об" разовавшийся осадок отфильтровывают и промывают его метанолом и эфиром.

Получают 140,7 r продукта. Этот продукт еще очищают путем перемешивания в 1 л воды. Отфильтровывают и промы10 вают этанолом, затем диэтиловым эфиром. Получают 121,3 re-(6-хлор-4Н1,3-бензодиоксин-8-ил)-1-трифенилметил-1Í-имидазол-4-метанола. Выход

49,2Х т.пл. 233-235 С.

Вычислено, Х; С 73 15, Н 4,91, N 5,50.

Сзу HzsC1NzO

Найдено, Х: С 73,21, Н 4,94, N 5,48.

2. М,-(48-1,3-Бензодиоксин-б-lgI)—

2С

1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-метанол. Это соединение получают также, как и предыдущее, но из 6-бром-4Н1,3-бенэодиоксина и 1-трифенилметил1Н-имидазол-4-карбоксальдегида. После разложения реакционной среды продукт реакции экстрагируют дихлорметаном и перекристаллизуют его из изопропилового спирта. Путем хроматографии полученного после выпаривания маточных

30 растворов остатка рекуперируют еще вторую порцию продукта, Выход 53Х, т.пл. 165-167 С.

Вычислено, Х: С 78,48, Н 5,48, И 5,91.

Су JJie"z03

Найдено, Х: С 78, 19, Н 5,82, N 5,04.

3. 04-(6-Хлор-2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксин-8-ил)-1-трифенилметил- 40

1Н-имидазол-4-метанол.

К суспензии 26,73 r (1 моль + 10X избытка) магния в 250 мл безводного тетрагидрофурана добавляют 2 мл ди.бромэтана и нагревают до 30 С для 45 инициирования реакции. Затем прикапывают 277,5 л (1 моль) 8-бром-6-хлор2,2-диметил"4Н-1,3-бензодиоксина, растворенного в 250 мл тетрагидрофурана, так, чтобы температура среды не 50 превышала 40 С. Добавление длится о около 150 мин. Иагнийорганическое соединение охлаждают до 10 С (частичное осаждение) и добавляют его к раствору 338 г (1 моль) 1 — трнфеннлме— тил-1Н-имидазол-4-карбоксальдегида в

2,8 л тетрагидрофурана, предварительно охлажденного до 0 С. В процессе о добавления температура смеси постепенно повышается до 2(P С. Продолжают перемешивание еще в течение 1 ч при этой температуре, затем добавляют

53,5 r (1 моль) хлорида аммония.

Перемешивают в течение 1 ч, добавляют еще 18 мл воды и продолжают перемешивание дополнительно в течение

1 ч. Удаляют тетрагидрофуран при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 5 л дихлорметана и промывают

2 л воды, содержащей 30 r бисульфита натрия. Водную фазу отделяют и промывают ее 1 л дихлорметана. Органические фазы промывают еще водой, затем сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизуют примерно на 4 л толуола при 80 С и филь» труют при нагревании на норите. Такиы образом получают 335, б г . -(б-хлор-2, 2диметил-4Н-1, 3-бензодиоксин-8-ил) -1трифенилметил-1Н-имидазол-4-метанола, который содержит молекулу толуола.

Т.пл. 120 С, затем 188 С.

Вычислено, : С 76,81, Н 5,78, N 4,37.

СуНг С1йгОз + С7Н8

Найдено, Х: С 74,78, Н 5,24, N 4,73.

Следующие соединения получают способом, описанным в п.3.

4. -(6-Хлор-2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксин-8-ил)-1-метил-1Н-имидазол-4-метанол. Из 8-бром-б-хлор-2,2диметил-4Н1,3-бензодиоксина и 1-метил-1Н-имидаэол-4-карбоксальдегида.

Добавление магнийорганического соединения осуществляют при 0 С. Выход о

63, 5Х, т.пл. 131-136 С (этилацетат) .

Вычислено, Х: С 58,35, Н 5,5 1, tJ 9,08, Cl 11,55.

С 7 Н 7 ClNg 0

Найдено, Х: С 58,47, Н 5,54, И 8,97, Cl 11,49.

5.(х,-(6-Хлор-2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксин-8-ил)-5-метил-1-трифенилметил-1Н-имидазол-. 4-метанол. Соединение получают из 8-бром-б-хлор2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксина и

5-метил-1.-трифенилметил-1Н-имидазол4-карбоксальдегида. Добавление магнийорганического соединения осуществляют при О С. Выход 50Х, т.пл. 100120 С (ацетонитрил).

ЯМР-спектр (CDCl ) Д : 1,4 (6Н, м., СНЗ-С-СН ), 1,94 (ЗН, с., СН ), 4,79 (2Н, с., СН ), 5 98 (1Н, с., СНОН), 6,65-7,70 (18Н, м., ArH + 1mH) .

1662349

6. g— - (2,2,6-Триметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-1-трифенилметил-1Н имидазол-4-метанол. Соединение получают иэ 8-бром-2,2,6-триметил-4Н-1,3бензодиоксина и 1-трифенилметил-1Нимидазол-4-карбоксальдегида. Магнийорганическое соединение добавляют при комнатной температуре. Продукт реакции очищают с помощью хроматографии . на диоксиде кремния (15 тут) (Элюи.рующее средство: дихлорметан и метанол 98:2). Выход 31%, т.пл. 205215 С (ацетонитрил).

