Способ получения замещенных 2-пиперидино-4-амино-6,7- диметоксихиназолина

Авторы патента:

ЭРККИ ЮХАНИ ХОНКАНЕН

МАЙЯ МАРЬЯНА ХЕЙТАВА

ПЕККА ЮХАНИ КАЙРИСАЛО

ПЕНТТИ ТАПИО НОРЕ

ХЕЙККИ ОЛАВИ КАРППАНЕН

АСКО ТУОМО ИЛАРИ ТААККАРИ

C07D403/04 - связанные непосредственно

A61P9/12 - антигипертензивные средства

A61K31/517 - орто- или пери- конденсированные с карбоциклическими системами, например хиназолин, перимидин

A61K31/4523 - содержащие дополнительно гетероциклические кольцевые системы

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 2-ПИПЕРИДИНО-4-АМИНО-6,7-ДИМЕГОКСИХИНАЗОЛИИА общей формулы COR где R - низший Cj-Су-алкил, Cf-Cfциклоалкил , С -Су-алкоксигруппа или группа Нйк, . где R и ifZ- водород или С4-С5-алкнл с разветвлен-2 ной цепью или где В и R вместе с атомом азота образуют циклическук С -Суаминогруппу , которая может быть замещена одной или двумя низшеалкильнщш группами, отличающийся тем, что производное алкил-Н-

СОНИ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСИИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТ

К llATEHTY формамидата формулы -сов,НЗСО

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

fO ДЕЛАН ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3250801/23-04 (22) 18 ° 02 ° 81 (31) 800481. (32) 19 ° 02.80 (ЗЗ) Финляндия .(46) 15 ° ()9.83. Бюл. М 34 (72) Эркки Юхани Хонканен, Майя Марьяна Хейтава, Пекка Юхани Кайрисапо, Пентти Тапио Море, Хейкки Олави Карппанен и Аско Туомо Илари Тааккари (Финляндия) (71) Орион-Ихтюмя Ой (Финляндия) (53) 547.781.785 (,088.8) (56) 1. Бейганд-Хильгетаг.. Методы эксперимента в органической химии.

M., 1968, "Химия", с. 375. (54)(57).СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ

2-ПИПЕРИДИНО-4-АМИНО-6,7-ДИМЕТОКСИ

ХИНАЗОЛИНА общей формулы

5Щ) С 07 D 403/04 // A 61 К 31/44 где R вЂ” низший С -С -алкил, Су«Суциклоалкил, С -С -алкоксигруппа или группа NR>R, где R и R - водород йли

С4-С -алкил с разветвлен-д ной цепью или где R и В вместе с атомом азота образуют циклическуЮ С9-С7аминогруппу, которая может быть замещена одной или двумя низшеалкильньми группами, отличающийся тем, что производное алкил-И-(2-циано-4,5-диметоксифенил)ацилпиперидинотиогде R - йизший алкил, подвергают взаимодействию с аммиаком, галогенидом аммония, мочевиной нли гидрогалогенидом мочевины в органическом растворителе.

1042616

Изобретение относится к способу получения новых замешенных 2-пиперидино-4-амино-б,7-диметоксихиназолина общей .формулы " г где Н - низший С„-С>-алкил,с -С -цик-. лоалкил, С< -С -алкоксигруппа нли группа NR"R>, где

R и R - водород или-С -С 4 алкил с разветвленной цепьй, или где R 1 и R вместе с ато-15 мом азота образуют циклическую С -С7-аминогрфтпу, кото рая может быть замещена одиойс или двумя ниэшеалкильними группами.

Эти соединения оказывают понижаю- 20 щий эффект на кровяное давление.

Известна реакция образОвания С-Nсвязей при взаимодействии соединений. содержащих C:-N-связи с аминами, например с аммиаком, в среде органичес- 2S кого растворителя $13 .

