Иэобретение относится к способу получения новых производных гуанидинотиаэольных соединений общей формулЫ R - Й Н Й Н )))) вЂ” 3 вЂ” (Сн )) вЂ” Д, / 5 н м .).=) ) ) (1) и где R вЂ” атом водорода или низший алкил;

Y - атом серы или метилен;

m u )) - целое число от 1 до 3;

А - группа формулы ) ) вЂ” к1 -йч-р,, или QONHR< ", вЂ” атом водорода, нитрил, карба«,1 5 ) моил, .уреидная Группа, роксил, низший алкоксил, низший ацил, ациламин, арилсульфамоил, аралкил, карбоксиметил или группа формулы - 2Q

S 0@R @ „

R - низший алкил, галоидэамещен- . ный низший алкил, незамещенный или замещенный арил,аминогруппа, моно- или ди-(ниэ- 25 ший .алкил) аминогруппа, арил- аминогруппа или аралкиламиногруппа);

R вЂ” атом водорода, низший алкил, низший алкенил, низший алки- 3Q нил, нитрил или низший ацил;

R4- атом водорода, низший алкил, гидроксил или сульфамоил, котбрые обладают антигистаминной ак". тивностью и могут найти применение в медицине.

Известен способ получения произ- водных гуанидина формулы нс

14 вЂ” СИ Ц) СЧ ВСН ЙН-С,„„ „) заключающийся в том, что соединение формулы Н C - СН СНУСН,1 Н подвергают взаимодействию с соеди нением формулы "Ð вЂ” -.w вЂ” сн

3 в среде ацетонитрила в течение 24 ч при температуре кипения реакционной семи (1) .

Цель изобретения вЂ” способ получения новых производных гуанидинотиаэола, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается способом получения соединений общей

876056, формулы T основанном на известной реакции взаимодействия сложных эфиров с аминами с обраэованнем амидов, который заключается в том, что соединение общей фооМчлы

«Х

lt -!iH б!! 1)п вЂ” вЂ” @MAL)y С с=й, (ii)

Н М 1 где В - низший алкил;

X - атом кислорода, группа й-й или М- R1, подвергают взаимодействию с амином формулы Rq-ММЬИ, R<-i!H< или R„„-йй

При этом способ осуществляют в среде безводного органического растворителя.

Кроме того, ироцесс ведут при icoMватной теэюературе или ири н:агреваньи, в нейэрааьных или основных усло» виях.

Соедкиепея общей формулы 1 являются иигибиторами секреции желудочной кислоты, индуцируемой гистамином, доказательством чего могут служить следующие медико-биологические тесты.

1. Секреция желудочной: кислоты у анестезироваинык собак.

Нечистокровных собак (дворняжек), весящих 8-15 кг, не кормят в течение 24 чи анестезируют внутривенным введением 30 мг/кг пентобарбитала.

После лигатуры пилоруса и пищевода через вентральную стенку желудка анестезированным собакам вводят канюлю иэ нержавеющей стали. !!!елудочный сок собирают из желудочной канюли посредством естественного дренирования самотеком каждые 15 мин. Тестируеьне соединения вводят собакам внутривенно после того, как желудочная .секреция, иидуцированная.непрерывным внутривенным вливанием гистамина (60 .мкг/кг-ч), достигает устойчивого уровни. Кислотность желудочного сока измеряют титрованием

0,05 и раствором йаОН при использовании автоматического титратора.Выражаемую в процентах степень ингибирования каждой дозы тестируемого лекарственного средства вычисляют из разницы между количеством кислоты, выделяющейся перед введением лекарства, и ьв!нималъным количеством секретируемой кислоты, которое дости-! гается обычно спустя 45 мнн после введения лекарства. Дозу, вызывающую 504-ное ингибнрование выделения кислоты, узнают. иэ кривой, отражающей зависимость между вводимой дозой лекарственного средства и достигаемой степенью ингибирования,причем укаэанную степень ннгибирования откладывают на графике в полулогарифмнческой шкале против-соответствующей дозы. Полученные данные приведены в графе A табл.1.

И . Секреция желудочной кислоты у крыс с перевязанным пнлорусом.

Самцов крыс it!star гвен, весящих около 200 r, не кормят в течение

f5 24 ч, но разрешают свободный доступ к. воде, при содержании до проведения экспериментов в индивид альных клетках. Йилорическую часть желудка перевязывают под эфирным наркозом по рц методу (!!ея и др. Тестируемые соединения вводят .крысам виутридуоденально немедленно после перевязки пилоруса. Подопытных животных умерщвляют спустя 4 ч после введения лекарственного средства и собирают содержимое их желудиов. Кислотность собранного желудочного сока измеряют титрованием 0,05 и раствором гидроокиси натрия при использовании автоматического титратора. Степень ингиби рования Желудочной секреции в результате введения каждой испытуемой дозы тестируеььж лекарственных средств вычисляют по разнице в количестве выделившейся желудочной кислоты у крыс контрольной группы и крыс экспериментальных групп, которым вводили тестируемые лекарства. Величины ЕД п определяют по методу, аналогичнощт описанному. Полученные результаты пред40 ставлены в графе В табл.1. !

И. Острая токсичность на ьышах.

Тестируеьне лекарства вводят внутривенно самцам мячей линии !СР,,имеющим вес около 35 r, в дозе 0,1 мл/

/10 мг/10 с и животных.. оставляют под наблюдением на 7 дней. Величины ЛД!7 определяют по методу "вверх и вниз при использовании 10 подопытных животных. Полученные результаты предэф ставлены в графе С табл.1.

В таблице показана фармакологическая активность блокаторов гистаминовых Н -рецепторов.

876056 й-сульфамоил-3- ((2-гуанидинотиазол-4-ил) метилтио| пропионамидин 8, 7+0, 5

19, 1+2, 6 8, 9 (3,8" 20, 8) 152, 1

6, 4+0,6 12, 7 (6,0-26, 7) 97,8

N-циано- f(2-гуанидинотиазол- 4-ил) метилтио пропионамидин 18 3+0, 7

333, 3+42, 0 42, 6 (21, 8-83, 3) 152,5

35,212,2 49, 3 (26,0-93,5) 94,6

Пример 1. В 35 мл метанола растворяют 4, 72 r 3-метил-3 ((2-гуан-. идинотиазол-4-ил)-метилтио)пропионимидата, после чего к этому раствору прибавляют 25 мл метанольного раствора свободного,гидроксиламина, полученного в результате обработки 1,2 г солянокислой соли гидроксиламина

0,93 г метилата натрия. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 2 ч раст-35 воритель отгоняют при пониженном остаточном давлении и вещество, полученное в остатке, очищают методом колоночной хроматографии при использовании в качестве элюента смеси раст- 0 ворителей хлорофор-метанол. Полученный продукт перекристаллизовывают из смеси метанол-ацетон, в результате чего получают 1,3 r целевого 3- ((2-гуанидинотиазол-4-ил)метилтио) ропи- 55 онамидоксима. Выделенный продукт имеет температуру плавления 177-179©C (с разложением).

Элементнм) анал для С8.НН й605йх

Х1/4 Нg0

Найдено, Ъ: С 34, 78: Н 5, 23; .. 60 и 30, 06.

Вычислено, Ъ: С 34,46; Н 5,24; и 30,14.

