1,1,1,3-тетрафтор-3,3-дихлорпропан, проявляющий наркотическую активность и способ его получения
ОПИСАНИЕ, ИЗОБPEТEНИЯ
Союз Советских
Социалистических
Республик,! сщ601912
К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. сеид-ву— (22) Заявлено 210476(21) 2349299/23-04 с присоединением заявки ¹вЂ” (23) Приоритет— (51) М. Кл.
С 07 С 19/08
Государственный комитет
СССР по делам изобретений и открытий
Опубликовано 1505.79. Бюллетень ¹ 18
Дата опубликования описания 150579 (53) УДК 547.412. .722(088.8) (72) Авторы изобретения
И.Е.Шварцман, Н.С.Шляхецкий, A.Ã,Îøóåâ, Н.H..Íåìèëîâà, Г.С.Дуркина и С.И.Оэол
{71) Заявитель (54) 1, 1, 1, 3-ТЕТРАФТОР-З, З-ДИХЛОРПРОПАН, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ НАРКОТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ
1 2
Изобретение относится к новому химическому соединению класса фторхлорсодержащих углеводородов пропанового ряда — к 1,1,1,3-тетрафтор-3,3-дихлорпропану и не известному ранее способу его получения .
1-,1,1,3-Тетрафтор-3,3-дихлорпропан обладает высокой наркотической активностью и может быть использован в медицине как ингаляционный анестетик.
Ближайший его аналог †li1,3,3-тетрафтор-2,2-дихлорпропан, который получают фотохимическим хлорированием 1,1,3,3 ;тетрафторпропана fl!, 15
Основным недостатком этого спосо- ба является сложность технологии процесса, что позволяет вести его только в лабораторных условиях.
При сравнении токсических свойств
1,1.,1,3-тетрафтор-3,3-дихлорпропана и 1,1,3,3-тетрафтор-2,2-дихлорпропана видно, что первое соединение имеет более низкую токсичность, чем второе. Так, LC> для предлагаемого соединения составляет 3,6 об.% при экспозиции в течение 30 мин, в то время как его аналог вызывает гибель 50% подопытных животных уже в первые 5 мин при 2,78 об.Ъ.
Цель изобретения - получение химического соединения, обладающего наркотической активностью, малой токсичностью и не оказывающего побочных эффектов на сердечно-сосудистую систему и функциональное состояние печени при использовании его.в качестве ингаляционного анестетика, иэ доступного сырья методом, пригодным для технологического оформления, Предлагается фторхлорсодержащее соединение ряда пропана — 1,1,1,3-тетрафтор-3,3-дихлорпропан формулы
СГз — СН и — СГС?, проявляющий наркотическую активность.
1,1,1,3-Тетрафтор-3,3-дихлорпропан по предлагаемому способу получают хлорированием l,l,l-трифтор-3-хлорпропана при температуре, постепенно повышающейся от 10-15 до 45-50ОС, при облучении лампой. накаливания с последующим фторированием полученноГо
l,l,l-xpagxop-3,3,3-трихлорпропана действием трехфтористой сурьмы в присутствии пятихлористой сурьмы при
60-100 С и молярном соотношении межо ду трехфтористой сурьмой и 1,1,1-трифтор-3,3,3-трихлорпропаном, пя.тихлористой сурьмой и трехфтористой
601912
Таблица l
Загружено ПолучеC F3Сз.Н r Ho сырца, r ход с ° Ъ
95,8
95,7
1,8
2,5
1810
1200
88,1
88,6
3,6
8,3
1185
1680
91,8
4,4
91,2
3,8
1180
1730 сурьмой 0,4-1:1 и 0,03-0,3:1 соответственно.
