Патент ссср 316244

 

О П И С А Н И Е 3l6244

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Рвсоублик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента Ув

Заявлено 28.Х.1968 (№ 1281648/23-4) ЧПК С 07f 9/38

С 07f 9/40

Приоритет 15Х.1968 и 12.IX.1968, Хз 23136, Великобритания.

Комитет по делам изобретений и открытий ори Совете Министров

СССР

Опубликовано 01.Х.1971. Бюллетень Хо 29

УД1х 547,341.07(088.8) Дата опубликования описаьи1я 27.XII.1971

Авторы изобретения

Инсстранцы

Мейер Слейтзингер, Симон Хэйден Пайнз и Эдвард Гламковски (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Мерк энд Ко., Инк»

Заявитель всг сюзнди (Соединечные Штаты Америки) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (ЦОС-1,2-ЭПОКСИ П РОП ИЛ)-ФОСФО НОВОЙ

ИЛИ ТИОФОСФОНОВОЙ КИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения фосфоновых кислот (цис-1,2-эпоксипропил)фосфоновой или -тиофосфоновой кислот или их солей общей формулы

О.,Х

СН,— СН вЂ” СН вЂ” Р— Y

Xz где Х вЂ” кислород или сера, Y u Z — ОН, SH, ОМе или SMe, где Ме — катион металла.

Предлагаемый способ получения этих соединений основан па известном способе .получения фосфоновых кислот или их солей взаимодействием производных соответствующих ки".лот с гидролизующим агентом. Однако (цис1,2-эпоксипропил) -фосфоновая или -тиофосфоновая кислоты и их соли в литературе не описаны и являются новыми.

Эти соединения — цепные антибактериальные средства, активные при тормоукении роста как грам-положительных, так и грам-отрицательных патогенных бактерий. Способ получения (цис-1,2-эпоксипропил) -фосфоновой или

-тиофосфоновой кислот или их солей заключается в том, что производные (цис-1,2-эпоксипропил) -фосфоцовой (-тиофосфоновой) кислоты, а именно: галоидангидриды, эфиры, тиоэфиры или амиды, подвергают взаимодействшо с гидролизующим агентом, с последующим выделением целевого продукта или пере5 водом его в соль известными приемами. В качестве гидролизующих агентов используют, например, воду, неорганические или органические кислоты и основания, кислые ионообмен ые смолы и ферменты.

10 Гпдролиз галопдангидридов и амидов осуществляют с помощью воды при температуре

0 — 50 С, Водный гидролиз является лучшим способом для удаления силановых эфиров, которые получают пз алкиловых эфиров (цис-1, 15 2-эпоксппропил) -фосфоновой (-тпофосфоновоп) кислоты прп их взаимодействии с галоидтриалкил"I:I7àíoì. Приготовление производных силана необходимо в случае, когда эфирнуто группу, например, низший алкиловый эфир, Ilt

20 легкс удалить. Для получения солей (цис-1,2эпоксипроппл) - фосфоповой (-тиофосфоновой) кислоты, реакцио1ьиый раствор после завершения птдролиза обрабатывают основанием, окисью металла илп солью, например, ацето25 ном кальция. 1Целочцые гидролизующие агенты, к которым относятся карбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, бикарбона1ы, окиси, гпдроокпси плп органические осно316244 вания, могут 6blfh использов21(ы,?л?(гпдролп:за галоидапгидридов, амндов пли эфиров (цис-1, -эпоксипропил) - фосфоновой (-?пофосфоновой) кислоibt. Поскольку алк ?л выс-: эфиры не обладают высокой степенью реакцпонноспос06HocT?I, 06paáÎTI(2 д:t:-I;I: Ii!10Bot.о эф;?ра щелочными гидролизующпми агептамп приьоДИТ К ПОЛ "1ЕПИ10 МС1102 t: t,:IOÂOÃO ЗфПР2, Д 1?1 превращения котсрогo в согп.:?ли свободную кислоту требуе гся обработка фото«;?м;?чсскими, или кислотными агентами, Лриловые эфиры предпочтительно удаляют обработкой щелочными гидрол??зу?ощ??ми агентами. В зависимости от степени гидролиза и конкретного арилового эфира, подвергающегося гидролизу, удаляются одна илн две эфирные группы. Для гидролиза фторангидридов обычно используют гидроксиламин, реакцию проводят в водной среде при рН 5,0 — 8,0 и

40 — 50 С.

