Диагностическое средство для радионуклидного исследования секреторной функции почек

 

(19) КЮ (11) (51) 5 А б1 К49

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ

/ i, j +$

ВИРА@" / ыЧНй6

БИБЛИО т Е {А

К ПАТЕНТУ

Комитет Российской Федерации по патентам и товарным знакам (21) 5034352/14 (22) 27.03.92 (46) 15.1 2.93 Бюл. ¹ 45-46 (71) Московский институт тонкой химической технологии им.M.ÂËîìîíîñîâà (72) Матвеев BA. Кулаков B.Н.; Лурье EI0. Каплун

АП.; Швец В.И. (73) Московский институт тонкой химической технологии им.M.ÂËoìoíîñîâà (54) ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ РАДИОНУКЛИДНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ СЕКРЕТОРНОЙ ФУНКЦИИ ПОЧЕК

1 ° ° il

Аб1К37 18 А61К31 195 (57) Использование: медицина, радиофармакопогические препараты для диагностики нарушения функции почек Су.цность изобретения: получено новое соединение 2-(2-гидрокси-3,5-дииодбенэиламино) масляная кислота, обладающая повышенной диагностической чувствительностью при исследовании функции почек Аналитический зф— фект: разница в концентрациях в норме и патологии для данного соединения значительно бол ше, чем для используемого в настоящее время орта-иодгиппурана. 2 ил., 2 табл.

2004252

Изобретение относи гся к медицине, а именно к радиофармацевтическим препаратам для диагностических радионуклеидных исследований.

Известно применение о-иодгиппурана, меченного радионуклидами иода, для радионуклидной диагностики почек. О-иодгиппуран, меченный радионуклидами иода, считают "эталонным" средством для выявления нарушений в секреторнай функции почек. Однако чувствительность методов исследования почек с помощью меченного радионуклидами иода о-иодгиппурана в ряде случаев оказывается недостаточной для выявления патологических состояний, на ранних стадиях или не в значительной степени влияющих на состояние секреторной функции почек. Помимо перечисленного имеются трудности в получении о-иодгип пурана, меченного иодом-123 (Т д) 13 ч), которые связаны с особенностями протекания реакции изотопного обмена, что практически исключает возможность получения препарата из набора реагентов в условиях клиники. Получение о-иодгиппурана-иод123 а условиях производства (вне клиники) резко увеличивает его себестоимость из-за необходимости использования больших количеств радионуклида, Целью изобретения является применение нового средства, обеспечивающего болев высокую чувствительность при исследовании секреторной функции почек, которое может быть получено из набора реагентов непосредственно в условиях клиниПоставленная цель достигается применением нового вещества -2-(2-гидрокси-3,5дииод-бензиламино)-масляной кислоты (ГИБАМ) формулы

1 Ъ

3 QH где J — радионуклиды иода J, J или З1 в лекарственной форме раствор для инъекций; водно-солевой буферный раствор рН .7,0 и содержанием основного вещества до

1,0-10,0 мг/MR (в зависимости от величины рН солевого раствора).

Полученное содинение может быть легко получено на месте применения а условиях клиники из набора реагентов следующим образом. Растворением сухого вещества в

0,1 н. растворе щелочи, смешением полученного раствора с солеаым буферным раствором и добавлением в полученный раствор радионуклидов иода и иодирующе5

55 го агента (монохлористый иод, иодоген, хлорамин Т и др.). ГИБАМ легко иодируется в указанных условиях {радиохимический выход не менее 95%), что позволяет использовать полученное средство без дополнительной химической и радиохимической очистки.

Результаты экспериментальных фармакокинетических исследований и анализ крови и мочи лабораторных животных методом электрофореза на ацетат-целлюлозной пленке (рН 8,2-8,6, 350 В, 10-15 мин) после внутривенного введения предлагаемого средства показывает, что ГИБАМ, меченный радионуклидами иода, выводится из организма преимущественно с мочой в неизмененном виде. Интенсивность его выведения из организма а несколько раз выше, чем выведение инулина, который используется для исследований клубочковой фильтрации почек. В течение 1 ч из организма с мочой выводится 50-60% ГИБАМ от введенного количества. Это, как известно, является доказательством того, что предлагаемое средство выводится через почки путем секреции. Иодгиппуран секретируется через почки примерно с такой же скоростью.