Метил-3- Г(2-гуанидинотиазол-4-ил)--метилтио1проционимидат, использован- 65

N-метансульфонил-3вЂ” ((2- гуанидинот иаз ол-4-ил)метилтио проционамидина малеат

N-карбамоил-3-((2-гуанилинотиаз ол- 4-ил ) метил-тио) пропионамидина дигидрохлорид й- циано-N -метил-N

I !(- (2- (4-метил-5-имидаэолил) метилтио) этил) гуанидин

2-гуанидино-4- (2- (2-цианогуанидино) этилтиомет ил) т и аз ол

0,87 (0,38-1,97) 244,4

13,8 (7,2-26,6) 146, 7

1 ный в качестве исходного вещества, получают следующим методом. а) В смеси 490 мл воды и 320 мп этанола растворяют 97,1 r S-(2-аминотиазол-4-илметил) вЂ” и3отиомочевины

2-гидрохлорида, непрерывно пропуская через систему тс к азота, и после добавления к полученному раствору

37,0 г хлорпропионитрила реакционную смесь охлаждают до 0-10 С и прибавляют к ней по каплям при перемешивании раствор 45,1 r гидроокиси натрия в 450 мл. воды . После этого смесь перемешивают в течение 1 ч при 0-10 C и затем еще 1 ч при комнатной температуре. Образовавшийся продукт экстрагируют иэ реакционной смеси хлороформом (четыре раза по 600 мп).

Полученный хлороформенный слой проьывают в делительной воронке водой и сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении и выпавший кристаллический осадок отделяют фильтрованием. В итоге получают 47,2 г .желаемого 3-(2-аминотиазол-4-илметилтио)пропионитрила, имеющего температуру плавления 104-106 С. б) В 500 мл ацетона растворяют

50 г 3-(2-аминотиазол-4-илметилтио) пропионитрила и после добавления к

876056 приготовленному раствору 45 г.бензоилизоцианата реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Затем смесь концентрируют в вакууме (т.е. отгоняют растворитель при пониженном давлении) и образовавшийся при этом кристаллический осадок отделяют фильтрованием. В итоге получают 79,4 r 3- ((2-бензоилтиоуреидо)-тиазол-4-илметилтио)пропионитрила в виде игольчатых кристаллов, имеющих температуру плавления 158160 С. в) В смеси 1400 мл ацетона и 350 мп метанола растворяют 30 r 3- (2-(3-бенэоилтиоуреидо)-тиазол-4«илметилтио1 пропионитрила и после добавления к этому раствоРу 20 г карбоната калия, растворенных в 300 мл воды, реакционную смесь перемешивают при 50ОС в течение 5 ч. Затем растворители отгоняют при пониженном остаточном давле- 20 нии и получившийся остаток прибавляют к 2000 мп смеси воды со льдом.Образованную таким образом смесь перемешивают в течение 24 ч, выпавший кристаллический осадок отделяют фильт- Q5 рованием и в итоге получают 53, 3 r

3- (2-тиоуреидотиазол-4-илметилтио) пропионитрила имеющего температуру плавления 135-137 С.

r) В 200 мл этанола растворяют

15. г 3-(2-тиоуреидотиазол-4-ил-метилтио)пропионитрила. К этому раствору прибавляют 12,4 г иодистого метила и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч.Затем 35 растворитель отгоняют в вакууме и образовавшийся кристаллический осадок отделяют фильтрованием. В итоге полу.чают 20,9 r желаемого гидроиодида

3-(2-(S-метилизотиоуреидо)-тиаэол-4-илметилтио) пропионитрила, имеющего @ температуру плавления 148-149 С (с разложением) . д) В 200 мп метанола, содержащего

17,0 r (1,0 моль) аммиака, растворяют

20 г (0,05 моль) 3-(2-(S-метилизотио- 45 уреидо)-тиазол-4-илметилтио) пропионитрила гидройодида и 2,68 г (О>05 коль) хлористого аммония и раствор нагревают в запаянной ампуле нри 80-90 С s течение 15 ч. 50

После охлаждения реакционной, смеси . растворитель отгоняют при пониженном остаточном давлении..К полученному остатку прибавляют 200 мл воды и смесь подщелачивают добавлением насыщенного водного раствора карбоната калйя. Образовавшийся при этом коричневый осадок отделяют фильтрованием, высушивают на воздухе и пеюещэисталлизовывают из ацетона. В итоге получают 6,2 r 3-(2-гуанидинотиаэол-4-ил- бО метилтио)пропионитрила, имеющего температуру плавления 132ОС. е) В смеси 60 мл безводною метанола и 120 мл безводного хлороформа растворяют 10 r 3-(2-гуанидинотиазол- 65

-4-илметилтио) пропионитрила. раствор охлаждают в токе азота до О-10 C и в этот раствор прОпускают при охлаждении сухой. газообразный хлориСтыя водород в течечие 3 ч, после чего реакционный раствор ост авляют стоять в герметично закрытом реакционном сосуде при О 4ОС на 20 ч.

Затем растворителя отгоняют в вакууме и сконцентрированный остаток выливают в 200 мл смеси воды со льдом, содержащей 30 r карбоната калия, после чего эту смесь немедленно экстрагируют три раза 150 мл хлороформа, содержащего 20% метилового спирта.

Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, после чего растворМтель„отгоняют при пониженном давлении.В итоге получают 10,3 г целевого метил 3- ((2-гуанидинотиазол-4-ил) метилтио) пропионимидата.

Пример 2. Аналогично примеру 1 получают малеат. 0-метил-3- ((2-гуанидинотиазол-4-ил)метилтио7пропионамндоксима, температура плавления которого 161-164 С. Для проведения реакции используют Н йОСН ..

Элементный анализ для С Н10 „й S x

I 1/2 Н10

Найдено, Ъ: С 38,04; Н 4,94; и 19, 31.

Вычислено, Ъ: С 38,00 > Н 5,01; и 19,99.

Пример 3. К19 гэтил-sâ€” ((2-гуанидинотиазол-4-ил) метнлтио1 пропионимидата прибавляют 10 мл этанольного раствора, 0,28 г цианамида и смесь оставляют на ночь при комнатной температуре. Затем растворитель отгоняют из реакционной смеси при пониженном остаточном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси растворителей хлороформ : метанол в качестве элюата.

В итоге получают 1, 35 г целевого N-циано- ((2-гуанидннотиазол-4-ил)метилтио) пропионамидина с температурой плавления 102,5-104 С.

Элементный анализ. для CgН Зй S<.

Найдено, %: С 37,84; Н 4,50; и 34, 26.

Вычислено, Ъг С 38,15; H 4,62; и 34,60.

П р и М е.р 4. Аналогично примеру 3 получают й-(2-пропинил)-3- ((2-гуанидннотиазол-4-ил)метилтио -пропионамидин.

Для проведения реакции используют

Н1йСН1 C= СН, Масс-спектр m/е 296 (Н ).

Спектр ядерного. магнитного резонанса, снятый в смеси дейтерированного диметилсульфоксида (ДМСО- d ) и дейтерированного метанола (СДЗОД), 2,70 м.д. (2Н,трнплет (1Н,трнплет, сн с = сн);

876056

4,60 м.д,{2Н, синглет, =CH1S );

3,70 м.д. (2Н, дублет, ЙСН С = CH);

6, 48 м.д. (18, синглет... ((, (Н

Пример 5. Аналогично примеру

3 получают М-бензил-3- ((2-гуанидино- 5 тиазол-4-ил)метйлтио)пропионамидин.