Цель изобретения - синтез новых соединений, обладающих ценными свойствами, позволяющими испольэовать их в медицине ° 30, Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения эамещенных 2-пиперидино-4-амино-6,7-диметоксихиназолина указанной формулы, основанному на известной ре-35 акции, производное алкил-N-(2-циано-4,5-диметоксифенил)ацилпиперидинотиоформамидата формулы

СОВ

+CO где R< вЂ” низший алкил, г подвергают взаимодействию с аьмиаком, галогенидом аииония, мочевиной или 45 гидрогалогенидом мочевины в среде органического растворителя °

Пример 1. 2- 3-Пирролидииокарбонилпиперидино)-4-амино-. 6,7

-диметоксихиназолин.

К раствору 1,78 r (0,01 моль)

2-амино-4,5-диметоксибензонитрила и 2,07 г (0,01 моль) 1-циано-3-пирролидинокарбонилпиперидина в 25.кп: сухого диметилацетамида добавляют

0,5 г (0,02 моль) гидрида натрия.

Раствор нагревают в атмосфере азота в течение 5.ч при 80 С. После ох- лаждения добавляют 50 мл воды H продукт экстрагируют хлороформом.

Экстракт несколько раз промывают 60 водой, растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток кристаллизуют из смеси этанол - вода (80:20}.

:Получают 1,2 г 2-(3-пирролидинокарбонилпиперидино)-4-амино-6,7=диметоксихиназолина. T.ïë. 134

136 С, выход 30%.

Пример 2. 2-(4-Пирролидинокарбонилпиперидино)-4-амино-6,7-диметоксихиназолина гидрохлорид.

Раствор 2,4 r (0,01 моль) 2-хлор-4-амино-6,7-диметоксихиназолина и

1,82 г (0,01 моль) 4-пирролндинокарбонилпиперидина в 30 мл изоаминового спирта кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. .После охлаждения осажденный продукт отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром и сушат. Получают

1,0 r 2-(4-,пирролидинокарбонилпиперидино)-4-амино-6,7-диметоксихинаэолина гидрохлорида, Т.пл. 201-203 С, выход 24%.

Пример 3. 2-(4-Пирролидинокарбонилпиперидино)-4-амино-б,7-диметоксихинаэолина гидрохлорид.

Раствор 1,.0 г (0,004 коль) S-метил-N-циано-N -(3,4-@иметоксифенил.) изотиомочевины и 0,.78 г (0,004 моль)

4-пирролидинокарбонилпиперидина в

15 мл дигликольдиметилэфира кипятят с обратным холодильником в течение

5 ч. После охлаждения добавляют воду и раствор экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой и осушают. Эфирный раствор хлористого водорода добавляют к экстракту, в результате чего продукт кристаллизуется. После перекристаллизации из смеси вода - этанол (80:20) получают

0,35 r 2-(4-пирролидинокарбонилпиперидино)-4-амино«6,7-диметоксихиназолина гидрохлорнда. Т. пл. 201-2030С, ° выход 214.

Пример 4. 2-{4-Этоксикарбонилпиперидино)-4-амино-6,7-диметоксихиназолина гидрохлорид.

Смесь 39,1 г (0,1 моль) метил-Н-(2-циано-4,5-диметоксифенил)»(4-эток сикарбонилпиперидино)тиоформамидат и 160 г (3 моль) хлорида аммония (в альтернативе 3 моль мочевины-гидрохлорида) в 400 мл формамида нагревают в течение 2) ч в токе азота при перемешивании и температуре 120 С охлаждают и добавляют 400 мл воды.

Осажденный продукт фильтруют, промывают холодной водой и ацетоном, и сушат. Получают 20,0 r 2-(4-этоксикарбонилпиперидино)-4-амино-б,7-диметоксихиназолина гидрохлорида.

Т.пл. 260-265 С, выход 50%.

Пример 5. 2-(4-Пирролидинокарбонилпиперидино)-.4-амино-б,7-диметоксихиназолин.