Широкое применение для гидролпза галоидангидридов некоторых эфироз, тиозфиров, амидов и гетероциклических производны.i (цис-1,2-эпоксипропил) -фосфоновой и -тиофосфоновой кислот находят кислот:?ые гидро".èçóющие агенты, к которым относятся м?шсральные кислоты, карбоновые кислоты илп сильнокислые ионообменные смолы, такие кaê

Да узкс-50.

Ввиду того, что эпоксиднос кольцо относительно неустойчиво в кислой среде, кислотнь(е гидролизующие агенты используют при тщательно контролируемых условия.; рН. Гидролиз ведут при 0 — 100 С.

Производные (uuc-1,2-зпоксш ро гил) -фосфоновой и -тиофосфоновой кислот, особенно Iit3шие алкиловые или алкениловые эфиры илп амиды, могут быть превращены в cooTBOTcTBó?ощие кислоты с помощью ферментативпых гидролизующн«агентов.

П р и и е р 1, Дихлорангидрид (+-) - (цис-1,2эпоксипропил) -фосфоновой кислоты (0,1 лоль) добавляется по каплям при перемешивании к

100 мл холодной воды при температуре 0 — 5 С.

После добавления реакционная смесь выдерживается при 5 — 10 С в течение 1 1ас, и рН раствора доводится до 8,2 добавлением разбавленной гидроокиси натрия, Затем добавляется водный раствор 0,1 ?ноль моногидрата ацетата кальция, и после .?еремешивапия в течение 1 час при рН 8,2 выпавший в осадок (+-) - (цис-1,2-эпоксипропил) — фосфонат I

Лналогичпым образом дифтора??гпдрид (+-)-(uuc-1,2-эпоксипроппл) - фосфоповой кислоты, дибромапгидрид (+) - (1(ис-!,2-зпоксипропил) — фосфоповой кислоты, «лорфторапгидрид ((-) — (цис-1,2-зпоксипроппл) - фосфоновой кислоты, и хлорбромангидрид (+-) - (u uc1,2-эпоксипроппл) -фосфоиовой кислоты превращаются в щелочные соли (+)-(?(ис-1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты.

П р» мер 2. Смесь бнсдпамида ()-(11uc1,2 - эпоксипропил) - фосфоновой кислоты (0,1 люль) и 100 лл воды перемешивается

15 гю

4 поддерживается прп 50=C В течение 1 час. Раствор затем охлаждается до = С и добавляется разоавле?шая гидроокпсь ) àòpèÿ jo тех

lt0p, пока pI-1 не достигнет 8,2, после чего до6aB;I;ieicB водный раствор»oiior?tÄtpaTa ацстат2 кальция (0,1 .(lo.lb), it Iioc.(e 1;еремешивания в тсчеш?е 1 час при pII 8,2 отфпль?ровыВастся вылив;и ш в oc270K (+-) - (11ис-1,2-эпоКС?IПРОПИЛ) -(Росфо l?IT Каль:tия И C! ØITTCß.

Пример 3. Дпметил (+) — (?1ис-1,2-эпоксппро??ИЛ) -фОСфс??ar (0,1 110ль) ОСТОрсжпо н2гревастся с обратным «олодильником и

G,2,IIo.è трпмс?1?лхлорс??лапа B тс;е??ие 30гяин.

1 астворител? $ (a,i??сг с?1 В Ваы уме, 2 OcT2TQK помещается в охлажденную льдом Воду, содержащую каталигическое 1;оличестBQ хлористого водорода, рН раствора доводится до 8,2 с помощью гидроокиси кальция, в осадок выпадает () — (11ис-1,2-эпоксипропил) -фосфонат

К2ЛЬЦИЯ.

Пример 4. (+-) - (иис-1,2-эпоксипропил)«лорамидофосфонат (0,1 (?оль) добавляется при «орошем перемсшпвании к 100 лл воды.

Реакцио?шая смесь перемешивается в течение

2 час, а затем рН доводится до 8,2 добавлением разбавленной гидроокиси натрия, после чего добазлястся раствор 0,1 ?(оль моногидрата ацетата кальция в воде, и после перемешивапия в течение 1 час при рН 8,2 отфильтровь?вается и сушится выпавший в осадок (+) - (иис-1,2-эпоксипропил) -фосфонат кальция.

