Способ получения солей пири-диниламиноалкиловых эфиров
Союз Советскик
Социалист ическив республик
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ р1>799658 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 15. 03 78 (21) 2589450/23-04 (23) Приоритет — (32) 17.03 77 (31) Р 2711655. 8 (33) ФРГ
Опубликовано 23Я1ф1.Бюллетень М 3
Дата опубликования описания 2 0181 (53)М. Кл.
С 07 D 213/65
С 07 3 401/12
С 07 2 213/127
Государственный комитет
СССР но делам изобретений и открытий (53) УДК 547. 82. 07 (088. 8) Иностранцы
Герда фон Филипсборн, Вальтер Боэлль и Дитер Ленке (ФРГ) .:1
1ж . р,рет,Е (72) Авторы изобретения
Иностранная фирма
"БАСФ Ar (ФРГ 2 (7!) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛЕЙ IIHPHgytHHJIAMHH0AJIKHJIOBuX
ЭФИРОВ
Изобретение относится к способу получения новых солей пиридиниламнноалкиловых эфиров, которые могут использоваться в качестве физиологичес- ки активных соединений в фармакологии.
Известен способ получения осноВных эфиров фенолов алкилированием последних в присутствии основного агента в среде инертного органического растворителя. Процесс ведут как при комнатной температуре, так и при нагр вании до 200с С(1) .
Цель изобретения - расширение ассортимента солей пнридиниламиноалкиловых эфиров, проявляющих фармакологическую активность.
Поставленная цель достигается способом получения солей пиридиниламиноалкиловых эфиров общей Формз лы Х
"J Ru
R " О-,4Е е
R5
é где R — водород, алкил С вЂ” C5, феналкил с 7 атомами углерода, К и Rg одинаковые или различные и представляют водород алкил С вЂ” C>, замещенный окси-, алкокси-, алкиламико-, диалкиламиногруппой с 1-4 атомами углерода в алкильной группе, алкоксикарбонилрадикал с 1-4 атомами углерода в алкиле, R и R> вместе с СН -В"СН- представляют 5-6-члено ное кольцо со связывающими их атомами углерода, причем В-алкилен с 13 атомами С, атом кислорода илн алкнлдиокси О-Г-О в или т
Я1 Я8 иминогруппа — Иl
R где R u R д — водород, алкил С вЂ” Ск, и — водород, феналкил с 7 атомами углерода или фенилрадикал, причем фенильные кольца могут быть замещены однократно метил- или галоидгруппой, и — насыщенная алкиленовая цепь с 2-4 атомами углерода, R5 и R — алкил С вЂ” Сб, вместе с атомом азота означают 5-6-членное кольцо
) содержащее атом азота или кислорода, 799658 в котором пиридинол общей формулы и где Я,,В, R и R4 имеют приведенные значения, или его натриевую соль подвергают взаимодействию с соединением форму-, Jlbl Й R
X— - А — <
Re где Х вЂ” галоген, А, R5H Re имеют указанные значения, в среде органического растворителя в присутствии эквивалентного или избыточного количества основания в качестве связывающего кислоту средства, с последующей обработкой реакционной смеси неорганической галоидводородной или низшей алифатической дикарбоновой кислотой.
Процесс получения солей формулы T ведут при 0-150 С. В качестве растворителя можно использовать тетрагидрофуран диоксан,диметилформамид, диметилсульфоксид и низшие спирты.
Для получения предлагаемых солей используют известную обработку оснований неорганической или алифатичес- 30 кой дикарбоновой кислотой. Исходные соединения формулы L можно получить из оксазола формулы и 87 вч где R H R4 имеют укаэанные значения, R — водород, алкокси — с 1 -5 атомами С или циангруппу, который подвергают взаимодействию с олефином формулы v б 2
R-Сн = С..
3 Ra где R R3 имеют указанные значения, Й8 вОдОрод алкилсульфонил
1-5 атомами С или фенилсуль- go фОНИЛ, при 20 -2000С с тем условием, что один из остатков й7 и й8 означает водород. Если Оба остатка В и Вв означают водород, реакцию проводят в присутствии дегидрирующего средства, и в этом случае полученное соединение обычным образом переводят в кислотноаддитивную соль.