При проведении реакции испольГ эуют Н1МСН

° 10

Масс-спектр m/e 241 (m-МН СН С H ) .

Спектр ядерного магнитного реао-. нанса, снятый в ДМСО-Д6,.

Ф, 2,38 м.д. (2Н, триплет SCH СН )

2 75 м.д. (2Н, триплет J l

f ° 1

4, 17 м.д. (2Н, сийглет МСН, вЂ” / 1 (2H, синглет, 1, СН B )

6,4с м.д. (1Н, синглет, ) и) . 2S

7 30 м.д. (5Н синглет

Н Н

Пример 6. Гидрохлорид 3-1(2-гуанидинотиазол-4-ил) метилтио) пропионамидин .с температурой плавления 30

109-112 С. Для прбведения реакции используют NH

Элементный анализ для C>H<5N S

Найдено, Ъ: С 32,33, Н 5,01, N28 28,,, 35

Вычислено, В . С 32,59, Н 5,13, и 28,51.

Пример 7. N-Бензоил-3- ((2-.гуанидинотиазол-4-ил)метилтио пропионамидгидразон с температурой . 40 плавления 103-106 С. Для проведения

:этой реакции используют Н М - МНСОН М вЂ” МНС0

Элементный анализ для C«H<4N70S>. 45

Найдено, Ъ: С 47,43, Н. 5,00, и 25;72.

Вычислено, Ъ: С 47,73, Н 5,01, и 25,97.

Пример 8. й-Ацетил-3- ((2- 50

-гуанидииотиазол-4-ил)метилтио)прапионамидгидразон с температурой

;плавления 163-166 С. Для проведения реакции используют H NNHCOCH .

Элементный анализ для С Н„,,й OS,.

Найдено,Ъ: С 37,86; Н 5,62; N 30,73.

Вычислено,Ъ: С 38,, 08,,Н 5,43, М 31,09.

Пример 9. В смеси 15 мл этанола и 10 мл хлороформа растворяют 60

0,5 г М-циано-3- ((2-гуанидинотиазол»

Г 4-ил) метилтио) пропион амидин а. Раствор охлаждают с помощью бани, наполненной.ледяной водой, и пропускают через него при охлаждении и переме- 65 шивании сухой газообразный хлористый водород в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном остаточном давлении, к остатку добавляют 10 мл этанола и смесь снова упаривают при пониженном давлении.

Полученный остаток растворяют в небольшом количестве этанола. К раствору добавляют диэтиловый эфир и смесь оставляют на ночь. Выпавший в этих условиях кристаллический осадок отделяют фильтрованием и в итоге получают

0,55 г целевого дигидрохлорида N-карбамоил-3- {(2-гуанидинотиазол-4-ил) метилтио1пропионамиди а с температурой плавления 171-173 С.

Элементный анализ для С9Н<7М S(10С1 .

Найдено, Ъ: С 28,73; Н 4,64, М 25,78.

Вычислено, %: С 28,88; Н 4,58;

М 26,19.

Пример 10. В 30 мл этанола растворяют 6,4 r метил-3-(2-метилгуанидинотиазол-.4-илметилтио)пропионимидата. К раствору прибавляют 0,9 r цианамида и реакционную смесь пере мешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный после упаривания реакционного раствора остаток очищают колоночной хроматографией, используя систему хлороформ-метанол в качестве элюента. После перекристаллизации полученного продукта из этанола получают 2,0 г целевого N-циано-3вЂ (2-метил-гуанидинотиазол-4-илметилтио)пропионамидина, показавшего температуру плавления 144-145О С.

Элементный анализ для С Н„5М S

Найдено, Ъ: С 40 13 Н 5,00; (О 15 7

М 32, 6 8 .

Вычислено, Ъ: С 4 0, 39 ) Н 3, 0 8 r

N 3 2, 9 7 .

Пример 11. Всмеси20мл эт анол а, 3 0 мл хлороформа и 1 0 мл метанола растворяют, 1, 0 r М -циано- 3 - (2 -метилгуанидинотиазол- 4 -илметилтио ) пропионамиди на . Раствор охл аждают на ледяной бане до 0 - 5 о С и в течение 1 ч пропускают через него ток сухого хлористого водорода, после чего р аст вори тели .отгоняют при пониженном остаточном давлении . Затем полученный остаток перекр ист аллизовывают из эт анол а и получают в итоге 1, 2 г целевого дигидр охлорида N-, -кар бамоил - 3- (2 -метил гуапидинотиазол- 4- илметилтио ) пропион амидин а, имеющего температуру плавления 1 8 0182оС.

Э ементный анализ для С, Н М705 С1х

Х 1/2 Н20

Найдено, Ъ: С 30,52; H 5,06;

N 24,41.

Вычислено, tr С 30,29) H 5,07 и 24,08.

Пример 12. В 49 мл метанола растворяют 2,0 г метил-3- (2-гунидино876056

12 тиаэол-4-илметилтио) пропионимидата и

1, 21 r бензолсульфонилгидразина. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, после чего упаривают в вакууме с целью отгонки растворителя. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией, используя систему растворителей хлороформ-метанол в качестве элюента.

В итоге получают 1,2 г целевого М- бенэолсульфонил-3- (2-гуанидинотиазол-4-илметилтио) пропионамидгидразона, имеющего температуру плавления

159,5-161О С, Элементный анализ для С, Н, М.0.

Найдено, Ъ: С 40,30; Н 4,54;

N 23,46.

Вычислено, Ъ: С 40,66; Н 4,63; и 23,71.

Пример 13. В 20 мл метанола суспендируют 2 r меТил-3- (2-гуанидинотиазол-4-илметилтио ) нропионимидат а и к этой суспензии прибавляют при перемешивании раствор 0,5 r глицина в 5 мл воды. После перемешивания реакционной смеси в течение 2 ч при комн ат ной температуре р аствори тель отгоняют в вакууме. Полученный остаток перекристаллизовывают из смеси воды и ацетона. В итоге получают

1,0 r целевого 3-(2-гуанидинотиаэол-4-илметилтио)пропионамидиноглицина, имеющего температуру плавлений 140141 С (с разложением).

Элементный анализ для С Н N+0>S<» 2 1/4 Н О

Найдено, %: С 33,82; Н 5,43; и 23, 65.

Вычислено, Ъ: С 33,65 Н 5,79;

N 23,55.

25

II р и м е р 14. В 35 мл метанола растворяют 5,1 r метил-3- (2-гуанидинотиазол-4-илметилтио) пропионимидата. К этому раствору добавляют 0,9 r цианамида и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, после чего растворитель отгоняют при пониженном давле" нии. Полученный остаток очищают методом колочной хроматографии, используя в качестве элюента систему растворителей хлороформ-метанол. В итоге получают 4,8 r циано-3-(2-гуанидино- 50 тиаэол-4-ил-метилтио)пропионамидина и 0,3 r целевого N,N -дициано-3-(2-. -гуанидинотиаэол-4-ил-метилтио)пропионамидина, имеющего температуру плавления 223-224 С (с разложе-, 55 ниеф) .