Раствор 3,6 г (0,01 моль) 2-(4-этоксикарбонил)-пиперидино-4-амино-6,7-диметоксихиназолина в 10 мл пирролидина кипятят в течение 42 ч с обратным холодильником. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток кристаллизуют из смеси этанол - вода (80:20). Полу42616

1 !

15 0 при перемешивании в токе азота в течение 24 ч. После охлаждения добавляют воду и концентрированный аммиак до рН 9,0. Раствор экстрагжруют хлороформом. Экстракт проьывают водой и ураривавт при пониженном давлении. Остаток растворяют в этаноле и добавляют газообразный хлористый водород для осаждения rggрохлоридной соли. Получают 0,4 r

2-(4-трет-бутилкарбамоилпипериди60 но)-4-амино-6,7-диметоксихинаэолина гидрохлорида. Т.пл. 129-132вС, вы» ход 31% ° б

tI р и м е р 15. 2-t4 (2-Иетилпиперидино)карбонилпиперядино f-43 10 чают 3,6 r 2- 4-пирролидинокарбонил ,,пиперидино -4-амино-6, 7-диметокси« хиназолина. T.ïë. 312-314"С, вы, ход 94%.

Пример 6. 2-(3-Пирролидинокарбонилпиперидино)-4-амико-6,7-диметоксихиназолин.

Смесь 41,6 г (0,1.моль) метил-N-(2-циано-4,5;диметоксифенил)-(3.-пирролидинокарбонилпиперидино)тиоформамидата и 160 r-хлорида аммония в 400 мл формамида нагревают в течение 24 ч в токе азота при 120 С, добавляют 400 мл воды, смесь под. щелачивают концентрированным аммиаком и экстрагируют хлороформом.

Экстракт промывают водой и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из смеси этанол - вода (80:20). Получают 30,8 r 2-(3-пирролидинокарбонилпиперицино)-4-амино-6,7-диметоксихиназолина, Т.пл. 134-136 С, выход 80%.

Пример 7. 2-(4-Пирролидинокарбонилпиперидино)-4-амико-6,7-диметоксихиназолина гидрохлорид.

При использовании 41,6 г метил-N-(2-циано-4,5-диметоксифенил)- 4-пирролидинокарбонилпиперидино тиаформамидата в качестве исходного материала по методике примера 4 получают 35,8 r 2-(4-пирролидинокарбонилпиперидино)-4-амино-6,7-диметоксихиназолина гидрохлорида. Т.пл. 201

203 С, выход 85%.

Пример 8. 2-(4-Неопентилоксикарбонилпиперидино) -4-амино-6,7-диметоксихиназолина гидрохлорид.

При использовании 43,3 r метил-

-й-(2-циано-4,5-диметоксифенил)-(4-неопентилоксикарбонилпиперидино): тиоформамидата в качестве исходного материала по методике примера 4 получают 16,0 г 2-(4-неопентилоксикарбонилпиперидино)-4-амино-6,7-диме» токсихиназолина гидрохлорида.T.пл.

269-272 С, выход 37%.

Пример 9. 2-(4-Пиперндииокарбонилпиперидино)-4-амино-6,7;ди метоксисихиназолин.

При использовании 43 г метил-N-(2-циано-4,5-диметоксифенил)-(4-диперидинокарбонилпиперидино)тиоформамидата в качестве исходного материала по методике примера 6 получают 24 r 2-(4-пиперидинокарбонилпжперидино)-4-амино-6,7-диметоксихиназолина. Т,пл. 125-128 С, выход 61%.

Пример 10. (+)-2-(3-Этокайкарбонилпиперидино)-4-амино-6,7-диметоксихиназолин.

При использовании 39,1 F (+)-метил-N-(2-циано-4,5-диметоксифениЛ)-(3-этоксикарбонилпиперидино)тиоформамидата в качестве исходного ма- териала по методике примера 6 получают 24,0 r (+)-2-(3-этоксикарбоиилпиперидино)-4-амино-6,6-диметоксихиназолина. Т.пл. 227-230 С(/д 94, 2 р выход 67%.