ЯИР-спектр (CDClg), 2: 1,3 (ЗН, с., СН -С-,СНэ), 1,38 (ЗН, с,, СН -ССН ), 2,21 (ЗН, с., СНэ), 4,78 (2Н, с., СН ), 6,02 (1Н, уширенный синглет, СНОН), 6, 72 (2Н, м., imH + ОН), 7,0-7,65 (18Н, м., ArH + 1mH).

7. М вЂ (2,2-Диметил-4Н-1,3-бенэоди20 оксин-6-ил) "1-трифенилметил-1 Н-имида;зол-4-метанол. Соединение получают из ,:б-бром-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиок,,сина и 1-трифенилметил-1Н-имидаэол4-карбоксальдегида. Температура реакционной среды не превышает 40 С. Выход 54,5%, т.пл. 155-162 С (ацетонит.рил) . ! ЯИР-спектр (ДИСО), 8: 1, 43 (6Н, с., CH>-С-CH 3), 4, 77 (2Н, с., СН ), 5,53 (2Н, с., СН и ОН), 6,6-7, 7 (20Н, м., ArH + 1mH) .

8.06-(2,6-Диметокси-3-метоксиметилфенил)-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-метанол. Соединение получают из 35

1-бром-2,б-диметокси-3-метоксиметилбензола и 1-трифенилметил-1Н-.имидазол-4-карбоксальдегида. Продукт реак4 ции очищают с помощью хроматографии на диоксиде кремния и он находится в 40 виде стекловидного лака. Выход 48%.

ЯИР-спектр (CDC1 ),g : 3,36 (ЗН, с., 0CH ), 3,7 (6Н, с., 2x0CH ), 4,43 (2Н, с., CHZ) 6,0-6,4 (1Н, м., СН), 6,5-7,.6 (20Й, м,, ArH + inH + 0H). 45

9.0 - 2,6-Диметокси-3-(1-метоксиэтил)-Ьенил -1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-метанол. Соединение получают из 1-бром-2,6-диметокси-3-(1-метоксиэтил)бенэола и 1-трифенилметил-1Н 50 имидаэол-4-карбоксальдегида. Продукт реакции очищают хроматографией на диоксиде кремния (элюирующее средство: смесь дихлорметана с метанолом 98:2).

Выход 49,7Х, т.пл. 96-99ОС (ацетонитрил).

Вычислено, Х: С 76,4, Н, 6,36, N 5,24.

С 4Нм И,О4

Найдено, Х: С 76,37, Н 6 31, N 5,29.

i0. Ы -(6-Хлор-2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксин-8-ил)-М-метил-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-.метанол.

Иагнийорганическое соединение 8бром-б-хлор-2,2-диметил-4Н-1,3-бенэодиоксина получают как указано в п.3.

Затем, за 20 мин и при температуре, не превышающей 25 С, добавляют 15 г (0,046 моль) этого магнийорганического соединения к 15 г (0,0426 моль)

1-(1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-ил)-

1-этанона в виде раствора в 150 мл тетрагидрофурана. Перемешивают в течение 165 мин, затем разлагают реакционную среду с помощью 2,5 r хлорида аммония, растворенного в 50 мл воды. Экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, затем перегоняют. Остаток очищают с помощью хроматографии на диоксиде кремния (элюирующее средство: смесь дихлорметана с метанолом

98:2). Получают 5,68 г 0 -(б-хлор-2,2диметил-4Н-1,3-бенэодиоксин-8-ил)-б ; метил-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4метанола. T,ïë. 182-184 С (этилацетат). Это соединение идентично полученному в примере 2 (Б,2).

11.(К-н-Бутил-б&(б-хлор-2,2-диметил-4Н-1,3-бенэодиоксин-8-ил)-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-метанол.

Это соединение получают как и предыдущее соединение, вводят во взаимодействие магнийорганическое соединение 8-, бром-б-хлор-2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксина с 1-(1-трифенилметил1Н-имидазол-4-ил)-1-пентаноном. Выход

54 6Х т.пл. 124 С (петролейный эфир).

ЯИР-спектр (CDC1>), g: 0,6-3,3 (15Н, м., С4Нч и СНу-С-СНэ), 4,26 (1Н, уширенный с., ОН), 4,78 (2Н, с., СН ), 6,7-8,0 (19Н, м., ArH + 1 ).

12.0С -(2,2-Диметил- 4Н-1,3-бензоди-. оксин-8-ил)-1-метил-1Н-имидаэол-4-метанол (хлоргидрат). Подвергают гидрогенолизу 15,88 гь .-(б-хлор-2,2-диметил-4Н-1,3-бенэодиоксин-8-ил)-1-ме- . тил-1Н-имидазол-4-метанола (получен в п.4), растворенного в 160 мл метанола, в присутствии 3 r 10%-ного палладия на угле, под давлением водорода

3,5 бар при 50 С в течение 150 мин.

Затем катализатор отфильтровывают, растворитель удаляют и остаток пере(мешивают в диэтиловом эфире. Эфирную ,фазу декантируют и полученный остаток используют в следующей стадии.

1662349

5

Пример 2. Получение исходного соединения формулы 11 (К6 — Н, R>— алкил с С -С илн трифенилметил).

А. Получение кетонов;

1, (6-Хлор-4Н-1,3-бензодиоксин-8- . пл)-(1-трифенилметил-1Н-имидазол-4ил)-кетон.

Это соединение получают согласно способу, описанному в примере 1(Б, 4б) изб-(б-хлор-4Н-1,3-бензодиоксин8-ил)-1-три Ьенилметил-1Н-имидазол-4метанола,,получен в примере I,В,1).