Масс- спектр целевого проду кт а снятый по методу с удвоением частоты

m/е 309 (М +1).

60 яМР-спектр, снятый в дейтерированном диметилсульфоксиде (ДМСО-дб);

Ф". 2g5-2 8 м д, (4Hp

S-СН1СН,- ); 3, 75 м.д. (2H, синглет, -CH
5 Н г (); 8,10 м.д. (4H, бисинглет (Н й

0"- N-), H М

Пример 15. К раствору

246,6 мг трет.бутилата калия в 10 мл безводного метанола прибавляют

245,3 мг гидрохлорида семикарбаэида при охлаждении реакционной смеси на ледяной бане. После перемешивания этой смеси в течение 10 мин при комнатной температуре к ней прибавляют раствор 540 мг метил-3-((2-гуанидинотиазол-4-ил)тиометил|пропионимидата.

После перемешивания реакционной смеси в течение двух дней при комнатной температуре растворитель отгоняют при пониженном давлении (т.е. реакционный раствор упаривают в вакууме практически досуха). Полученное в остатке вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле. используя в качестве элюента систему растворителей хлороформ-метанол . В итоге выделяют, О, 4 г М-карбамоиламино-3-(2-гуанидинотиазол-4-илметилтио)пропионамидина. Этот продукт растворяют в 5 мл метанола. К раствору прибавляют 0,4 г малеиновой кислоты и полученную смесь перемешивают в течение

10 мин, после чего растворитель отгоняют. К остатку прибавляют 20 мл ацетона, нерастворившееся вещество отфильтровывают и получают в итоге

0„3 г моногидрата дималеиновокислой соли N-карбамоиламино-3-p(2-гуанидинотиаэол-4-ил) метилтио) пропионамидина, имеющего температуру плавления 1091110С.

Элементный анализ Zp1B С,,Н5„МВ 5 О

Найдено, В: С 36,01; Н 4,53;

5 19 5бт М 11к37 °

Вычислено, Ъ: С 36,04; Н 4,59;

S 19,79 М 11, 30.

Пример 16. К 5,2 r метил

N-циано-3- ((2-гуанидинотиазол-4-ил )вЂ” метилтио1 пропионимидата прибавляют

50 мл метанольного раствора 40Ъ-ного метиламина и полученную смесь оставляют стоять .при комнатной температуре на 20 ч. После отгонки растворителя в вакууме полученный остаток очи щают колоночной хроматографией при использовании в качестве элюента системы растворителей хлороформ-метанол.

Полученный. таким образом продукт очищают превращением в малеиновокислую соль s среде ацетона, которую затем перекристаллизовывают иэ метанола. В результате получают 1,0 r целевого

М-циано-М -3-(2-гунидинотиаэол-4-илметилтио)пропионамидина, имеющего температуру плавления 159-161 С.

Элементный. анализ для С, Н „М О S

N 1/2 H О

14

876056

Найдено, Ъ: С 39,89; Н 4,69; и 20,24.

Вычислено, Ъ: С 39,99; Н 4,61; и 20,40.

Приме р 1 7. B 10 мл диметилформамида растворяют 1,2 r

3- (2-гуанидинотиазол-4-илметилтио) пропионамидина. К полученному раствору прибавляют 0,4 г триэтиламина. Смесь охлаждают до температуры ниже 15 С и прибавляют к ней при перемешивании растворов

1,4 г ацетилхлорида в 3 мл хлороформа, причем прибавление осуществляют на капельной воронке (по каплям).

После этого реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем растворитель отгоняют в вакууме и к полученному остатку прибавляют раствор 0,8 г карбоната калия в 2 мл воды. После отгонки воды. остаток подвергают 20 очистке методом колоночной хроматографии на силикагеле при использовании в качестве элюента системы растворителей хлороформметанол. После упаривания элюента s вакууме в остатке получают 0,3 г й, N -диацетил1

-3- (2-гуанидинотиазол-4-илметилтио) пропионамидина. Полученный продукт прибавляют к раствору 0,2 r малеиновой кислоты в 10 мл ацетона, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин.

Образовавшийся при этом осадок отфильтровывают и в итоге получают

0,2,г целевого гидрата полумалеата

N,й-диацетил-3-(2-гунидинотиазол-4-илметилтио)пропионамидина, имеющего температуру плавления 180-181ОС.

Элементный анализ для С()Нуф),5 0 :

Найдено, Ъ: С 3991) Н 453; 40

S 20,01; N 15, 27.

Вычислено, Ъ: С 40,19) Н 4,52;

5 20,00; и 15,30.

Пример 18. В 30 мл метанольного раствора 40Ъ-ного метиламйна растворяют 3 r метил-3-(2-гуанидинотиазол-4-илметилтио)пропионата и.приготовленный раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 24 ч, после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают методом колоночной хроматографии при использовании в качестве элюента системы растворителей хлороформ-метанол. Выделенный таким образом продукт дополнительно очищают путем обработки соляной кислотой с целью превращения в соответствующий гидрохлорид, который перекристалли- зовывают из смеси изопропанола и этилацетата, получив в итоге 1,5 г @р целевого гидрохлорида й-метил-3- (2-гуанидинотиазол-4-илметилтио) пропионамида, имеющего температуру IUIasления 126-12.7 С.

Элементный анализ для Cg H((,NgOS1 C l 65

Найдено., Ъ: С 34,51; Н 5,19;

N 22,55.

Вычислено, Ъ: С 34,89, Н 5,20; и 22,60.

Пример 19. Аналогично примеру 18, используя гидроксиламин вместо метиламина, получают. целевую

3-(2-гуанидинотиазол-4-илметилтио) пропионгидроксамовую кислоту с температурой плавления 155-156 С.

ЯМР-спектр в ДМСО-d, . : 2,24 м.М. (2Н триплет, -СН С ); 2 66 м д. (2 Н, триплет, вЂ” С Н С Н g- ); 3, 58 м.д. (2Н, синглет, вЂ”. CHqS-); 6,48 м.д.

S (1н, синглет, I! ) . масс-спектр ttI/e 276 (!4 +1) .

Пр и мер 20. В смеси 30 мл этанола и 30 мл воды растворяют 5,0 г метил 3- (2-гуанидинотиазол-4-илметилтио) -пропионимидат а, полученный раствор выдерживают при 40ОС в течение

20 ч, после чего растворитель отгоняют в вакууме. Образовавшийся остаток очищают. методом колоночной хроматографии при использовании в качестве элюента смеси хлороформметанол и выделенное из. элюата вещество перекристаллизовывают из метанола.

В итоге получают 3,2 г целевого 3вЂ (2"гуанидинотиазол-4-илметилтио)пропионамида, имеющего температуру плавления 193-194 С (с разложением).

Элементный iRHGJIH3 ZpIR Cg Н(Й ОSij

Найдено, Ъ: С 36,97) Н 5,06; и 26,84.

Вычислено, Ъ: С 37,05; Н 5,05; и 27,00.