Пример ll. (")-2-(3-Этоксикарбонилииперидино)-4-амино-6,7-диме" токсихиназолин.

При использовании 39,1 r (-)-метил-ll-(2-циано-4,5-диметоксифенил)-(2-этоксикарбонилпипвридино)тиоформамидата в качестве исходного ма териала по методике примера 6 получают 25,0 г (-)-2-(3-этоксикарбонил. пиперидино)-4"амино-6,7-диметокси . хиназолана. T.ïë.227-229"С,/Ы/Я96,0 (0,2 н НС, с 5 г/100 мл), выход

69% °

Пример 12. 2-(4-(1-Азетидинил (карбонилпиперидино) -4-амино"

-6,7-диметоксихиназолин.

При использовании 2-(4-этоксикарбонил)-пиперидино-4-амино- 6,7-диметоксихиназолин и азетидина в качестве исходного материала по ме" тодине примера 5 получают 2-(4-(1.-азетидинил) карбонилпиперидино) -4-амино-6,7-димвтоксихиназолин. Ъ.пл.

238-244 С, выход 80%.

Пример 13. 2-(4-Карбамоил» пиперидино)-4-амино-6,7-диметоксихиназолина гидрохлорид.

-Смесь 180 r (0,5 моль) метил- И-.

З0"-2(2-циано-4,5-диметоксифеиил)-(4карбамоилпиперидино)тиоформамидата и 780 г хлорида аммония в 2600 мл формамида нагревавт при перемешивании в течение 24 ч в токе азота при 120 С. После охлаждения добав-ляют 1300 мл воды и охл6жденньЖ про" дукт отфильтровывают, промывают водой и ацетоном и сушат. Получают

130 r 2-(4-карбонилпиперидино)-4-

40 -амино-6,7"диметоксихиназолина rggрохлорида.Т,пл. 273-2760С, выход 80% °

Пример 14, 2-(4-трет-Бутилкарбамоилпиперидиио)-4-амина-6,7-диметоксихиназолина гидрохлорид, Смесь 1,3 r (0,003 моль) метил-М-(2-циано-4,5-диметокскфенил)-(4-трет-бутилкарбамоилпиперидино) тиоформамидата и 39 r хлористого аммония в 10 мл формамида нагревают

1042616

"амино-б, 7-диметоксихинаэолина гидрохлорид.

Смесь 44,5 r (0,1 моль) метил-)(-(2-циано-4,5-днметоксифенил)- 4-.(2»метилпиперидино) карбонилпи" перидино тиоформамидата и 160 r хлористого аммония в 500 мл формамида нагревают в течение 24 ч при

120 C. Продукт выделяют по методике примера 6. Получают 29,4 г 2-,(4-(2-метилпиперидино)карбонилпиперидино)-4-амино-6,7-диметоксихиназолина гидрохлорида, T.,ïë, 140-1430CÔ, выход 71%.

Пример 16, 2- j4-(Азациклогепт-1-ил-карбонил пиперидино -4-, "амина-6,7-диметоксихиназолина гид-. рохлориц.

Смесь 89 г (0,2 моль:) метил-М-(2"циано-4,5-диметоксифенил)-(4-(азациклогепт-1-ил-карбонил) пиперидино) тиоформамидата и 300 r хлористого аммония в 1000 мл формамида нагревают в течение 24 ч при

120 С. Продукт выделяют па методи- ке примера б. Получают 45,5 r 2- (4-(аэациклогепт-1-ил-карбонил)пипе" ридино) -4-амино-б,7-диметоксихиназолина гидрохлорида, T.ïë. 234-235 С выход 556.

Пример 17. 2- f4- (Азациклоцкт-1-ил-карбониФ) пиперидино) -4-амино-6,7-диметоксихиназолина гидрохлорид.