1,1,1,3-Тетрафтор-3,3-дихлорпропан представляет собой бесцветнуи прозрачнуи жидкость с не резко выраженным специфическим запахом,мол.вес
185,т.кип.64 C,óäåëüíûé вес 1,51 г/см, упругость пара при 20 C 215,4 мм рт.ст. Хорошо смешивается со спиртом, эфиром, маслами. Предлагаемое соединение не горит, не образует взрывоопасных смесей с воздухом, химически инертно, не разлагается под действием света, кислорода воздуха, при нагревании до 300 С,не гидролизуется водой даже при температуре кипения. Благодаря высокой химической стойкости соединение согласно изобретении сохраняется длительное время без добавления стабилизатора .(a отличие от фторотана) (2).
Проведенные токсикологические ис- 20 следования и расчеты показали, что
1,1,1,3-тетрафтор-3,3-дихлорпропан имеет относительно невысокую токсичность LC Клиническая картина наркотического действия 1,1,1,3-тетрафтор-3,3Чистый продукт выделяют ректификацией. Фторирование проводят в стеклянной колбе емкостью 1,5 л, снабженной мешалкой и обратным воздушным холодильником.. В колбу загружают 177,5 r трехфтористой сурьмы, добавляют. 15.,5 r пятихлористой сурьмы и 500 r l,l,l-трифтор-3,3,3-трихлорпропана. Смесь нагревают при постоянном перемешивании @ до 60-80 С и эту температуру поддерживают в течение, всего опыта. Продукты фторирования через воздушный холодильник отгоняют в два последовательно соединенных приемника, пер- 65 -дихлорпропана для белых крыс и мышей характеризуется быстрым периодом (1,5-2 мин) вхождения в наркоз без видимого периода возбуждения и быстрым пробуждением с восстановлением исходного состояния после прекращения подачи анестетика. При изучении характера воздействия на сердечнососудистуи систему установлено, что предлагаемое соедйнение в концентрациях, применяемых для вводного наркоза (2,5-3,0 об.Ъ), не оказывает существенного влияния на уровень артериального давления и. электрокардиограмму подопытных животных, Rro действие на ультраструктуру печеночных клеток белых мышей незначительно, Пример 1. В стеклянный барботер емкостью 2,5 л загружают 1200 г 1,1,1-трифтор-3-хлорпропана, затем добавляют 50 мл дистиллированной воды в качестве катализатора и начинают подачу газообразного хлора. Скорость подачи хлора регулируют таким образом, чтобы не было проскока его на выходе из барботера. Реакционную зону освещают лампой накаливания мощностью 300 Вт. Температуру в барботере постепенно повышают от 10-15 (в начале синтеза) до 45-50 С (в конце) ° Образующийся хлористый водород отводят с верха барботера и нейтрализуют раствором щелочи. По окончании хлорирования реакционнуи смесь промывают 5Ъ-ным раствором щелочи и высушивают над прокаленным хлористым кальцием. Всего пропускают 1352 г хлора. Получаит 1810 г l,l,l-трифтор3,3,3-трихлорпропана сырца (см.состав в табл. 1), вый из которых охлаждается до О C второй — до -70 С. Ilo окончании отгонки реакционнуи смесь, собранную в приемниках, промывают соляной кислотой (1:4), затем 5Ъ-ным раствором щелочи и высушивают над прокаленным хлористым кальцием. Получают 435 г сырца, Ъ: 1,1,1-трифтор-3,3,3-трихлорпропан 1,7; 1,1,1,3-тетрафтор-3,3-дихлорпропан 93,5; l,l 1,3,3-пентафтор-3-хлорпропан 4,8. Целевой продукт выделяют из смеси ректификацией. Яополнительные данные стадии фторирования приведены в табл. 2. 