Пример 21. В 50 мл 1N раствора соляной кислоты растворяют 2,5 г

N-сульфамоил-3-(2-гуанидинотиазол-4-илметилтио)пропионамидина и получено ный раствор перемешивают при 40 С в течение 2 ч. Образовавшийся кристал-. лический осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси метанола и этилацетата. В итоге получают

1,65 г целевого гидрохлорида 3-(2-гуанидинотиазол-4-илметилтио) пропионилсульфамида, имеющего температуру плавления 166-167 С.

Элементный анализ для СН М Оз5 С1 Н 0:

Найдено, Ъ: С 24, 78; Н 4, 23;

N21,,..6 1 .

Вйчислено, Ъ: С 24,46; Н 4,36) и 21,39.

Пример 22. В 20 мл метанола растворяют 4,09 r метил-3- ((2-гуанидинотиазол-4-ил) метилтио) пропионимидата. Раствор нагревают до кипения и, продолжая кипячение с обратным холодильником, прибавляют к нему 15 мл раствора 2,88 г сульфамила в метаноле.

После кипячения реакционного раствора с обратным холодильником в течение примерно 3 ч растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси .хлороформметанол (с

16

876056

- "радиентом от 21:1 до 1:1) в качестве элюента. Из элюата выделяют 3,26 r . целевого, Н-сульфамоил-3- ((2-гуанидинотиазол-4-ил)метилтио3пропионамидина с температурой плавления 163-164 С.

Элементный анализ для Сз H N@0 S :

Найдено, Ъг С 28,37; Н 4,48;

k 28,97.

Вычислено, %: С 28,48; Н 4,48;

М 29,06..

Спектр ядерного магнитного резонанса в ДМСО-d gA 2,50 м.д. (2Н,мультиплет,-S C H C H1- ); 2, 65 м.д. (2Н, муль- типлет, -SCHgCHg-); 3,60 м.д. (2Н, сйнглет, 6,45 м.д, (1Н, сингсйнглет

15 лет . N

Масс-спектр по методу с удвоением частоты m/е 338.

Пример 23. В 10 2 мп метанола растворяют 1,27 г метил-3-((2-гуанидинотиазол-4-ил)метилтио)пропионимидата и 0,86 r метансульфонамида. Полученный реакционный раствор выдерживают при комнатной температуре в, течение 48 ч, после чего упаривают в вакууме с целью отгонки растворителя.

Вещество, полученное в остатке, очи шают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании смеси хлороформ-метанол (20:1 - 10:1) в .ка- 30 честве элюента. Из элюата выделяют

1,44 г желаемого N-метансулъфонил-3- ((2-гуанидинотиазол- 4-ил)метилтио) пропионамидина в виде аморфного про-, дукта. 35

Спектр ядерного магнитного резонанса, снятый в СД ОД Ф". 2,58 м.д. (2Н, дублет, -SCHgCHg-); 2,76 м.д. (2Н, дублет, вЂ” 5СН1СН -); 2,91 м.д. (3Н. синглет, -Сн ); Зрб7 м.д. (2Н, 40 синглет, СН ; 6,50 м.д. (1Н, рр

Н синглет, т

СН Ф- 4

Масс-спектр по методу El m/å 336.

Полученный таким образом N-метансульфонил-3- ((2-гуанидинотиазол-4-ил) метилтио)пропионамидин растворяют в ацетоне и к этому раствору прибав- 50 ляют по каплям ацетоновый раствор

0,5 г малеиновой кислоты, чтб приводит к образованию кристаллического осадка, Выпавшие кристаллы отфильтровывают и в итоге получают целевой маловат N-метансульфонил-3- ((2-гуанидинйтиазол-4-ил) метилтио) пропионамидина с температурой плавления 195197 С..

Элементный. анализ для СрН, Н60а5 .

Найдено, %: С 34,64; Н 4р49; © и 18, 13.

Вычислено, Зс С 34 51 Н 4 45р

N 18.57.

Пример 24.В 8 мл метанола растворяют 800 мг метил-3-((2-гуанидинотиа- 65 н

6,40 м.д. (1Н, синглет,, )

7, 50 м.д. (ЗН, мульт иплет,801

Н

7,80 м.д. (2Н, мультиплет50

Масс-спектр по методу Д m/е 398.

Пример 25. В 10 мл метанола растворяют 1 г метил-3- ((2-гуанидинотиазол-4-ил)метилтио|пропионимидата

H 0,38 F метансульфонамида и раствор оставляют для протекания реакции при комнатной температуре на 48 r. После этого растворитель отгоняют при пониженном давлении, вещество, полученное в остатке, растворяют в 3 мл этанола и раствор оставляют охлаждаться в холодильнике, в результате чего из него выпадает белый кристаллический осадок. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, сушат и получают в итоге 0,7 r целевого й-метансульфонил-3- ((2-гуанидинотиазол-4-ил)метилтио) пропионамидина с температурой плавления 117-118 С.

Спектр ядерного магнитного резонанса, снятый в дейтерированном метаноле - СД ОД., Ф.: 2,60 м.д. (2Н, мультиплет, -SCH@CH@C J; 2,80 м.д. (2Н, мультиплет, - SCH@CH C );

2,92 м.д. (ЗН, синглет, S0 @CH5);

З,еб M.à. (2H, синглет,, с g );

Ъ

6,50 м.д. (1Н, синглет, k

П р .и м е р 26. В 10 мл этанола растворяют 1 r метил-3- ((2-гуанидинотиазол-4-ил)метилтио пропионимидата и 0,69 r n-аминобензолсульфонамида зол-4-ил) метилтио3 пропионимидата и

590 мг бензолсульфонамида. Получен.ную смесь оставляют при комнатной температуре на 24 ч. После этого растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученное в остатке вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании в качестве элюента смеси хлороформ-метанол (20:1-» 10:1). В итоге получают 855 мг целевого N-бензолсульфонил-3- f(2-гуанидинотиазол-4-ил)метилтио1пропионамида в виде аморфного вещества.

Спектр ядерного магнитного резонанса, снятый в дейтирированном диметилсульфоксиде (ДМСО-d ) d 2,60 м.д. (4Н, мультиплет, вЂ” SCHgCH>C ); т

3,55 м.д. (2И, синглет...4, );

Сн18

18

876056 и полученный раствор оставляют на

48 ч при комнатной температуре. После этого растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании в качестве элюента смеси хлороформ-мета5 нал (с градиентом от 20:1 до 10:1).

В итоге получают 1,2 г целевого й-(п-аминобенэолсульфонил ) -3- Г{ 2-гу аиидинотиаз ол-4-ил ) вЂ” метилтио1 пропионамидина в виде аморфного твердого se(0 щества.

Спектр ядерного магнитного резонанса, снятый в ДИСО-d,Ô: 2,50 м.д. (2Н, мультиплет t БСН 1СЙ С С ) е

2,64 м.д. (2Н,мультиплет,-SCHgCHgC ) т 15

3,56 м.д. (2Н, синглет, .- CH15 -

20 йН1) т . 25

Элементный анализ для С дн5й70 5

Найдено„%: С 41,79; Н 4,64; и 17,90, Вычислено, %: С 41,98; Н 4,64;

М 18,04.

Пример 30. Аналогично примеру 23 получают М-димeтилcyльфамил-3- ((2-гуанидинотиаэол-4 вЂ” ил)метилтиоД пропионамидин. Температура плавления малеиновокислой соли 183-196 С. Для проведения реакции используют

СН5

40 " и о и

СЧ

Спектр ядерного магнитного резонанса, снятый в ДМСО-д,, d": 2,59 м.д. CHS (6Н, дублет, вЂ” N ); 2,5-2,8 м.д.