Лпа.?огичным образом приготавливается (;) - (IIuc-1,2-зпоксипропил) - фосфонат кальция с помощью гидролиза (—, ) - (uuc-1,2-эпоксипро:?пл) -;лорморфолидофосфоната.

II р и м с р 5. 0,1 лоль бис- (ацетоксиметил)(-;) - (1?ис-1,2-эпоксипропил) -фосфоната расгворяется В 00 лл воды, а затем добавляется

0,1 лоль окиси кальция. Раствор нагревается при перемешивании до б0 — 80"С. Концентрирование данного раствора в вакууме дает остаток кальциевой соли (+) — (иис-1.2-эпоксипропил) -фосфоповой кислоты.

Пример б. 4 г диметилового эфира (+) - (г(ис-!.2-эпоксипропил) -фосфоповой кислоты растворяется в 40 ((л зтанола. К раствору добавляется 5 1?л 25", о-ной гидроокиси натрия и нагревается с обратным холодильником в TeLI(и ?е 2 час. Реакiiионная c:(leer р «азбав 1?tется водой, эксграгируется эфиром, и эфирHble BKCTp2к1ь1 016paCbIBBIOTCß. BoдныИ ра створ затем нейтрализуется до рН б добавлением смолы IP, 120. После удаления смолы водный раствор содержит патр IeBylo соль метилового эфира (- -)-(иис-1,2-эпоксипропил)фосфоновой кислоты.

Пример 7. К 100 л,? воды добавляется по каплям:Ipll перемешивании 0,1 1?оль О-изопропил (-?-) — (1(ис-1,2-зпоксипро.tltë) -«лорфосфоната, Когда гидролиз О-изо.?ропил- (+-)((1ис-1,2--2:ieêcitïðo;tèë) -фосфоната завершается, pII ус.апавливаегся 2,5 с. помощью хлористоводороднсй кислоты, и добавляется 0,1 лол1водной гпдроокиси кальция. Осадок представ3I6244 ляет кальциевую соль (+) - (цис-1,2-эпокс1 Ipoпил) -фосфоновой кисло«ы.

Пример 8. К смеси дихлор ангидрида (цис-1-пропенил) -тиофосфоновой кислоты (0,1 лю гь) и триэтиламина (0,1 лоль) в 100 лл сухого эфира добавляется 0,1 моль бензилмеркаптана. Реакционная смесь перемешивается в течение 8 час и отфильтровывается хлоргидрат триэтиламина. Фильтрат упаривается досуха, давая хлорангидрид S-бензилпропенилтиофосфоновой кислоты.

Обработка этого соединения надоксигрифторуксусной кислотой дает хлорангидрид

S-бензил - (+) - (иис-1,2- эпоксипро гил) - тиофосфоновой кислоты.

Обработка его гидроокисью натрия дает

S-бензил - (w -)-(иис — 1,2- эпоксипропил) - тиофосфонат натрия.

Пример 9. Дихлорангидрид (!-)-(иис-1,2эпоксипропил) -тиофосфоновой кислоты добавляется по каплям при перемешивании к 100 лы холодной воды при температуре 0 — 5 С. После добавления реакционная смесь выдерживается при 5 — 10 С в течение 1 час, рН доводится до нейтрального с помощью разбавленной гидроокиси натрия.

К 0,1 лоль раствора (T. е. динатриевой соли (+-)-(иис-1,2 - эпоксипропил) -тиофосфоновой кислоты) и 30 г кислого вторичного фосфата натрия в 400 л л хлороформа добавляется 15 г надокситрифторуксусной кислоты в 100 лл хлороформа. Смесь перемешивается и р и

0 — 15 С в течение 10 час и фильтруется. Фильтрат доводится до рН 8,2 с помощью гидроокиси натрия и добавляется 0,1 лоль моногидрата ацетата кальция. После перемешивания в течение 1 час при рН 8,2, выпавший в осадок (1-)-(иис-1,2-эпоксипропил)-фосфонат кальция отфильтровывается и сушится.