Вых .д 953, т.пл. 175-182 С. Образец, .перекристаллизованный из этанола, плавится при 182-185 С и 203 С.

Вычислено, : С 73 45, Н 4,54, N 5,53, Сl 7,01.

С t HzgClNzOg

Найдено, : С 72 48, Н 4,48, N 5,18, Сl 6,96;

2. (6-Хлор-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-(1-трифенилметил-1Нимидазол-4-ил)кетон. Это соединение получают по способу,описанномув примере 1,Б,4б из -(б-хлор-2,2-диметил4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-метанола (получен в примере 1,В,3). Выход 88 . (продукт практически чистый), т.пл. 200205 С.

Вычислено, .: С 74,08, Н 5,05, N 5,24, Сl 6,64.

С > zy<1Nz03

Найдено, : С 74,17, Н 5,03, N 5,22, Сl 6,73.

Б. Реакция кетона с магнийорганическим соединением.

1, g (6-Хлор-4Н-1,3-бензодиоксин8-ил)-0С-метил-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-метанол.

Суспензию 0,148 моль метилмагнийиодида в 150.мл диэтилового эфира при

30 С, при комнатной температуре, добавляют к 17,3 г (0,033 моль) (6хлор-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-(1трифенилметил-1Н-имидазол-4-ил)кетона в виде раствора в 200 мл тетрагидрофурана. Температура реакционной среды повышается до 40 С. Когда добавление заканчивается, то продолжают перемешивание в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляют 8 r, хлорида аммония и выдерживают еще при перемешивании в течение 1 ч. После этого добавляют 100 мл воды и реакционную среду экстрагнруют два раза дихлорметаном. Сушат органические фазы над сульфатом натрия и растворитель удаляют при пониженном давлении.

Остаток перекристаллизуют из 100 мл этилацетата. Получают 13,77 r 0C-(6хлор-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-а -метил-1-трифенилметил-.lН-имидазол-4-метанола. Выход 80, т.пл. 248-250 С (разложение)..

Вычислено, .: С 73,49, Н 5,15, N 5,36, Сl 6,7.

С П„С11,0, Найдено, : С 73,4 I, Н 5,05, N 5,26, Сl 6,93.

2. g — (б-Хлор- 2, 2-днметил-4Н-1, 3бензодиоксин-8-ил)- -метил-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-метанол. Это соединение получают, как и предыдущее соединение, из метилмагнийиодида и (б-хлор-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-(1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-ил) кетона. Полученный после выпаривания дихлорметана остаток кристаллизуется при перемешивании в диэтиловом эфире. Выход 80, т.пл. 182184 С (этилацетат).

Вычислено, .: С 74, t1, Н 5,63,.

N 5,08, Сl 6,45 °

Эа зт . 2 3

Найдено, : С 73,98, Н 5,65, N 5,00, Сl 6,49

Пример 3. Получение исходного соединения формулы II (R6. — Н или алкил с С1-С4., Ry — Н).

4-((2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил) †(метокси)-метил -1Н-имидазол-(хлоргидрат) и М-(2,2-диметил4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-1Н-имидаэол-4-метанол (хлоргидрат). Подвергают гидрогенолизу, 125,4 г (0,23 моль) (-(б-хлор-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-1-трифенилметил-1Н-имидаэол-4-метанола (получен в примере

1,В,З), частично растворенного в

1250 мл метанола, в присутствии 6 г

10 -ного палладия на угле, и под начальным давлением водорода 2,7 бар.

Реакция осуществляется при 60 С.

Затем катализатор отфильтровывают на

hyflo-eel и метанол удаляют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 100 мл метанола и охлаждают на ледяной бане. Удаляют путем фильтрации трифенилметан, который выкристаллизовывается, и затем фильтрат выпаривают. Полученный остаток перемешивают в течение по крайней мере 12 ч в

650 мл диэтилового эфира. Осадок отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром. Получают 64,59 г аморфного порошка, который образован смесью целевого спирта и 0-метилированного

1662349

18 производного в соотношении 35/65, определенного по ЯИР. Эту смесь используют в следующей стадии. Образец

5 36 r этой смеси продуктов перекрисЭ

5 таллизуют из 20 мл смеси этанола с эфиром 1:1. Выделяют 1,35 r чистого хлоргидрата о4-(2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксин-8-ил)-1Н-имидаэол-4-метанола. Этот продукт не имеет четкой точки плавления (разложения).

Вычислено, %.: С 56,66, Н 5,40, N 9» Сl 11,97.

С )4 Н16 N 0 g ÍÑ1

Найдено, %: С 55,81, И 5,77, N8,,94,,Сl 11.,83.

0-Метилированное производное, которое получается в процессе гидрогенолиза, отделяют от реакционной смеси, нейтрализуют добавлением аммиака и затем очищают с помощью хроматографии. Полученный 4- (2,2-диметил-4Н1,3-бенэодиоксин-8-ил)-(метокси)-метил)-1Н-имидаэол превращается в.хлоргидрат добавлением раствора соляной 25 кислоты в метаноле. T.ïë. 150-155 С в (р а злож ение) .

Вычислено, %: С 57,97, Н 6, 12, N9,,02,,Cl 11, 43.

С1&Н1gN Og > НС1

Найдено, %: С 58,12, Н 6,08, И 9,10, Сl 11,40.