Еще одним подтверждением секреции

ГИБАМ через почки является следующее.

Блокирование секреторной функции почек известным блокатором — пенициллином, приводит к резкому замедлению скорости выведения препарата с мочой вплоть до полного отсутствия секреции. При введении пенициллина в дозах 40 и 160 мг/кг массы кроликов шиншилла биологический период полувыведения ГИБАМ по данным радионуклидного исследования увеличивается с

7,2 +. 2,9 до 65 и 1201 мин соответственно а количество ГИБАМ, содер>кащегося в моче

1 ч после его внутривенного введения уменьшалось с 59,8 6,5% до 3,9 -1,1 % от инъе кцироаан но го количества. Приведенные результаты указывают, что с помощью. предлагаемого средства можно диагносцировать секреторную функцию почек.

На черте>ке показано изменение концентрации ГИБАМ и арто-иод-гиппурана в почках: 1,2 — гиппуран, 3,4 — ГИБАМ, 1,3— норма, 2,4 — патология.

Как показали специальные исследования, предлагаемое средство является более чувствительным по сравнению с иодгиппураном средством для радионуклидной оценки секреторной функции почек. Так при оценке нарушенной секреторной функции почек животных, вызванных введением бихромата калия {морфологически и биохимически подтвержденное поражение почек) с

2004252 помощью иодгиппурана регистрируются нарушения секреторной функции почек только при введении бихромата калия в дозе выше 2,5 мг/кг массы. В то же время с помощью ГИБАМ удается выявить изменения секреторной функции почек у животных, получивших бихромат калия в дозе ниже, чем 0,2 мг/кг массы.

Применение предлагаемого диагностического средства обеспечивает более высокую чувствительность радионуклидной диагностики нарушений секреторной функции почек, что позволит выявить соответствующие заболевания на более ранней стадии по сравнению с о-иодгиппураном, меченным иодом-131. Помимо э того предлагаемое средство может быть легко получено как в условиях производства (радионуклиды

J и J), так и непосредственно в условиях клиники из набора реагентов (радионуклид J), Возможность применения из диагностического средства с радионуклидам J гз для выявления нарушений секреторной функции почек — широко распространенной диагностической процедурой, позволит существенно снизить лучевые нагрузки как на пациента, так и на медицинский персо. нал. Предлагаемое средство. может быть также использовано и для сцинтиграфической визуализации почек.

Пример 1. Получение радиодиагностического средства из набора реагентов.

Набор реагентов для получения средства состоит из: флакона V 1, с 5 мг (2,24 10 М}

ГИБАМ 5; флакона К 2 с 0,2 мл 0,1 н. раствора едкого натра; флакона Я 3 с 4,23 мл 0,15 М фосфатного буферного раствора с рН 7,5; флакона hL 4 с О, l49 мл 0,3 н. раствора монохлористого иода.

ГNE AM (флакон N 1) переносят во флакон N 2. После растворения ГИБАМ во флакон М 2 добавляют фосфатный буфер (флакон М 3) и 0,5 мл раствора радиоактивного иодида в фосфатном буферном растворе с рН 7,5 общей радиоактивностью 37

МБк, После этого во флакон М 2 добавляют раствор монохлористого иода (флакон hh 4) порциями по 0,5 мл, 0,5 мл и 0,49 мл.

Выход целевого продукта составляет

98+10/ по данным электрофореза на ацетатцеллюлозной пленке,350 В, 10 мин в 0,05

М боратном буферном растворе с рН 8,4.