Примеры получения исходных соединений формулы 9 46
Пример 1. 4-Бензил-6-метил-1, 3-дигидро-фуро (3, 4-c) пиридин-7-ол.
Смесь, состоящую из 296 r (2 моль)
З-метилсульфонил-2, 5-дигидрофурана и
692 r (4 моль) 2-бензил-4-метилоксазола 65 нагревают в течение 20 ч до 150 С.
После охлаждения реакционную смесь суспендируют в 1 л метиленхлорида и удаляют непрореагировавший оксазол.
Нерастворимую часть — смесь из 4-бензил-б-метил-1,3-дигидро-фуро(4,3-c)пиридин-7-ола и 3,4-диметилсульфонил-тетрагидрофурана — разделяют путем экстракции 1,35 л нитрометана. B остатке получают 186 г 4 -бензил-6-метил-1,3-дигидро-фуро(3,4-с)-пиридин-7-ола с T., 212-214ОС после перек ПА .
l ристаллизации из метанола — 215ОС.
Элементный анализ С Н ИО (моле15 1з кулярный вес 241) .
Найдено,%: С 74,7, Н 6,2 N 5,8
Вычислено,Ъ: С 74,4, Н 6,2,N 6,2
Гидрохлорид перекристаллизованный из воды, плавится при 251 С .
В качестве одного из исходных можно использовать 3-этилсульфонил-2,5-дигидрофуран или 3-фенилсульфонил-2,5-дигидрофуран.
Пример 2. 4-Бензил-б-этил-1,3-дигидро-фуро(3,4 -с)пиридин-7-ол
2-Бензил-4-этилоксазол. 128 r (0,5 моль) гидрохлорида фенилацетимидоциклогексилового эфира вносят в смесь из 23 г(0,25 моль) 2-кетобутанола и 100 г N,й-диметиламина. Нагревают в течение 2,5 ч до 100 С, после охлаждения добавляют 250 мл
10%-ного раствора едкого натра и экстрагируют мвтиленхлоридом. После отгонки растворителя остаток подвергают фракционной перегонке. Получают
9,5 г 2-бензил-4-этилоксазола с
Т. 74-76ОС/0,2 мм рт.ст.
9, 4 r (50 ммоль) 2-бензил-4-этил— оксазола и 29,6 г (200 моль) 3-метилсульфонил-2,5-дигидрофурана нагревают 15 ч до 150 С. Непрореагировавший сульфон отгоняют в высоком вакууме. Остаток извлекают в метиленхлориде, отсасывают нерастворенную часть и экстрагируют фильтрат 150 мп
10%-ного раствора едкого натра. Щелочной раствор нейтрализуют и экстрагируют метиленхлоридом. При концентрировании метиленхлоридного раствора получают 6,2 г 4-бензил-6 -этил-1,3-дигидро-фуро(3,4-с)-пиридин-7-ола с Т.„ после перекристаллизации из нитрометана 148 С.
Элементный анализ С 6Н,7НО (молекулярный вес 255).
Найдено,Ъ: С 75,3, Н 6,7 И 5,5
Вычислено,Ъ: С 72,5, Н 6,7 N 5,6
Пример 3. 4,6-Дибензил-1,3-дигидро-фуро (3, 4 --) пиридин-7-ол.
44 г (150 ммоль) 2,4-дибензил-5—
-этоксиоксазола и 210 r(3 моль) 2,5-дигидрофурана нагревают в течение 8 ч до 1800С. Избыточный 2,5-дигидрофуран отгоняют и остаток извлекают эфиром. Нерастворившуюся часть перекристаллизовывают из зтанола. Получают 17,6 r 4,6-дибензил-1,3-дигид799658
3 2
R» О-сн,сн - »/ гкЯ
СИ
Ю вЂ” С.Н, 55
Пример 4. 12,1 г (50 моль)
4-бензил-б-метил-1,3-дигидро-фуро» 60 (3,4-с) пиридин-7-ола переводят в натриевую соль по примеру 1а и подвергают взаимодействию с 10Ä2 r (75 .моль) P -диэтиламиноэтилхлорида, Аналогично работая, получают 12,6 г 65 ро-Фуро (3, 4-с ) пириди н-7-ола с Т А 20 4205ОС.