?. ),-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-5-метил-1Н-имидаэол-4-метанол (хлоргидрат) и 4- (2,2-диметил- 35

4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил) †(метокси)— метил -5-метил-1Н-имидаэол (хлоргидрат) . Подвергают гидрогенолизу 17,5 г (0,032 моль) О(-(6-хлор-2,2-.диметил- 40

4Н-1,3-бенэодиоксин-8-ил)-5-метил-1трифенилметил-1Н-имидазол-4-метанола (получен в примере 1,В,5), растворенного в 300 мл метанола, в присутствии

1,5 r 10%-ного палладия на угле, под 45 давлением водорода 3,5 бар, при 50 С,. в течение 3 ч. Затем катализатор отфильтровывают, удаляют растворитель и остаток перемешивают в диэтиловом эфире для удаления трифенилметана. 50

Остаток, полученный после декантации эфирной фазы,характеризуют ЯМР-спект-: ром, и он представляет собой смесь, включающую 65% хлоргидрата 0-метилированного производного и 35% хлоргид- 55 рата спирта. Эту смесь.используют s следующей стадии. I.

3. 4-((2,2,6-Триметил-4Н-1,3-бен- зодиоксин-8-ил) †(метокси)метил)-1Нимидазол и 4- (2,2,6-триметил-4Н-1,3бензодиоксин-8-ил)метил)-1Н-имидазол.

Подвергают гндрогенолизу 9,45 r (0,0183 моль)0 -(2,2,6-триметил-4Н1,3-бензодиоксин-8-ил)-1-трифенйлметил-1Н-имидазол-4-метанола (получен в примере 1,В,6), растворенного в

300 мл метанола, в присутствии 0,6 г

10%-кого палладия на угле в течение

4 ч при 80 С под давлением водорода

2 6ар. Затем катализатор отфильтровывают и растворитель удаляют. Полученный остаток перемешивают в диэтиловом эфире для удаления трифенилметана, затем хроматографируют на 700 r диоксида кремния (10 тут) (элюирующее средство: дихлорметан:метанол 95:5).

Выделяют смесь 40:60 4- (2,2,6-триметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-метил)1Н-имидазола и 4-((2,2,6-триметил4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-(метокси)метил -!Н-имидазола, идентифицированного с помощью ЯМР по наличию пика, соответствующего метокси-радикалу (ДМСО, g: 3,13). Эту смесь используют в следующей стадии.

4.(} -(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-б-ил)-1Н-имидазол-4-метанол.

Способ тот же, что и в п.2., но исходят иэ М-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-1-трифеннлметил-1Н-имидаэол-4-метанола (получен в примере

1,В,7). Полученный остаток хроматографируют на диоксиде кремния (15 тут) (элюирующее средство: дихлорметан-метанол 95: 5) . Выделенный g-(2,2-диметил-4Н-1, 3-бензодиоксин-6-ил) -1Нимидаэол-4-метанол перекристаллиэуют иэ этилацетата. T.ïë. 96ОС.

Вычислено, %: С 64,62, Н 6,15, N 10,77.

С14Н 16 N20

Найдено, %: С 64,37, Н 6,40, 0 10,68.

5. 5,— - (2, 2-Диметил-4Н-1, 3-бенэодиоксин-8-ил)-!Н-имидазол-4-метанол. K суспенэии 21,46 г (0,04 моль) О -(6хлор-2,2-диметил-4Н-1,3-бенэодиоксин8-ил)-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4метанола (получен в примере 1,В,З) в

2 л аммиака и 200 мл толуола, добав ляют порциями 5,75 r (0,25 моль) нат-. рия. Выдерживают при перемешивании в течение 40 мин, затем реакционную смесь разлагают добавлением 6,42 г (0,12 моль) хлорида аммония. Добавляют 500 мл толуола, содержащего 10% метанола, удаляют аммиак и добавляют еще 500 мл воды. Толуольную фазу де19

1662349

25 кантируют, сушат над сульфатом натрия, затеи перегоняют. Остаток, который содержит трифенилметан, частично растворяют в 50 мл воды, содержащей

3,3 мл концентрированной соляной кислоты, и полученную водную суспензию экстрагируют эфиром. Водную фазу затем доводят до рН 8 добавлением бикарбоната натрия, после чего экстрагируют дихлорметаном. Затем„ растворитель удаляют путем отгонки и получают 3,5 r 0C-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиокси-8-ил)-1Н-имидазол-4-метанола. Выход 33%.

Продукт образует хлоргидрат (перекристаллизуемый из смеси этанола с эфиром 1:1), который находится в стек» лообраэном виде и не имеет четкой точки плавления.

Вычислено, Х: С 56,66, Н 5,40, N 9,44, С1 11,97.

С(4Н»60 О g НС1

Найдено, Х: С 55 81, Н 5 ° ?7, N8,,94,,Сl 11,83. б. ь -(2,6-Диметокси-З-метокснметилфенил)-1Н-имидазол-4-метанол.

Поступают как в п.1, но при 80 С, исходя из -(2,6-днметокси-Ç-метоксиметилфенил)-1-трифенилметил-1Н-имида30 зол-4-метанола (получен в примере

1,В,8). После удаления выкристаллизовавшегося трифенилметана и выпаривания метанола полученный остаток очищают путем хроматографии на диоксиде кремния (элюирующее средство: смесь дихлорметана с метанолом 80:20). Получают масло, охарактеризованное его ЯНР-спектром. Выход 68Х.

SIMP-спектр (СРС1 ), 8 : 3,38 (ЗН, 40 с., ОСН )» 3 ° 66 (ЗН, с,, ОСН. ), 3,76 (ЗН, с., ОСИз)» 4,43 (2Н, с., СН ), 6,28 (1H, с., СН), 6,69-7,70 (6Н, M., АгН + 1шН + ОН + НН).

