2,6-диметил-3,5-бис-( 1 -адамантилоксикарбонил)-пиридин, обладающий радиозащитной активностью

 

(19)SU(11)963246(13)A1(51)  МПК ⁶    _{C07D213/79, A61K31/44}(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯк авторскому свидетельствуСтатус: по данным на 17.12.2012 - прекратил действиеПошлина:

(54) 2,6-ДИМЕТИЛ-3,5-БИС-( 1ʹ -АДАМАНТИЛОКСИКАРБОНИЛ)-ПИРИДИН, ОБЛАДАЮЩИЙ РАДИОЗАЩИТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Изобретение относится к новому химическому соединению, конкретно к 2,6-диметил-3,5-бис-(1'-адамантилоксикарбонил)- пиридину, обладающему радиозащитной активностью. Известно, что радиозащитным действием обладают некоторые витамины, диамитовая грязь, новокаин, ангиотрофин, линол, кератопластический крем, гидрокортизон, а также мексамин. Однако такие препараты недостаточно эффективны. Известно также, что радиозащитным эффектом обладает диметилсульфоксид (ДМСО). Однако его применение ограничивается нестабильностью и возможным усилением лучевой реакции, из-за чего он не рекомендован к применению в остром периоде радиодерматитов. Недостатком ДМСО также является его высокая местная токсичность, способность транспортировать другие лекарственные средства. Наиболее близкий химический аналог предложенного соединения 2,6-диметил-3,5-диэтоксикарбонилпиридин радиозащитными свойствами не обладает. Цель изобретения расширение арсенала средств воздействия на живой организм и выявление в ряду незамещенных пиридина вещества с лучшей радиозащитной активностью. Поставленная цель достигается новым 2,6-диметил-3,5-бис-(1'-адамантилоксикар-бонил)-пиридином формулы
обладающим радиозащитной активностью. Указанный эфир получают окислением 2,6-диметил-3,5-бис-(1'-адамантилоксикар- бонил)-1,4-дигидропиридина хлоранилом, нитритом натрия или другим окислителем в органическом растворителе: этаноле, диоксане, метаноле, ацетоне, уксусной кислоте). Исходный 2,6-диметил-3,5-бис-(1'-адамантилоксикарбонил)-1,4-дигидропиридин является доступным соединением, получаемым из адамантилового эфира ацетоуксусной кислоты. П р и м е р 1. Смесь 4,0 г (0,0086 моль) 2,6-диметил-3,5-бис-(1'-адамантилоксикар- бонил)-1,4-дигидропиридина и 2,1 г (0,0086 моль) хлоранила в 40 мл бензола кипятят в течение 2 мин. После охлаждения реакционной смеси отфильтровывают выпавший оса- док тетрахлоргидрохинона. Фильтрат промывают три раза 10 мл 5%-ного раствора гидроокиси натрия, водой до нейтральной реакции и сушат над безводным сульфатом натрия. После отгонки растворителя получают 2,8 г (69%) 2,6-диметил-3,5-бис-(1'-адамантилоксикарбонил)-пиридина, т. пл. 169,0-170,5^оС (из этанола). Найдено, C 75,2; H 8,1. Вычислено, C 75,1; Н 8,0. Спектр ПМР в CCl₄ δ: 1,70 [c. 12H, δ -Н адамантана] 2,21 (с. 18Н, β -Н и γ -Н адамантана); 2,67 (с.6H 2,6-СН₃); 8,39 м.д. (с. 1Н, 4-Н). ИК-спектр в дихлорэтане ν _С=0 1718 см^-1. П р и м е р 2. К суспензии 2,0 г (0,0043 моль) 2,6-диметил-3,5-бис-(1'-адамантилоксикарбонил)-1,4-дигидропиридина в 10 мл уксусной кислоты при слабом нагревании постепенно добавляют 0,6 г (0,0087 моль) нитрита натрия. По окончании реакции реакционную смесь охлаждают и нейтрализуют аммиаком. 2,6-Диметил-3,5-бис-(1'-адамантилоксикарбонил)-пиридин выделяют экстракцией бензолом. Выход 1,5 г (75%). Определение радиозащитной активности 2,6-диметил-3,5-бис-(1'-адамантилоксикарбонил)-пиридина производилось на беспородных белых крысах в возрасте 4 месяцев весом 160-180 г в условиях местного облучения на рентгеновском излучателе "РЕИС-Д" при силе тока 60 мкрА и напряжении аноде 26 кВ. Доза облучения 3000 р. Облучению подвергались участки кожи подошв крыс размером 25 мм² на каждой лапе. Результаты приведены в табл. 1 и 2. Соединение I в виде 5%-ной вазелиновой эмульсии наносилось на кожу подошв задних конечностей крыс за 30 мин до облучения. Для сравнительной оценки использовали известный радиопротектор мексамин, а также чистую мазевую основу. Оценка степени радиозащитного действия проводилась на основании визуальных наблюдений за клиническим течением радиационного дерматита. Показания снимались ежедневно в течение месяца до полного клинического заживления радиационных поражений и оценивались по условной шкале. Затем однозначные показатели суммировались по каждому животному, статистически обрабатывались и оценивались с помощью критерия Стъюдента. Таким образом, тяжесть радиодерматита оценивалась по следующим тестам: длительность латентного периода, длительность периодов легкой и тяжелой эритемы, длительность периодов сухой и влажной десквамации. Исследования показали, что 2,6-диметил-3,5-бис-(1'-адамантилоксикарбонил)- пиридин обладает высокой радиозащитной эффективностью при местном накожном применении, ослабляя и предотвращая клиническое проявление радиационного дерматита, развитие эритемы, влажной десквамации и превосходит в этом отношении мексамин. Так, при облучении в дозе 3000 р соединение 1 в виде 5%-ной суспензии в вазелине уменьшает длительность сильной эритемы на 60% а влажной десквамации на 55%
Цитоморфологические исследования кожи в световом микроскопе показали, что применение препарата способствует повышению регенераторной способности эпидермиса.

Формула изобретения

2,6-Диметил-3,5-бис-(1ʹ-адамантилоксикарбонил)-пиридин формулы

обладающий радиозащитной активностью.

РИСУНКИ

Рисунок 1

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Номер и год публикации бюллетеня: 36-2000

Извещение опубликовано: 27.12.2000        

---