601912 х ы Цн е ои х,!. о 3Рч Э СС! т 0! v и 2 g О и х х -о IX ф о е а 0 e) и х \О Ch Р ) Г Ъ О 0О М t с3 (3 и о а О1 Р1 Ю О1 CO Ul и 3 У <ч о Ф о о Ct «Ф М о о Ul Ul О1 Ul CD в в г- rt г и < о о о о Ul О ) о Д Ф X0!C W X! ХУ0, о о 0О 00 ! Ю Ю 1О Ю 3 Во сч tn o сч сч 1О О\ О\ и lD Р1 Ch o o o Ю CO rvl Ю Ю и О 00 и . и Ul I 1 Ul СЧ Г4 ГЧ LO СО Ul М О О o o Ю Л СО и Г г- и! ч р СЧ R Р4 сР Ch u 3 Г 1 сг РЪ Ul Ul о о о М о о о е o cl М ю о Ul W Ul в r л РЪ Ul с3 Ul Ъ Ъ Г CA Гг и и о о о о о о а а о Ю о о о сО 00 и ! ! о о о О О Ch 0:! rd х 6 Е 0 0! Я 0 е И Х ь 0! Ц! » о Х 0 И Ц о д 0 9 И С0 х о с!. о о ! m o 0 О ЦО г- Ц Р о хо 4 и о й I о 0 и» Е х5 0,0 О.-о Э Э ХО 0! CO 601912 Т а блиц а 3 Изучаемое соединение 1,1 1,3-Тетрафтор-3 3-дихлорпропан 152,5 175(165-185,5) 192,0 12,8 65 0 83(66,4-103,7) 106,0 37,0 Фторотан Изучаемое соединение 1,1,1,3-Тетрафтор-3,3-дихлорпропан 0,88(0,66-1,22) 3,6(3,2-3у8) 0,89 (0,71-1,11) 2,84 (2,3-3,46) 4,1 3,2 Фторотаы Для обоснования возможности применения 1,1,1,3-тетрафтор-3,3-дихлорпропана в качестве ингаляционного анестетика изучены, его наркотические свойства. Наркотическую активность и токсичность предлагаемого соединения изучают в острых экспериментах длительностью 30 и 120 мин на белых мышах и крысах при статической и динамической затравке в специальных камерах емкостью 30 и 100 л по общепринятым Сравнение наркотизирующей активности, токсичности и терапевтического индекса соединения согласно изобfl р и м е р 2. Изучено влияние 1,1,1,3-тетрафтор-3,3-дихлорпропана 45 на артериальное давление (АД) и злек трокардиограмму (ЭКГ) белых крыс. АД измеряют ртутным манометром на левой сонной артерии, ЭКГ регистрируют на чернильно-пишущем электрокардиографе 5() (модель 061) в трех стандартных отведениях. Животных готовят к эксперименту под легким гексеналовым наркозом. Изучаемые показатели регистриРуют чеРез каждые 10 мин. Исходный уровень кровяного давления в опытах 120-125 мм рт.ст. В период .введения животного в состояние наркоза давле; ние практически не изменяется, через 10 мин оно равно 115 мм рт. ст. и через 30-45 мин - то же. К концу эксперимента АД снижается до 105 мм рт.ст. Дальнейшее понижение АД (ниже 100 мм рт.ст.) не наблюдается. В то же время при воздействии Фторотана АД уже через 10 мин снижается до 88, 65 в фармакологии и токсикологии методам. Критериями при сравнительной оценке служат, величины средненаркотических (ЕС о) и среднесмертельных (С1 ) концентраций, терапевтический индекс и коэффициент возможности ингаляционного отравления (КВИО) . Сравнение токсичности 1,1,1,3-тетрафтор-3,3-дихлорпропана и Фторотана в острых опытах при ингаляционной затравке в течение 2 ч дано в табл. 3. ретению и фторотана при ингаляционном воздействии в течении 30 мин дано в табл ° 4, Таблица 4 через 30 мин до 70 и в конце опыта равно 60 мм рт.ст. Наркоз l,l,l 3xerpa@xop-3,3-дихлорпропаном сопровождается.умеренно выраженной бради- . кардией. Нарушение ритма и другие побочные явления изучаемого соединения на ЭКГ не выявлены. Прекращение подачи анестетика приводит к быстрому (в течение 5-10 мин) восстановлению АД и исчезновению брадикардии в течении 10-15 мин. Пример 3. 1,1,1,3-Тетрафтор-, -3,3-дихлорпропан оказывает значительно меньшее токсическое влияние на печень, чем фторотан. В оцытах на белых мышах изучено действие предлагаемого соединения на структуру и Функцию печеночных клеток. После однократного ингаляционного воздействия l,l,1,3-тетрафтор-3,3-дихлорпропана в концентрации 2,5-3,0 об% животные были забиты декапитацией через 1, 4, 24 ч, 3 и б суток. В качестве основ10 601912 Формула изобретения Составитель Н.