7.0(, — 1(2»6-Диметокси-3-(1-метокси- 45 этил)-феннл )-1Н-имидазол-4-метанол.

Поступают как в п.б, путем гидрогенолизаМ вЂ” (2»б-диметокси-3-(1-метоксиэтнл)-фенил -1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-метанола (получен в примере 50

1,В,9). Выход 79 6Х, т.пл. 138-145 С (тетрагидрофуран-эфир).

Вычислено, Х: С 61,64, Н 6,85, N 9,59, С IIgoN204 55

Найдено, Х: С 61,48, Н 7,0, N 9,38.

8. (К-н-Бутил- -(2, 2-диметил-4Н1,3-бензодиоксин-8-ил) -1Н-имидаэол4-метанол. Поступают как в п.1 но при

80 С исходя изб -н-бутил- (-(6-хлор2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)1-трифенилметил-1Н-имидаэол-4-метанола (получен в примере 1,В,11). Остаток, полученный после фильтрации трифенилметана и выпаривания метанола, используют в следующей стадии.

9.- Хлоргидрат »(-(2,2-диметил-4Н1,3-бензодиоксин-8-ил)-0(;метил-1Нимидазол-4-метанол. Поступают как в п.2, но при 20 С, исходя из g-(6хлор-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-з -метил-1-трифенилметил1Н-имидазол-4-метанола (получен в примере 2»Б»2). Выход почти количественный. Т.пл. 85-100 С (разложение).

Аналитический образец получают путем перемешивания в диэтиловом эфире.

Т.пл. 72-90оС (разложение).

Вычислено, %: С 57,97, Н 6,12, N 9,01, Сl 11,43 °

С 1 П1В МРОз НС1

Найдено, Х: С 57 94, Н 6,95, N 8, 12, Cl 9,,51.

Пример 4. Получение 1Н-имидаэолов формулы I (Z < = Е< = алкил и

Z 1+ Z = -СН -) .

1. Хлоргидрат 4-((4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-метил -1Н-имидазола. Подвергают гидрогенолизу 50,85 r (0,1 моль) g-(б-хлор-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-метанола (получен .в примере

1,В., 1) ° растворенного в 500 мл уксусной кислоты, в присутствии 3 г 10%ного палладия на угле, в течение 2 ч о при 80 С под давлением водорода

2,41 бар, затем катализатор удаляют фильтровыванием и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток экстрагируют три раза диэтилавым эфиром для удаления трифенилметана» который образовался.

Его перекристаллиэуют затем из 50 мл ацетонитрила. Получают 21,2 r хлоргидрата 4-((4И-1,3-бензодиоксин-8ил)-Meemies-1Н-нмидазола. Выход 83%, т.пл. 168-173 С.

Вычислено, Х: С 57.,03, Н 5,15, N 11,09, Cl 14,06.

С „Н„Б,О, НС1

Найдено, Х: С 57,01, Н 5,20, И 11,02, Сl 13,83.

2. 4- ((4Н-1, 3-Бензодиоксин-б-ил) ° метил -1Н«имидазол. Это соединение

I получают как и предыдущее соединение, 21

1662349

20

В 1 л жидкого аммиака вводят 6,75 г (0,0243 моль) 0С-(2,6-диметокси-3-метоксиметилфенил)-1Н-имидазол-4-метанола (получен в прииере 3,6), предварительно растворенного в 200 мл тетрагидрофурана. Добавляют, во-первых, 1,3 r (0,0243 моль) хлорида аммония, и затем, за 30 мин, 1, 12 г (0,0486 моль) натрия кусочками. После полного исчезновения натрия добавляют 1,3 г хлорида аммония и перемешивают реакционную смесь в течение 30 мин. До.бавляют 300 мл толуола, содержащего

10 мл метанола. Аммиак затем удаляют на водяной бане. Добавляют еще 100 мл 40 воды и органическую фазу декантируют.

Ее сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный продукт очищают с.помощью хроматографии на диоксиде 45 кремния (элюирующее средство; смесь дихлорметана с метанолом и аммиаком

95:4,5:0,5). Получают 1,81 r вещества в виде лака (выход 28,4 ). Его растворяют в диизопропиловом эфире и превращают в хлоргидрат путем добавления эквивалента раствора соляной кислоты и изопропиловом спирте. Т.пл.

130-135 С.

Вычислено, .: С 56,28, Н 6,36, N 9,38.

С 14Н з И Оз НС1

Найдено, : С 56 13, Н 6,39, N 9,10. но из 25 r (0,052 моль) Q — (4И-1,3бенз одиоксин-6-ил) -1-трифенилметил1Н-имидазол-4-метанола (получен в примере 1,В 2). Образовавшийся трифе1 Э

5 нилметан экстрагируют несколько раз гексаном и остаток очищают хроматографией на диоксиде кремния (элюирую. цее средство: дихлорметан и метанол

95:5). Фракции, содержащие продукт, ,выпаривают и остаток обрабатывают

:разбавленным раствором аммиака в метаноле. Этот раствор перегоняют и остаток перекристаллизуют иэ этилацетата. Получают 3,5 г 4- ((4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-метил)-1Н-имидазол. Выход 31,2% т.пл. 145 С.

Вычислено, .: С 66,66, Н 5,55, N 12,96.

С(2 Н 12N202

Найдено, Х: С 66,14, Н 5,62, Л 12,69.