При.использовании 22,95 г (0,05 моль) метил-) -(2-циано-4,5-диметоксифенил)- {4"(аэациклоокт-1-ил-карбонил)пиперидино -4-амино-б,7-диметоксихинаэолина гидрохлорида.Т.пл. 237-239 С, выход 60%.

Пример 18. (+).-2-(Э-Пирролидинокарбонилпиперидино)-4-амино-G,7-диметоксихиназолина гидрохлорид.

При использовании 2,2 г" (0,0053 моль) (+)-метил-.й-(2-циано"

-4,5-диметоксифенил)-(3-пирролидинокарбонилпиперидино)тиоформамидата по методике примера б получают 1,8г

+ -2-(3-пирролицинокарбонилпипе- м ридино)-4-амино-Ь,7-диметоксихиназолина гицрохлорида, Т.пл. 184

188 С,/с(/ф +3 + 0,5О выход 81%.

Пример 19. (-) -2- (3-Пирролидинокарбонилпиперидино) -4-амино"6,7-диметоксихинаэолина гидрохлоРид а

При использовании 2,5 r (0,006 моль) (-)-метил-Я-(2-циано-.

-4,5-диметоксифенил}-(Э-пирролидинокарбонилпицеридино)-4-амино-6,7-диметоксихиназолина гидрохлоркца.

T.ïë. 182 188îÑ> oC/г44 f 0 5 вы ход 83%.

Пример 20. 2- j4- (2,5-Диметилпирролидинокарбонил)пиперидино) "4 амино-б,7-диметоксихиназоли-. на гицрохлорид °

При использовании 3,8 г 0,006 моль метил-N- 2-циано-(4,5-диметилпирролидинок арбонил ) п иперидино) тиоформами дата в качестве исходного материала по методике примера б получают 0,50 r

2-(4-(2,5-диметилпирролидинокарбонил)пиперидино(-4-,амино-б,7-диметоксихинаэолина гидрохлорида. T .пл. 248252 С, выход 19е.

Пример 21. 2- (4(2,6-Диметил® пиперидинокарбонил)пиперидино) -4»амино-6,7-диметоксихинаэолина гидрохлоРид °

При использовании 3,7 r (0,008 моль метил-N-(2-циано-4,5-диметоксифенил)-!

5 -(4-(2,6-диметнлпиперидинокарбонил)пиперидино) тиоформамидат по методике примера 6 получают 0,6 г 2- 4-(2,6-дчметилпиперидинокарбонил)пиперндино)-4-амино-6,7-диметоксихинаэолина

2О гидрохлорида. Т.пл. 270-274ОС, выход

16%.

Н р и м е р 22. 2-(4-Ацетилпиперидино)-4-амнно-6,7-диметоксихинаэолина гидрохлорид.

При использовании 10,0 r (0,028 моль метил-й-(2-циано-4,5-диметоксифенил)-(4-ацетилпииеридино) тиоформамидата в качестве исходного материала по методике примера 6 получают 2,3 r 2-(4-ацетилпиперидино)-4-амино-6,7-диметоксихинаэолина гидрохлорида.

T.пл. 140-142 С, выход 22%.

П р и и е р 23. 2-(4-Пропионилпиперино)-4-амино-6,7-диметоксихинаэолина гидрохлорид.

При использовании 5,6 г(0,015 моль) метил-М-(2-циано-4, 5-диметоксифенил)-(4-пропнонилпиперидино)тиоформамидата в качестве исходного материала по методике примера 6 получают 9 r

40 2-(4-пропионилпиперидино)-4-амино-6,7-диметоксихиназолина гидрохлорида. Т,пл. 167-170 С, выход 32%.

Пример 24. 2-(4-Валероилпиперндино}-4-амино-6,7-диметоксихина45 .золина гидрохлорид.

При использовании 9,2г(0,023 моль) метил-N-(2-циано-4,5-диметоксифенил)

-(5-н-валероилпиперидино)тиоформамидата в качестве исходного материа5() ла по методике примера б получают

4,7 r 2-(4-н-валероилпиперидино)-4амино-б,7-диметоксихиназолина гидрохлорида. T.ïë. 196-199 С, выход

50%.