4S

Сн% (48, мультиплет, 5СН тСН1); 3,64 м.д. (2н, синглет,, г„); 6,50 м.д.

S

5О )(1Н, синглет . Н; 6,84 м.д. (4Н, М

Н,й, синглет C=N- 7,70 и 8,36 м.д.

Н М"

Фй

55 (2Н, синглет -C. ) . а 7,44 м.д. (2Н, дублет

Элементный анализ для С Нрй706 SÇ

Найдено, %: С 34,82; Н 4,76; и 19,96.

Вычислено, %: С 34,92; Н 4,81, и 20,30.

П р H м е р 31. Аналогично примеру 23 получают дималеат М-трифторметансульфонил-3- Г(2-гуанидинотри65 азол-4-ил) -метилтио пропионамидина.

5,68 м.де (2Н, синглет, / ЯН,) 6, 40 м. д. (1H, синглет,, Н );

М

6,54 м.д. (2Н, дублет, HN

6,80 м.д. (4Н, синглет, = -);

=яУ И501

7, 74/8, 38 м.д. (2Н, синглет вЂ” С йн

Пример 27. Аналогично примеру 26 получают й-сульфамоил-3- ((2вЂ” N-метил гу анидинотиазол-4-ил ) метилтио) пропионамидин. Для проведении реакции используют Н Ч50 NH1.

Температура плавления образца, перекристаллиэованного из метанола

163-164 С.

Эле нтный анализ для СЯНЛМ70ДЗНайдено, %: С 30, 47; Н 4,84, N 27, 80.

Вычислено, %: С 30,76, Н 4,88;

N 27,90.

Пример 28. Аналогично примеру 26 получают й-сульфамоил-$-илвЂ” ((2-гуанидинотиазол-4-ил)метилтио1 бутирамидин. Для проведения реакции используют Н1М501МН1.

Температура плавления продукта, перекристаллизованного из этилового спирта,159-161 С.

Элементный анализ для Cg H0>

Найдено, %: С 30, 39 Н 4, 86; и 27,01.

Вычислено, %: С 30,76; Н 4,88; и 27, 90.

Пример 29. Аналогично примеру 23 получают N-бензилсульфамил-3- ((2-гуанидинотиазол-4-нл ) метилтио пропионамидин и малеиновокислую соль й-бензилсульфамил-3- ((2-гуанидинотиазол-4-ил) метилтио) пропионамидина с температурой плавления

160-162 С. для проведения реакции используют

-Н М50 МНСН

Спектр ядерного магнитного резонанса, снятый в ДМСО-д, а": 2,50 м.д.

{2H, мультиплет, -SCHgCH1С );

2,64 м.д. (2Н, мультиплет -5СН СЙ1С ); т

3,60 м.д. (2Н, синглет, . 95- ) 1

4,02 м.д. (2Н, дублет,- СЧ1

6, 46 м.д. (1Н, синглет, Н) l

Н й, 82 м. р. (4Н, синглет. Н и г =

Г

7,18 м.д. (1Н, квадруплет 801ЙНСН9

7,50 к 8,30 м.д. (2Н, синглет,:

876056

19 (2Н, синглет

Для проведения реакции используют

Н1М501СГ .

Температура плавления продукта, перекристаллизованного из метилэтилкетона, 168-170 С.

Элементный анализ для С Н2,й60 ф

Найдено, Ъ: С 32, 70; Н 3,46 ; и 14, 00.

Вычислено, % С 32 i 80) Н 3r 40, М 13, 50.

Пример 32 . Аналогично примеру 23 получают М-метилсульфамил-3. вЂ” ((2-гуанидинотиазол-4-ил)метилтио) пропианамидин и его малеиновокислую соль, имеющую температуру плавления

181-184 С. Для проведения реакции используют Н1М501МНСН3. 15

Спектр ядерного магнитного резонанса, снятый в ДМСО-д, Ф: 2,45 м.д. (2Н, дублет, NHCHq); 2,55 м.д. (2Н, мультиплет, -SCMgCH -C );, 2,70 м.д. ф 20 (2Н, мультиплет,-ЬСН1СН1-0 ); 3,60 м.д. () ): м.д. (1Н, сииглет 1 )

° ° Г и

6, 46 м.д. (1Н, квадруплет, 50 МНСН 3);

Н И

80 М, д, (4Н синглет уС=М *. =, . 30

Ме ° н м

Ф 0 1

7,48 и 26 м.д. (2Н, синглет- щ

Элементный анализ для С Н1 йтОь5

Найдено, Ъ: С 33, 36; Н 4,43, и 20,68.

Вычислено, 3.. С 33 40, Н 4 53, М 20,97.

Пример 33. Краствору 2 5 г . метил-5-:(2-гуанидинотиазол-4-ил) - 40

-пентаимидата в 10 мл метанола добавляют О, б г цианамида. Полученный раст-вор перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, растворитель уделяют отгонкой и к полученному 45 твердому остатку прибавляют 10 мп ацетона. Выпавший кристаллический осадок отфильтровывают и полученный цропукт очищают смесью диметилформ:,: амид - вода. Очищенный продукт растворяют в смеси..0,7 мл уксусной кислоты, . 8 мл этилового спирта и 16 мл

: вофы. К полученному раствору прибавляют 11,6 мп 1н.раствора едкого натра. Выяавший кристаллический осадок от4ильтровывают, получают 1,9 r целе- 55 воф : й- циано-5- (2-гуанидинотиазол-4- ил)йентаиоамидина с температурой плавяения 195-196 С.

Элемййтный анализ для C«H>SSN .

Найдено, Ъ: С 45,13» Н 5,82; М Зб,62. .Вычислено, Вг С 45,27," Н 5,70;

М 36, 95.

Пример 34. В смеси 20 мл метанола и 30 мп хлороформа суспен- 65 дируют 1, 00 . г N-циано-5- (2-гуанидинотиазол-4-ил ) -пентаноимидата. Полученную суспензию охлаждают и, поддерживая температуру в интервале от -5 до +5 С, пропускают через нее в течение 1,5 ч сухой газообразный хлористый водород, после чего реакционный раствор упаривают при пониженном давлении. Маслянистый остаток, получившийся после отгонки растворителя, закристаллизовывают из смеси метанола и диэтилового эфира, содержащей незначительное количество воды. В результате получают 1,1 r целевого моно-. гидрата гидрохлорида й-карбамоил-9вЂ (2-гуанидинотиазол-4-ил)пентаноамидина, имеющего температуру плавления 148-150 С.

Элементный анализ для C„Н ТМ 708>

Х2НС! Н О

Найдено ;Ъ: С 32,10; Н 5,65; и 26,06, Вычислено, Ъ: С 32,09, Н 5,65, и 26,20.

Пример 35, В 4,3 мл метанола растворяют 1,3 г метил-5- (2-гуанидинотиазол-4-ил) пентаноимидата и

1,1 г сульфамида. Полученный раствор оставляют на ночь при комнатной температуре. Растворитель отгоняют rIpH пониженном давлении и остаток очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле, используя смесь ацетона и метанола в качестве элюента.