3. 4-((2,6- иметокси-3-метоксиметилфенил)-метил -1Н-имидаэол-(хлергидрат).. 25

4. 4- (2,6-Диметокси-3-(1-метоксиэтил)фенил)метил|-1Н-имидазол (хлоргидрат). Получают как в п.3 но исходят изб(— (2,6-диметокси-3-(1-метоксиэтил)-фенил -1Н-имидазол-4-метанола (получен в примере 3,7). Полученное после выпаривания толуола масло обрабатывают эфиром и превращают в хлоргидрат путем добавления раствора соляной кислоты в метаноле. Выход

68,5, т.пл. 169-170 С.

Вычислено, : С 57 6, Н 6,72, N 8,96, Cl 11 36.

С(Н2оИ203 НС1

Найдено, Х: С 57,52 ° Н 6,84, N8,89,,Cl 11,27.

5. 4-Р1-(4Н-1 ° 3-Бензодиоксин-8ил)-этил -1Н-имидазол. Получают как в п.1 ° но исходя из OC-(6-хлор-4Н-1 3бензодиоксин-8-нл)-ю(;метил-1-трифенилметил-1Н-ииидаэол-4-метанола (получен в примере 2,Б, 1) . После удаления трифенилметана, полученньФ остаток растворяют в воде и раствор подщелачивают до рН 8 путем добавления насыщенного раствора карбоната натрия. Осадок, которьй, образуется, снова растворяют в дихлорметане.

Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Оста, ток хроиатографируют на диоксиде кремния (элюиру щее средство: смесь дихлорметана с метанолом и аммиаком

95:4,5:0 ° 5). Выход 523, т.пл. 145148 С (этилацетат).

Вычислено, .: С 67,83, Н 6,09, N 12,17.

С. Н,„Н,О,.

Найдено, : С 67 ° 68, Н 6,11, N 12, 10.

Таким образом, полученное соединение находится в рацемической форме.

Его можно разделить íà его два энантиомера следующим образом.

При нагревании растворяют 7,57 r (0,0329 моль) рацемического 4- 1-(4Н1,3-бенэодиоксин-8-ил)-sTmij-1Н-имидазола в 263 мл изопропилового спирта. Туда добавляют 2,47 r (0,0165 моль). о-винной кислоты, растворенной в

33 мл изопропилового спирта. Образуется хлопьеобразный осадок. Суспензию перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, затем удаляют жидкую фазу декантацией. Полученный остаток обрабатывают 300 мл кипящего изопропилового спирта. Нерастворив1662349

24 шаяся фракция кристаллизуется. Охлаждают до 45 С и перемешивают еще смесь при этой температуре в течение 4 ч.

После этого фильтруют горячей (45 С).

Получают 3,21 г кристаллической соли (полутартрат). Т.пл. 164 С, (со

+40,8 (С = 1, метанол).

Фильтрат, происходящий от отделения кристаллов, будет обрабатываться в п.б). а) Полученные кристаллы сначала перекристаллизуют два раза из изопропилового спирта. Т.пл. 178 С. (И)

= +53,3 (c = 1, метанол).

Затем 1 г этой соли растворяют в

33 мл воды и подщелачивают раствор до рН-9,5 добавлением 1 н. раствора гидроксида натрия. Образуется осадок, который отфильтровывают и перекристаллизуют из 1 мл этилацетата. Таким образом получают 0,457 г правовращающего изомера d-4- 1-(4Н-1,3-бенэодиоксин-8-ил)-этил)-1Н-имидазола. Т.пл.

113,7 С, (g) = +69,8 (с = 1, мета- 25 нол) .

Вычислено, Х: С 67,83, Н 6,09, N 12,17.

С1 Н1д N@0 zНайдено, Х: С 67,88, Н 6,06, Н 12,13. .б) фильтрат выпаривают при пониженном давлении для удаления изопропилового спирта. Полученный остаток растворяют в воде и раствор подщелачивают до рН 9,5 добавлением водного

1н. раствора гидроксида натрия. Высвободившееся основание осаждается, его отфильтровывают, затем обрабатывают в изопропиловом спирте полуэкви валентом 1-винной кислоты. В среде осаждается образовавшаяся соль. Отфильтровывают и перекристаллизуют эту соль из изопропилового спирта. Т.пл.

178< С. (h)> = -51,57 (с = 1, метанол) .

Затем ее снова растворяют в воде и подщелачивают раствором до рН 9,5 добавлением водного 1н. раствора гид. роксида натрия. Образуется осадок, который отфильтровывают и перекристаллиэуют два раза из этилацетата.

Получают 0,296 r левовращающего изомера 1-4- 1-(4Н 1,3-бензодиоксин-8ил)-sTmiJ-1Н-имидазола. Т.пл; 114,4 С, (М)> -72,6 (С 1, метанол).

М о 55

Вычислено, Х: С 67,83, Н 6,09, N 12,17.

С,з Н 4NzOz

Найдено, %: С 67, 78, Н 6, 1О, N 12,24.

6. Хлоргидрат 4- 1(6-метил-4Н-1,3бензодиоксин-8-ил)-метил-1Н-имидазола. Это соединение получают аналогичным образом. Т.пл. 175- 183< С (разложение) .

Вычислено, %: С 58,58, Н 5,63, N 10,51 °

С H)4NzOz

Найдено, %: С 56,47, H 5,63, N 9,93.

Пример 5. Получение 4- 1- . (2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6(или.8)-ил)алкил -1Н-имидазолов формулы I (Z +. Z z = -С(СН ) -) .