Гоэалова Редактор Л.Письман Техред С.Мигай Корректор В.Синицкая Заказ 2766/68 Тираж 512 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб.,д.4/5 Филиал ППП Патент, г.ужгород, ул.Проектная,4 ных методов исследования используют электроннув микроскопию и гистоавторадиографив (введение меченой аминокислоты — S -метионина), Полученные 95 данные сравнивают с результатами воздействия на печеночную паренхиму известного анестетика — фторотана, проведенного в аналогичных условиях. В первые 4 ч после ингаляции фторотана в печени подопытных животных наряду с гепатоцитами, имеющими нормальнув ультраструктуру, имеется зна- 10 чительное число клеток с выраженной редукцией гранулярной цитоплаэматической сети (ответственной эа синтез экспортного белка) и деформацией митохондрий. Уменьшается число зерен гликогена. Через 24 ч от начала опыта определяют гибнущие гипатоциты. Иа автографах в цитоплазме неповрежценных печеночных клеток выявлено увеличение включения S -метионина, что расценивают как компенсаторную реакцию в ответ на повреждение. К первым суткам (в момент наиболее выраженной деструкции) количество радиоактивной аминокислоты в гепатоцитах снижается по сравнению с печенью Интактных животных. В последующие сроки (3-6 сутки) отмечается нормализация ультраструктуры печеночных клеток, однако уровень белкового обмена не возвращается к контрольному уровню вплоть до конца опыта, По сравнению с фторотаном ингаляция 1,1,1,3-тетрафтор-3,3-дихлорпропана вызывает значительно меньшие нарушения ультраструктуры гепатоци- 35 тов. Редукция гранулярной цитоплазматической сети и повреждение митохондрий выявлены в немногих печеночных клетках и менее выражены, чем при торотане. Как правило, B TBKHx клет- 40 ках сохраняется гликоген. В первые сутки гепатоциты с необратимыми повреждениями клеточных органелл не выявлены. В дальнейшем (3-6 сутки) раэвиваются репаративные процессы, которые приводгт к восстановлению субмикроскопической организации печеночных клеток. При авторадиографическом изучении белкового обмена в течение всех сроков опыта количество треков меченого предшественника над цитоплазмой гепатоцитов не отличается от контрольных значений. Следовательно 1,1,1,3-тетрафтор-3,3-дихлорпропан оказывает по сравнению с фторотаном слабо выраженное действие на ультраструктуру печеночных клеток белых мышей. Наблюдаемые изменения клеточных органелл (грануляряой цитоплаэматической сети и митохондрий) обратимы и не оказывают заметного воздействия на уровень белкового обмена печеночной ткани. 1. 1,1 1,3-Тетрафтор-3,3-дихлорпропан формулы СГэ — СН 2 — CFCIg проявляющий наркотическую активность. 2. Способ получения соединения по п. 1, отличающийся тем, что l,l,l-трифтор-3-хлорпропан хлорируют при температуре, постепенно повышавщейся от 10-15 до 45-50 С, при облучении лампой накаливания с последующим фторированием полученного l,l,l-трифтор-3,3,3-трихлорпропана действием трехфтористой сурьмы в присутствии пятихлористой сурьмы при 60-100 С и молярном соотношении между трехфтористой сурьмой и 1,1,1-трифтор-3,3,3-трихлорпропаном, пятихлористой сурьмой и трехфтористой сурьмой 0,4-1:1 и 0,03-0,3:1 соответственно. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент COIA Р 3444249, кл. 260653, 13.05.69.: 2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 1964.