Полученное кристаллическое вещество растворяют в смеси 0,4 мл уксусной кислоты, 4 мл этилового спирта и

8 мл воды и этот раствор обрабатывают активированным углем. К фильтрату прибавляют 6,6 мл 1 н.раствора едкого натра и выпавший кристаллический осадок отфильтровывают. В итоге получают 0,70 r N-сульфамоил-5-(3-гуанидинотиазол-4-ил)пентаноамидина, имеющего температуру плавления 156157, С.

Элементный анализ для CgH
Найдено, Ъ: С 33,55; Н 5,45; и 30,24.

Вычислено., В: C 33,84; Н 5,36; и 30,70.

Аналогично .получают й-пропилсульфамил-5-(2-гуанидинотиаэол-4-ил)пентаноамидин, имеющий температуру плавления 173-175 С. Используют реагент

Н NSO1NH(CH )2 СН>.

Кипячение с обратным холодильником при нагревании 5 ч.

Элементный анализ для С 1Нщй 0151;

Найдено, Ъ: С 40,09; Н 6,48; и 26,87.

Вычислено, Ъ: С 39, 87; H 6,41; и 27, 12.

Пример 36. К раствору 0,64 r етил-5- (2-гуанидинотиазол-4-ил) пенаимидата в 5 мп метанола прибавляют

0,84 г хлорист..ого аммония и полученный раствор перемешивают в течение

22

876056

50 але55

60 г

65 ночи при комнатной температуре. Далее к реакционному раствору добавляют

5 мп ацетона и выпавший кристаллический осадок отфильтровывают. Полученное .кристаллическое вещество перекристаллизовывают из водного этило- . вого спирта. В итоге получают 0,37 г целевого 5- (2-гуанидинотиазол-4-ил)пентаноамидина хлоргидрата.

Элементный анализ для С9Н,М61 х хНС1

Найдено, %: С 39, 16; Н 6, 30;

М 30,.17.

Вычислено, %: С 39,06; Н 6,19;

N 30, 36.

Пример 37. К 5 мп метанола прибаеляют 0,64 r метил-5- (2-гуанидинотиазол-4-ил) пентаимидата и

0,27 г п-аминобензолсульфонамида.

Полученный раствор кипятят с обратным холодильником при нагревании в течение 5 ч. После этого растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь метанола и хлороформа. Полученный продукт растворяют в ацетоне и добавляют к образовавшемуся раствору раствор

0,4 r малеиновой кислоты в ацетоне.

Выпавший кристаллический осадок перекристаплизовывают из смеси метанол-эфир. В итоге получают 0,51 г целевого й-(4-аминобензолсульфонил)«5-(2-гуанидинотиазол-4-ил)пентаноамидина малеата, имеющего температуру плавления 143-146 С.

Элементный анализ для Ci9HKN706 S1.

Найдено, %: С 44 89; Н 4 96;

М 18,87.

Вычислено, %: С 44,61; Н 4,93; и 19, 17.

Используя / X 501NHgi получают малеиновоКислую соль N-бензолсульфонил-5- (2- гуанидиноти аз ол-4-ил) пент аноамидина, имеющую температуру плавления 162-164 С.

Элементиый анализ для 6 9Н1 М606S

< Найдено, %: С 45,67; H 4,92;

N 16, 81.

Вычислено, %: С 45,96; Н 4,87;

N 16,92.

ИспользУя Н4М90 %1 получают м иновокислую соль N-циклогенсилсульфамил-5- (2-гуанидинотиазол-4-ил) пентаноамидина, имеющую температуру плавления 130-131 С.

Элементный анализ для CgHyN 06 S

Найдено, %: С 44,05> Н 6,00;

М 18,66.

Вычислено, %: С 44,00, Н 6,04; и 18,94.

Пример 38. К раст,вору 0,64 метил-5- (2- гауниди нот и азол-4-ил ) пентаноимидата в 5 мп метанола добавляют 0,9 г пропаргиламина и полученный раствор оставляют на ночь при комнатной температуре. Растворитель удаляют отгонкой и остаток очищают методом колоночной хроматографии, используя в качестве алюента смесь хлороформ-метанол-триаэтиламин. Полученный маслянистый продукт растворяют в. ацетоне и к полученному раствору прибавляют раствор 0,4 г малеино, вой кислоты в ацетоне. Выпавший кристаллический осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этилового спирта. В итоге получают 0,14 г ди- „ малеата й-пропаргил-5-(2-гуанидинотиазол-4"ил)пентоамидина.

Элементный анализ для Qp>N60+S

Найдено, %: С 46,75; Н 5,20;

15 и 16, 34.

Вычислено, %: С 47,05, Н 5,13, М 16, 46.

Аналогично примеру 37, используя

20 И NC11 . получают димрлеат йй !

-бенэол-5- (2-гуанидинотиазол-4-ил) пентаноамидина, имеющий температуру плавления 92-94 С.

25 Элементный анализ для С9 Нуой609 5

Найдено, %: С 50, 76; Н 5, 35;

: М 14,82, Вычислено, %: С 51,24; Н 5,37;

М 14,94.

30 П р и ме р 39. К 5 мп метанола прибавляют 0,17 r этансульфоамида и 0,64 r метил-5-(2-гуанидинотиазол-4-йл)пентаноимидата. Полученный раствор кипятят с обратным холодиль ником при нагревании в течение 5 ч.

Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь хлороформ-метанол. В

40 результате получают 0,36 r й-этилсульфонил-5-. (2-гуанидинотиаэол-4-ил) пентаноамидина, имеющего температуру плавления 115-116 С.

Элементный анализ для С „Н 9М60 31;

45 Найдено, %: С 39, 70; H 6, 07;

М 25,12.

Вычислено, %: С 39 74; Н б 06; и 25,28.

Пример 40. В 5 мл метанола растворяют 0,64 г метил-5-(2-гуанидииотиазол-4-ил)пентаноимидата и к полученному раствору прибавляют

0,27 r ацетилгидразина. Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и выпавший кристаллический осадок отфильтровывают. Полученный продукт промавают смесью этанол-эфир. В результате получают 0,27 r целевого й-ацетил-5- (2-гуаиидинотиаэол-4-ил) пентаноамидгидраэона, имеющего температуру плавления 157-159 С.

Элементый анализ для С,1 Н 9 и 705

Найдено, %: С 44, Об; Н 6, 37; и 32, 60.

24

876056

23 где R

Вычислено,. %: С 44,43; Н 6,44; и,32,97.

По методике примера 40 используя

Ф I

Н ЙЙНЬ01 i получают М-бензолсульфо"нил-5- (2-гуанидинотиазол-4-ил) пента- 5 ноамидгидразон, имеющий температуру, плавления 206-207 С.

9лементный анализ для С Н2 и 015у .

Найдено, %: С 45,33, Й 5,38; и 24 79;

Вычислено, %г С 45,55; Н 5,35;

N 24,79.

П р и и е р 41. К 0,27 г этилового эфира 5- (2-гуанидинотиазол-4-ил)пропионовой кислоты добавляют .15

1 мл 40%-ного раствора метиламина в метаноле. Полученный раствор оставляют стоять при комнатной температуре

s течение двух дней. Выпавший кристаллический осадок отфильтровывают и 2() промывают сначала метанолом, а затем эфиром. В результате получают 0,21 r а4ида й-метил-5-(5-гуанидинотиазол-4-ил)пентановой кислоты. Этот продукт перекристаллизавывают из водного метилового спирта. В итоге получают очищенный продукт, имеющий температуру плавления 228-232 С.