1. 4- (2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-метил)-1Н-имидазол. Подвергают гидрогенолизу 3,4 r (0,013 моль) ф-(2,2-диметил-4Н-1,3-бенэодиоксин-6ил)-1Н-имидазол-4-метанола (получен в примере 3,4) в метаноле при 80О-С в течение 5 ч в присутствии 10%-ного палладия на угле и под давлением водорода 2,8 бар. Затем отфильтровывают катализатор и растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток хроматографируют на диоксиде кремния (элюирующее средство: дихлорметан:метанол 90:10). Получают 3 г

4-((2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин6-ил)-метил)-1Н-имидазол. Выход 94%, т.пл. 150-170 С.

ЯИР-спектр (ДАССО), g: 1,45 (6Н, с., СН -С-СН3), 3,78 (2Н, с., СН ), 4,77 (2Н, с., СН ), .6,5-7,7 (5Н, м., ArH +. 1шН) .

2а. 4- (2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-иетил -<Н-ииидееол.

94,13 г (0,137 мрль) хлоргидрата -(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин8-ил)-1Н-имидаэол-4-метанола (получен в примере 3, 1 или 3,5) вводят в 1 л безводного жидкого аммиака. Дополняют растворение реагента добавлением 1л тетрагидрофурана. После этого добавляют кусочками 14,6 г натрия (0,634 моль). Спустя 5 мин после исчезновения натрия добавляют 34 r хло-. рида аммония и перемешивают реакционную смесь в течение 0,5 ч. Добавляют

1,56 л 10Х-ного раствора метанола в толуоле. Затем аммиак удаляют на водяной бане. После этого добавляют еще

780 мл воды и отделяют органическую фазу. Водную фазу экстрагируют два раза по 500 мл толуола. Органические фазы объединяют и промывают 1.л воды, !

662349 затем сушат над сульфатом натрия и перегоняют при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизуют из 900 мл

1 кипящего ацетона. Таким образом полу-. чают 57,8 r 4-1(2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксин-8-ил)-метил)-1Н-имидазола, плавящегося при 160-170 С. Выход

74,6Х.

Вычислено, %: С 68,85, Н 6,56 °

N 11,48.

С1 Н1ь. И О .

Найдено, Х: С 69 15, Н 6,70, N 11,53. !

2б. Тот же самый продукт может быть получен из 0,8 г (0,0015 моль) ф(-(6-хлор-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-1-трифенилметил-1Н-имидаэол-4-метанола (получен в примере

1,В,З) и 0,245 г (О 0106 коль) натрия согласно описанному в примере 3,5 способу. Полученный после выпаривания толуольной фазы остаток хроматографируют на 150 r диоксида кремния (10 тут) (элюируюцее средство: этилацетат:метанол 95:5). Получают 123 мг продукта, подобного выделенному в п.2а.

Следующие продукты получают способом, описанным в п.2а.

3. 4- «(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-метил -1-метил-1Н-имидазол. Это соединение получают из хлоргидрата g, (2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-1-метил-1Н-имидазол-4метанола (получен в примере 1,В, 12).

Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на диоксиде кремния (элюирующее средство: дихлорметан:метанол 98: 2) . Выход 67%, т. пл. 67-7РС (диизопропиловый эфир-. гексан).

Вычислено, Х: С 69,74, Н 7,02, N 10,84. (1Я . . °

Найдено, Х: С 69,93, Н 7,54, N 10,78.

4. 4-L(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-метил -5-метил-1Н-имидазол.

Это соединение получают иэ 9,68 г смеси хлоргидратов 0-метилированных и спиртовых производных, полученной согласно примеру 3,2. его очищают путем хроматографии на диоксиде кремния (элюирующее средство: дихлорметан-метанол 90: 10) . Получают 4 r целевого продукта. Т.пл. 172-178ОС (дихлорметан),.

Вычислено, Х: С 69,74, Н 7,02,.

N 10,84.

С„ Нщ И,О .

Найдено, %: С 67,55, Н 6,98, 5 N 10,38.

5. 4-1(2,2,6-Триметил-4Н-1,3-бенэодиоксин-8-ил)-метил -1Н-имидазол.

Работают как в п.2а, но исходя из

2,3 r смеси, включающей 4- (2,2,6триметил-4Н-1,3-бенэодиоксин-8-ил)(метокси)-метил -1Н-имидазол, полученный в примере 3,3 ° Остаток, полученный после выпаривания толуола, ис-. пользованного для экстракции продукта реакции, перекристаллизовывают иэ

10 мл этилацетата. Выделяют 0,9 г целевого, продукта. Т.пл. 152-155 С (этилацетат).

Вычислено, %: С 69,74, Н 7,02, 20 Я 10 84.

C рНЮНгОа

Найдено, %: С 69,82, Н 7,04, N 10,64.

6. 4-Р1-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)этил1-1Н-имидазол. Это соединение получают из хлоргидрата ф-(2, 2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин8-ил)- -метил-1Н-имидазол-4-метанола (получен в примере 3,9) Полученный после выпаривания толуола остаток кристаллизуется путем перемешивания при 60ОС в диизопропиловом эфире. Выход 60%, т.пл. 118 и 130 С. . Вычислено, Х: С 69,74, Н 7,02, 35 N 10,84.

С (Н 18 1 1 О 1 °

Найдено, %: С 69,64, Н 6,95, N 10,72.

7. 4-(1-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-пентил -1Н-имидазол.

Это соединение получают восстановлением р -н-бутил-уС-(2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксин-8-ил)-1Н-имидазол-4-метанола (получили в примере 3,8). Выход 23,6Х. т.пл. 108-112 С (циклогексан). !