Элементный анализ („Н МО (молекулярный вес 317) .
Найдено,%: С 79,5, Н 6,0 и 4,4.
Вычислено,Ъ: С 79,4, Н 6,2 И 4,5
Примеры получейие соединения фориулы Т;
Пример 1 ° а) 12,1г (50 моль)
4-бензил-б-метил-1, 3-дигидро-фуро(3,4-с) пиридин-7-ола суспендируют в
40 мп сухого диметилсульфоксида, ко- 10 торые путем добавления 1,75 г(60 .,моль) гидрида натрия (85%-ного в масле)перевсдят в натриевую соль при 20 С.
После прекращения выделения водорода прибавляют по каплям 8,1 г(75 моль) 15 свежеперегнанного ф-диметиламино этилхлорида и выдерживают в течение
15 ч при 10» С. Диметилсульфоксид отгоняют в высоком вакууме. Остаток растворяют |в метиленхлориде, соли, () и непрореагировавший пиридинол промывают разбавленным раствором едкого натра, гослу чего сушат и концентрируют в вакууме. Остаток переводят разбавленной соляной кислотой в гидрохлорид и перекристаллизовывают из смеси этанол-уксусный эфир . Получают
10,0 г бис-гидрохлорида(4-бензил-б-метил-1,3-дигидро-фуро(3;4-с) пиридин-7-ил)- -диметиламиноэтилового эФира с Т.п 213-214 С. 30 б)12,1 r (50 моль) 4-бензил-б-метил-1,3-дигидро-фуро(3,4-с)пиридин-7-ола растворяют в 25 мп 2 н водного раствора едкого натра, После выпаривания воды под конец при понижен- 35 ном давлении при 1000С остаток суспендируют в 50 мл тетрагидрофурана, к которому добавляют 5 мп триамида гексаметилфосфорной кислоты. Затем прибавляют по каплям 8,1 r(75 .мол ) 40 свежеперегнанного -диметиламиноэтилхлорида и нагревают в течение
10 ч до кипения. После отгонки тетрагидрофурана работают так, как описано в а).Получают 9,3 г бис-гидрохлорида (4-бензил-б-метил-1,3-дигидро-Фуро(3,4-с)-пиридин-7-ил — p -диметиламиноэтилового эфира с Т. 213214 С.
Пример ы 2 и 3. Аналогично примеру 1 а) получают соединения, представленные в табл. 1 и имеющие общую формулу: бис-гидрохлорида (4-бензил-6-метил-1,3-дигидро-фуро-(3,4 -с)пиридин-7-ил) $ --диэтиламиноэтилового эфира который перекристаллиз=вывают нз ацетонИтрила. Т.„„. 1880C
Пример ы 5-8.Аналогично примеру 4 получают соединения общей формулы, 0 в оси, сн-м, c HCE
Я сн
В табл. 4 представлены соединения общей формулы о(сн,), а, " гис/ в
2 полученные предлагаемым способом. представленные в табл. 2
Пример 9. 12,1 r (50 .моль)
4-бе н вил-6 -метил —.1, 3-ди гидро -фуро(3, 4-с)пиридин-7-ола переводят в натриевую соль по примеру 1а, подвергают взаимодействию с 9,2 г (75,моль)
N-(2-хлорпропил)-й,N-диметиламина.