Элементный анализ для C >H<+ 0S . Найдено, %: С 46,86; Н 6,54;

И27 68. вЂ” 30

Вйчнслено, %: С 47,04; И 6,74 и 27.43.

П р и,м е р 42. В 5 мл метилового спирта растворяют 0,13 r солянокислого гидроксиламина и 0,117 r гидро" окиси натрия. К полученному раствору добавляют 0,64 г метил-5- (2-гуанидинотиазол-4-ил)пентаноимидата и реакционную смесь оставляют стоять на три дня при комнатной температуре.

Затем растворитель из реакционной 40 смеси отгоняют в вакууме н остаток закристаллизовывают путем дЬбавления этилового спирта и воды. Полученное кристаллическое вещество растворяют в смеси 0,4 мп уксусной кислоты,4 мп этилового спирта и 8 мп воды. Полученный раствор обрабатывают активированным углем,. К фильтрату дрбавйяют б,б мп 1 н.раствора гидроокиси натрия, выпавший при этом кристалли- 5п ческий осадок отфильтровйвают и получают 0,24 г целевого й"5"(2-гуанидинотиаэол-4-ил)пентаноамидоксима, имеющего температуру плавления 167168 оС . 55

Элементный анализ для С9H IN ь08

f f айдено, %: С 42,24> Н 6,29; и 2,47.

Вйчислено, %: С 42,17; Н 6,29, и 32,79

Формула изобретения

1. Способ получения гуанидинотиаэольных соединений общей формулы 1

% - NH СН1)т7-Х (СЙ%)П Д с= Я ну

65 атом водорода или низший алкил;

Ч вЂ” атом серы или метилен;

m u n, - целое число от 1 до 3; уй вЂ” Qq

А вЂ” группа формулы-С йй вЂ” Я1 или О Р4

Р„ - атом водорода, нитрил,карбомоил, уреидная группа, гидроксил, низший алкоксил, низший ацил, ациламин,арилсульфамоил, аралкил, карбоксиметил или группа форMyJlbt вЂ” S0a Rs;

Р - низший алкил, галоидэамещен" . ный низший алкил, незамещенный или замещенный арил, аминогруппа, моно- или ди(низший алкил) аминогруппа, "ариламиногрупна или аралкиламиногруппа;

R< - атом водорода, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, нитрил или низший ацил;

Р " атом водорода, низший алкил, гидроксил или сульфамоил, отличающийся тем, что соединение общей формулы Н

Q вЂ” NH g (сн 1) вЂ” Y вЂ” (cH g)P ,с=и.() „ic

ОР5 где R5 вЂ” низший алкил;

Х - атом кислорода, группа

NR<.,или NRy R Rs.Ra у,т и и имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с амином формулы

R4 йН2 Рi- йН2 или R1 йН7 соответственно где.,Р„, Р и R4 имеют указанные значения.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что при использовании соединения общей формулы fl, где Х означает Й-Rq, егО подвергают взаимодействию с,амином формулы

R<-NH1, где Р„и R1 имеют указанные значения.

3, Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что при использовании соединения общей Формулы If, где Х означает й-Rg, его подвергают взаимодействию с амином формулы

Rg "NHg, где Rg и Р1 имеют указанные значения.

4. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что при использовании соединения общей формулы Н, где Х означает кислород, его подвергают взаимодействию с амином формулы

Р4-NH1„ r e R4 имеет указанные значения.

5. Способ по п.1, о т л и ч а ювЂ” шийся тем, что процесс ведут в среде безводного органического растворителя.

876056

Составитель С. Кедик

Редактор Г. Кацалап Техред Л. Пекарь Корректор М. Демчик

Заказ 9396/88 Тираж 446 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва,Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

6. Способ по п.1, о т л и ч а ю -. шийся тем, что процесс ведут при комнатной температуре или при нагревании.

7. Способ по .1, о т л и ч а ювЂ” шийся тем, что процесс ведут s нейтральных или основных условиях.

Приоритет по признакам:

06.03.79 при R вЂ” атом водорода, низший алкил;.

m u n вЂ” целое, число от 1 до 3; l0

Y вЂ” атом серы:

А вЂ” группа Ì вЂ” R<

-С NQ вЂ” Rg где р„- атом водорода, нитрил кар- 35 бомоил, ацил амин, ар алкил, карбоксиметил;

R вЂ” атом водорода, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил 20

Х вЂ” группа Йй„или NR<, где R< . и В имеют указанные значения.,, Ж1

2 3. 06, 79 при А вЂ” группа - С ина гидроксил, низший

) алкоксил; нитрил Г, NR1

02.08.79 при А вЂ” группа ."С на

R<- арилсульфамоил, группа - S 0 @R 9; где R> вЂ” низший алкил, галоидэамещенный низший алкил, неэамещен- ный или замещенный арил,аминогруппа, моно- или ди-(низший алкил) аминогруппа, ариламиногруппа или аралкил-аминогруппа, 05.03.80 при A вЂ” группа.СОМЦЯ4 s где Rg вЂ” атом водорода, низший алкил, гидроксил или сульфамоил;

R< вЂ” уреидная группа;

Х - атом кислорода.

Источники инФормации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент QIIA Р 3950333, кл. С 07 0 237/06, опублик. 1977.

2. Бюлер К-и Пирсон Д. Органические синтезы, N., "Мир", 1973, т.2, с. 390.

Похожие патенты:

Способ получения 5-метилентиазолидиндионов-2,4 или их производных // 743998

Способ получения бромарилатов 1-арил-5- // 206581

Способ получения производных пропанона или их солей // 873873

Способ получения производных бензопирана // 860701

Способ получения производных 3-/тетразол-5-ил/-1- азаксантона или их солей // 858570

Способ получения производных пурина или их солей // 858568

Способ получения производных бензимида-зола // 831074

Способ получения замещенных 2-винилхромоновили их солей // 820663

Способ получения производныхбензопирана или их солей // 803860

Способ получения производных 6-карбо-ксифлавона или их фармацевтически при-емлемых солей // 795474

Способ получения замещенных нафто (2,3-в)пиран-2-карбоновых кислот или их солей // 793394

Способ получения производных тиазол-2-оксамовой кислоты или их солей // 791237

Способ получения -( -тиазолил)- - арилтиомочевин // 852868

Способ получения производныхтиазолидинкарбоновых кислот // 816400

Способ получения производныхтиазолидин-, тиазан- или морфо- линкарбоновых кислот // 795470

Способ получения производных тиазолидин-,тиазан-или морфолинкарбоновых кислот или их кислотно-аддитивных солей // 786895

-гидроксиамид тиазолил-2-оксаминовой кислоты, обладающий гипогликемической активностью // 740775

Способ получения производных тиазолидинкарбоновых кислот или их кислотно-аддитивных солей // 730303

Способ получения производных тиазола // 692560

Способ получения производных 2-оксиметилтиазолил-5- карбоновых кислот // 683620

Способ получения производных тиазолкарбоксамидов // 651699