Вычислено, Х: С 72,0, Н 8,0, N 9,33.

CцН,Н,О,.

Найдено, %: С 72,08, H 8,15, N 9,32.

Фармакологическим испытаниям подвергались следующие продукты предлагаемого способа: .хлоргидрат 4- (6-метил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-werdnig-1Н-имидаэол (продукт A);

166234

27 хлоргидрат 4-((4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-метил)-1Н-имидазол (про- . дукт Б);

4- (2р2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-xeTmiJ-1Н-имидазол (продукт В), 4- ((2р2рб-триметил-4Н-1,3-бензодиоксин-8-ил)-метил)-1Н-имидазол (продукт Г), 4-Р-(4H-1,3-бензодиоксин-8-ил)этил)-1H-имидазол (продукт Д), 4- 1-(2,2-диметил-4Н-1 3-бензодиоксин-8-ил)-пентил)-1Н-имидазол (продукт E) хлоргидрат 4- ((2,6-диметокси-3-(1метоксиэтил)-фенил)-метил|-1Н èìèäàзол (продукт Zo

4- 1-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиокспи->>-ил>-этил)->Н-имипеэол (продукт 3), d-4- 11 — (4 Н-1, 3-бе нз одиок си н-8-ил) - этил -1Н-имидазол (продукт И) .

Противоишемическая сердечная активностье

1. У крысы. У анестезированной и торакотомизированной крысы коронарная лигатура вызывает стабильную сердечную ишемию, которая выражается в увеличении зубца К эпикардической электрокардиограммы. Противоишемическое воздействие продукта проявляется в уменьшении увеличения зубца R, Таблица 1 показывает для продуктов, подвергнутых испытанию, дозу (ЭД, мг/кг), которая, введенная 35 внутривенно группе из 5 крыс, вызывает среднее уменьшение по крайней мере на 20Х увеличения зубца R у всех животных. В качестве стандартных веществ используют следующие продукты: 40 пропанолол i-(изопропиламино)-3(1-нафтилокси)-2-пропанол, верапамил: L-/3- ($2(-3,4-диметок- оифеиил > -этим -м етилемиио) -и р опил/3, 4-диметокси-М- (1-метилэтил) -6ен- 45 эолацетонитрил, нифедипин: диметиловый эфир 1,4дигидро-2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)3,5-пиридиндикарбоновой кислоты.

2. У собаки. У живой собаки, носи- 50 теле пневматической коронарной закупорки (occluder), коронарная окклюэия вызывает увеличение сегмента $Т эпикардической электрокардиограммы. Противоишемическое воздействие соединения проявляется в уменьшении увеличения сегмента $Т.

Таблица 2 показывает для продуктов, подвергнутых испытанию, дозу (ЭД о, 9мг/кг), которая, введенная внутривенно группе из 10 животных, вызывает среднее уменьшение по крайней мере на

20Х увеличения сегмента ST у всех животных.

Из этих табл. 1 и 2 следует, что полученные продукты обладают активностями, которые выше стандартных веществ.

Токсичность.

Токсичность предлагаемых продуктов определялась у самца мыши ПИР1 с по" мощью теста Ирвина. Возрастающие дозы изучаемого продукта вводили интраперитонеально группам из трех мышей до тех пор, пока не была достигнута смертельная доза (доза, вызывающая гибель двух животных из трех в течение 48 ч).

В таблице 3 дается смертельная доза, наблюдаемая для исследуемых соединений. Из табл. 3 следует, что эти соединения очень мало токсичны, причем смертельная доза намного выше активных доз

Фармацевтические композиции, включающие соединения, полученные согласно предлагаемому способу, могут быть введены орально, парентерально или ректально.

Формула изобретения

Способ получения замещенных 1Ннмидазолов общей формулы I

0Zi Y

ГДЕ К э Р, R g H Ry — ОДИНаКОВЫЕ WIH разные, каждый водород или С -С алкил, R Водород С(С ф ал» кил HJIH С > -С алкоксил, один из радикалов У1 и Y1 — водород, а другой — OZ, Z i и ZZ, взятые по отдельности, обозначают оба С -С алкил, а вместе группа -СН - или

С(СН ) или их солей присоединения нетоксичныхр фармацевтически приемлемых. кислот, отличающийся тем, что восстанавливают имидазольное соединение общей формулы II

1662349

Таблица 2 г ЭД, мг/кг

Продукт

0,09!

0,01

1 где Р, R и Г имеют указанные значения;

Rg — водород или С -С .- алкил

Р— радикал R1, как указано, или трифенилметил, R> — радикал R<, такой, как указано, или хлор, 15 один из радикалов У< и Yg — водород, а другой — радикал 0Z< причем

Zf и Z имеют указанные значения, и при необходимости, таким образом полученные 1Н-имидазолы формулы I пере- 20 водят в их соли присоединения нетоксичных, фармацевтически приемлемых кислот.

0,24

0,26

0,007

0,31

0,008

0,53

Пропранолол

Таблица 3

Продукт

Смертельная доза, мг/кг

Таблица 1

1 25

ЭД, мг/кг

Продукт

0,09

253

0,25

0,24

0,26

0,03 (0,23

9., 4 7

0, 3 2

Г

258

Г

300

31,2

Пропранолол

Верайамил

25,8

Нифедипин

1 70

Составитель Г.Жукова

Техред М.Моргентал Корректор И.Зрдейи

Редактор Н.Яцола

Заказ 2139 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раукская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент"., г.ужгород, ул. Гагарина,101