Аналогично работая, получают смесь изомерных простых эфиров, которые разделяют путем хроматографии на силикагеле(уксусный эфир-метанол): бис-гидрохлорид (4-бензил-б-метил-1,3-дигидро-фуро (3,4-с)пиридин-7-ил)
-1-диэтиламино-2-пропилового эфира, T. 136-138ОС (из этанола-уксусного эфйра ), Элементный анализ:
Найдено,Ъ: N 6,7
Вычислено,Ъ: и 7,0. бис-гидрохлорид (4-бензил-б-метил-1,3-дигидро-фуро(3,4-с)пиридин-7-ил)-2-диэтиламино-1-пропилового эфира, Т.„„ 2200С(из этанола-уксуСного эфира).
Элементный анализ:
Найдено,В: и 6,8.
Вычислено,%:й 7,0.
Пример 10. 12,1 r (50 моль)
4-бензил-6 †мет-1,3-дигидро-фуровЂ(3,4-с)пириднн-7-ола переводят в натриевую соль по примеру 1а, а затем подвергают.взаимодей -.твию с 92 г (75 лоль) й-(3-хлорпропил) -й,N -диметиламина. Работая аналогично, получают 16,0 г бис-гидрохлорида (4-бензил-б-метил-1,3-дигидро-фуро(3, 4-с)пиридил-7-ил)-3-диметиламинопропилового эфира, который перекристаллизовывают из изопропанола-этанола, с Т пп 202 204ОС.
Пример ы 11-32. Аналогично примеру 10 получают соединения общей формулы R 3
Сйз Q-(Cl- ) -и .2 С
Н й» вЂ” (« »3 которые представлены в табл. 3.
799658
Т7пл C
Примеры
7,З
7,3 с н5сн
СНЗ
7,3
СЬН8 сн
7,5
6,9
198
7,3
С6Н6СН
Таблица 2, н (С н5) 188
N (СН (СН ) ) 168-170
Ь Я.й
6,8
6,8
6,3
6,3
215
6,8
6,9
225-227 6,6
6,6
l \
228-230
6,6
6,7 сн осн-„ сн Осн сн сн сн
213-214
161-163
Таблица 1
Вычис- Найделено,% но,Ъ
799658 ч о «» 1 ь с с с. с с
r ЧЭ .О Г- I
О\ ««Э с с
ЧР . ««Э
РЭ «»4 с »
О1 «» сч ю <ч с » с г. чэ ю н с с
\«Э Ul
«:Э с
«О
Ch О1 с с
«47 Ю
Ю LO с с
Ю «О н «у с
1» «р с Э СО с3 с с с и> in о «» ю с » с
t 10 0 i Г
° Ф Ф <" с с с
О\ 1»» Ю м о о с с с
Щ «» «
Ch «ll с ° а ЧЭ о с о m
«и о 0
«-« g
«П ЧЭ Ф Ф
«о î su и z
«Ч с )
«Л CO
1-1 е«
I 1 о а
Л 01 ÑO ч-«%-« с« Ш «А Г»
C) c«l «ч «Ч
СЧ ° 1 % Ч «4
1 1 I I
«1 а î e n «O о е о а cu «Ч rt «Ч гЧ ч-1 ъ-1 «А Ю Ch РЪ CO «О 1» Ф ««ю «%4 Ф1 1 I 1 Ф Ф1 CO «Ч «0 ««Э 1 » «Э CO Ф «О ОЪ т« г4 т« г4 4 к х z o o ««Ъ Kl х ;а а D ОЭ с«к X X О О «д ICl х а а О О z z с« х о lA х а С4 х О «а х О О О 1«Э 1д х т «Э 0 о о Q«к z x. z D O D Ю Ю О ««ы х х х o o o IA х К О О О «к ю х О О Z к х D С« х м х О О Ю Э«М х О О CV х О Cl С« х o o О О. О к к к х z o о o o g4 х О Ю к т аА z к О Ы Ю о х «С « z z О О O Ю к к z x ««Э х . o4 С« Ю o z х х х о О О Ю Ю х «« у Х О О сА х ф(Ю Х Х Z Z Z Z Z О сс J «) х О х ОЭ фЪ х с« М « « «Э <" z х х х V D O О О О Х 1Ю 4 х z D O «е ccrc cA + ccc дс фъ а»Ъ О О О О О O О О CI t5 «5,Э а ««Ч М З ««Э ЧЭ «СО В О «Э-««Ч Г .З«П ЭЭ « ««««н «««ч « 1 Р4 «»Э «»««с«СЧ «»« «О и Г4 «»« I 0 1 5 I мГ 1 ! CI l Ц о 3 dP 1 3 Х С« х М «.