П р v. м е р 2. Пяти здоровым кроликам породы шиншилла массой 2,5 кг вво ят внутривенно 8 МБк ГИБАМ, меченного J, 1 в объеме 0,5 мл. Исследование почек осуществляют с помощью гамма-камеры D 9100 и системы обработки данных В-9101 фирмы

10

15 чания исследования с ГИБАМ, меченного радионуклидом J, внутривенно вводят 5

МБко-иодгиппурана, меченного J (производства завода "Медрадиопрепарат"). Ра20 дионуклидное исследование проводят по

30

"Гамма" (Венгрия) в кадровом режиме (30 с/кадр) в течение 30 мин. Настройку фотопика гамма-камеры проводят в соответствии с энергией гамма-излучения радионуклида 1 з,).

Динамическую сцинтиграфию проводят с момента инъекции диагностического средства.

В период исследования получают отчетливое сцинтиграфическое иэображение почек.

После окончания исследования проводят компьютерную обработку разультатов исследования. Выделяют "зоны интереса", соответствующие почкам и проводят построение кривых активность/время этих

"зон" и компьютерную обработку полученных кривых, Этим же кроликам после оконаналогичной методике. Настройку фотопика гамма-камеры приводят s соответствии с энергией гамма-излучения А Результаты исследований представлены в табл.1.

У интактных животных фармакокинетические параметры двух диагностических средств статически не различимы.

П р и м е.р 2. Шести кроликам породы шиншилла массой 2,5 кг с целью поражения почек малой степени выраженности внутримышечно вводят 2,5 мг/кг массы раствор двухромокислого калия в объеме 3 мл. Через сутки и через четверо суток вводят внутривенно по 8-9 МБк ГИБАМ, меченного J.

Динамическую сцинтиграфию почек проводят с помощью гамма-камеры В-9100 и системы обработки данных В-9101 фирмы

"Гамма" (Венгрия) в кадровом режиме (30 с/кадр) в течение 30 мин аналогично описанному в примере 1. После проведения исследования с ГИБАМ, меченным J, фотопик гамма-камеры настраивают на гамма-излучение J и проводят повторное исс З1 ледование почек с помощью о-иодгиппурана, меченного 1, аналогично описанному в

1З примере 1. Полученные результаты представлены в таблице 2 и на чертеже .

У животных с поражением почек возрастает величина биологического полувыведения ГИБАМ, меченного J, что свидетельствует о нарушении секреторной функции почек. К четвертым суткам отмечается тенденция к восстановлению секреторной функции почек. Поражение почек подтверждено морфологическими и биохимическими исследованиями.

Исследование функции почек у тех же самых животных с помощью известного поепарата о-иодгиппурана, меченного J, 2004252

Таблица

Фармакокинетические параметры ГИБАМ и О-иодгиппурана, меченных радионуклидами иода. Интактные кролики.

Таблица 2

Фармакокинетические параметры ГИБАМ и о-иодгиппурана, меченных радионуклидами иода. Животные с патологией почек.

Формула изобретения не позволяет выявить изменений секреторной функции почек, что подтверждает более высокую чувствительность исследований, проводимых с помощью предлагаемого радиодиагностического средства .— ГИ БАМ, меченного радионуклидом J (в лекарстДИАГНОСТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ

РАДИОНУКЛИДНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

СЕКРЕТОРНОЙ ФУНКЦИИ ПОЧЕК, представляющее собой 2-(2-гидрокси-3,5-дииодвенной форме раствор для иньекций), получаемого из набора реагентов. (56) Стандартизованные методики радиоизотопной диагностики, МЗ СССР. Об5 нинск. 1987, с. 232-234, J.Мис1еаг Med. Tech. 12. 177-178. 1984. бензиламино)масляную кислоту, меченную радионуклидами иода, в лекарственной форме раствор для иньекций - водно-солевой в буферном растворе с рН 7,0 - 10,0 и содержащий основного вещества 1,0 - 10,0 мг/мл.

2004252

Составитель Л. Пеняева

Редактор Г, Мельникова Техред M.Moðãåíòàë Корректор M. Демчик

Заказ 3363

Тираж Подписное

НПО "Поиск" Роспатента

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул.Гагарина. 101