Пример 25. 2-(4-Циклогексилкарбонилпиперидино)-4-амино-б,7-диметоксихиназолина гидрохлорид.

При использовании 9,50г (0,022 моль) метил-N-(2-циано-4,5-диметоксифенил)-(4-циклогексилкарбонилпиперидино)-тиоформамидата в качестве исходного материала по методике примера

6 получают 3,7 r 2-(4-циклогексилкарбонилпиперидино)-4-амино-6,7-диметоксихиназолина гидрохлорида.

T.ïë. 290-293 С, выход 384.

1042616

Понижение кровяного дав ления, мм рт. ст., вызванное дозой 0,1мкмоль/кг (1.v,) Понижение кровяного давления, мм рт. ст., вызванное дозой 0,5мкмоль/ животное (р.о.), через

1 ч (2ч5ч

Неопентилокси

21 Амино т-Бутиламино

20 . 28. 32

Пиперидино

1-Азациклогептнл

1-Азациклооктил

2-Метилпиперидино

Соединения для сравнения

Празосин

36 .37

A (R-диэтиламино)

Б (В-морфолино) 10

ВНИИПИ Эаказ 7158 60 Ти аж 4 8 р

Филиал ППП Патент,r.ужгород,ул.П

Эффект соединений при внутри- методику манжеты на хвосте. После венном введении изучали на крысах- выдерживания крыс в течение 30 мин самцах расы Wistar, массой 240-290 г при 36 С в подогревательной камере о анестезию проводили уретаном для обеспечения возможности записи (1,5 г/кг внутрибрюшинно). Под жи- импульсных волн животных помещали вотное подкладывали. нагревательную. > в камеру-. из плексигласа и для подушку, степень подогрева которой каждой крысы производили шесть регулировали с помощью термостата, последовательных замеров систолисоединенного с термисторньм датчи- ческого артериального давления. В ком, расположенным в толстой киш-, качестве систолического дровяного ке, для поддержания температуры тела 1О давления брали среднее арифметика уровне 38 С. B трахею вставляли ческое значение для этих показаний. канюлю из полизтиленовой трубки и Эффект соединений согласно изоб. крысам давали воэможность дышать, . ретенню сравнивали с эффектом.прасамопроизвольно. Для..внутривенных зосина и двух других соединений, инъекциях лекарственного препарата )5 а именно 2-(4-диэтиламинокарбонилв бедренную вену вставляли канюлю. пнперидино) -4-амино-6,7-диметоксиКровяное давление измеряли на хиназолина (соединение A для сравбедренной артерии, с которой был, нения) и 2-(4-морфолинокарбонил свяэан датчик давления (модель пиперидино) -4-амико-6,7-диметокси. "Мр-15", фирма "микрон инструментс"). О хиназолина (соединение Б для

Среднее артериальное давление сравнения). записывали на бумаге с помощью диа- В таблице представлены данные, граммного самописца. демонстрирующие эффект понижения

Эффект лекарственных препаратов кровяного давления, обеспечиваепри оральном введении на самопро- . : 2 мый соединениями согласно иэобизвольную гипертонию у находящих- . ретению как .при внутривенном ся в сознании животных изучали с (i.v.) так и при пероральном. применением регистратора кровяного (Д.о.) введении. Внутривенно вводидавления (модель М 8002е, фирма ли дозу 0,1 мкмоль/кг и замеряли

"W+W электроникс", Базель). Ис- максимальное снижение кровяного дав/ пользовали спонтанно-гипертоничес- ЗО ления. Перорально вводили дозу ких животных из крыс расы Окамо-, 0,5 мкмоль/животное и снижение крото-Аоки. Кровяное давление изме- вяного давления замеряли спустя ряли косвенным путем, используя . 1, 2 и 5 ч после введения.

Эффект понижения .кровяного давления у крыс, вызываемый соединениями Формулы

I 3 0

О н>со