Э,0 к к «о z х х о о о а ««Э «Э Х х z z o а а О O O ЕЛ сч ч с «Э О «Ю сФ х z o а о о о о ««) D. О l ср ссс CC Фч z z D D Ю z z О-D С) О4 х «.Э «.« х «.Э ° »Э х О cd х О, С 1 э о а 1 о Ц о ICl X: Ю МЪ л О (О Q4 х х М О с4 х 4J т сХ Х 799á58 С5 ОЪ < > Ъ 1О LA 1 СЧ ф4 х х С.> 4.> с о сч р(z (Э (Э Ц R о а I о Ц а о 1 о а Ц а н Ц ж а о 5 о а Ц м Се 1 о Q с. 13 799658 Таблица 4 НЯ Я Примеры ннсн(сн, ) N(C6 H 6) 34 6,9 5,5 и(н-с н ) (нсн)2 ннс н NHC Н,,- П -ОСНЗ 6 4 йнсн с н NHCH СН С Н g 6,0 5,7 6,3 5,7 6,2 42 185 6,1 6,2 58-60 8,8 8,6 / 1 Щ И-С6Н, 185-186 7,6 7,5 44 б \ ю-с,н, - -асн, б Ф 209-210 7,2 7,5 / 1 и м-сн С,М. 217-218 7,4 7,5 Формула изобретения й6 Я6 Р Pgx 6 У Я6 Способ получения солей пиридиниламнноалкиловых эфиров общей формулы Т где R, - водород, алкил С вЂ” C>, феналкил с 7 атомами углерода, Я и Q одинаковые или различные 5ц и представляют собой водород, алкил C - С, замещенный окси-, алкокси-, алкиламино-, диалкнламиногруппой с 1-4 атомами углерода в алкильной груп пе,алкоксикарбонилрадикал с 1-4 атома- 5 ми углерода в алкиле, R и R вместе с -CH- В-Сн — об% разуют 5-6-членное кольцо сс связывающими их атомами углерода, причем В-алкилен с 1-3 атомами С, атом кислорода или алкилендиокси — О-С-О/3 т "8 или иминогруппа: — N— I т Т. ОС н ПА числено Най. ено 162 6,8 153 5i3 184-186 6,1 178 5;8 77-78 6, 3 179 5,9 214 6,1 200-201 5,9 где R, и Яе - водород, алкил С, — CI6, R4 -водород, феналкил с 7 атомами углерода или фенилрадикал, причем фенильные кольца могут быть замещены однократно метил- или галоидгруппой, А - насыщенная алкиленовая цепь с 2-4 атомами углерода, R и Ка - алкнл С, — C6, вместе с атомом азота означают 5-6-членное кольцо, содержащее или атом азота или кислорода, отличающийся тем, что пиридинол общей формулы в„ -он R) где R Я, R и Яд имеют укаэанные эначейия, или его натриевую соль подвергают взаимодействию с алкилирующим средством общей формулы nI R6 Х-А-й R6 799б58 Составитель М. Меркулова Ре акто Г. Ка алап Тех е N.Голинка Ко екто Н. Швыдкая Заказ О Об 8 Тираж 454 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035 Москва Ж-35 Ра ская наб. д. 4 5 Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где X означает галоид, Ai ЙВ и К имеют указанные значения и среде апротонного органического растворителя в присутствии эквивалентного или избыточного количества основания в качестве связывающего кислоту средства с последующей обработкой реакционной смеси неорганической с галоидводородной или низшей алифатичеа ай дикарбоновой кислотой. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Houben key). Nethoden der orqan Schen chemise. ч 113, иэд. 4. ThiemeVerlag Stuttgartgp. 54-57, 1965.