Пример 10. N,N - диэтил - S - пропил - (+-)(иис - 1,2 - эпоксипропил) - амидотиофосфонаг (0,1 поль) растворяется в 400 лл диоксана и

100 ял воды и нагревается при 45 С в течение

2 час при рН 3 — 4. Получающийся в результате N,N-диэтил - (+) - (иис - 1,2- эпоксипропил)фосфонамид затем обрабатывается водой и рН доводится до 8,2 разбавленной гидроокисью натрия. Добавляется раствор 0,1 1юль моногидрата ацетата кальция в воде, образуется (+t-)-(иис- 1,2-эпоксипропил) - фосфонат кальция в виде осадка, который затем отфильтровывается и сушится..

Пример 11. О-изопропил - S - бензил- (+)(иис-1,2-эпоксипропил) -тиофосфонат (0,1 моль) растворяется в 100 ял диоксана и к раствору добавляется по каплям 10 ямал гидроокисп натрия. После выдерживания в течение 1 «ас при комнатной температуре рН доводится до 3 — 4, и смесь перемешивается при 45 С в течение

2 час. После добавления 0,1 юль триэтиламина смесь упаривается, с образованием (+)-(иис - 1,2-эпоксипропил) - фосфонат триэтиламмония.

Пример 12. 5 г метилового эфира (+-) - (иис-1,2-эпоксипропил) - фосфоиовой кис5

25 зо

65 лоты перемешивается с 25 лы 2,5 н. хлористоводородной кислоты в течение 4 час при комнатной температуре. Реакционный раствор подщелачивается добавлением избытка смолы

Дауэкс-1 в ОН-форме.

Смола удаляется и раствор пропускается через колонку, содержащую смолу Дауэкс-1 в

ОН-форме. Хроматография с помощью буфера сцетата триметиламмоиия дает продукт бистриметиламмониевую соль () - (иис-1,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты.

Пример 13, 0,1 люль S,S-диэтил-(+-) - (иис1,2-эпоксипроппл) -дитиофосфоната в 100 лил воды добавляется к 0,2 люль нитрата серебра в 200 лл воды. Смесь перемешивается и через

20 чнн добавляется 10 г х.iopiteòoão натрия и

50 ял воды. Смесь фильтрует=я и осадок про: ывается водой. Объединенные фильтрат и промывные Boды концентрируются досуха в вакууме, давая дипатриевую соль (+) - (иис1,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты.

Пример 14. Раствор бисморфолида (+)(tIис - 1,22-эпоксипронил) - фосфоновой кислоты (0,1 люль) в воде пропускается медленно че,le; колонку, содержащую смолу Амберлит

120 в Н+-форме. Злюат собирается в колбе, содержащей фенетиламин (0,1 1юль), водный раствор соли упаривался досуха в вакууме, давая (+)-(иис - 1,2-эпоксипропил) - фосфонат моиофепетиламмония.

Пример 15, 0,5 г метилового н-нитробензилового эфира (++-) - (иис-1,2-эпоксипропил)фосфоновой кислоты растворяется в 20 Atл безводного целлозольва. Добавляются 2 г хлористого лития, и раствор нагревается в атмосфере азота в течение 2 «ас при 100 С. Растворитель удаляется в вакууме, в остатке образуется литиевая соль метилового эфира (+-)-(ииc1,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты.

Пример 16. 5 г дифенилового эфира (+) - (пис-1,2-эпоксппропил) - фосфоновой кислоты в 5 лл метанола добавляется к 100 ял триметиламш а. Постепенно добавляются небольшие кусочки натрия и в продукт добавляегся метанол. Раствор затем пропускается через колонку из смолы IR 120 в Н+-форме, которая предварительно охлаждалась до 5 С.

Вытекающий поток подщелачивается фенетиламипом и концентрируется, давая (+-)-(цис-1, 2-эпоксипропил)-фосфоновую кислоту в виде бисфенетилам|шной соли.

Пример 17. 40 лл среды, содержащей

0,8% питательного бульона, 0,2% дрожжевого экстракта. 3 "jl целлюлозы li 0,3 0 солодового экстракта, доведенные до рН 7,0, выдерживаются в автоклаве в течение 15 яин в 2250 л л колбе Зрленмейера при 121 С и давлении

0,96 атак Среда затем заражается инокулами с косого агара ЛзрггоИиз niger и колба зате ипкубируется на механической качалкe (220 ooiAtèí) при 28 С до тех пор, пока культуры не вырастут (2 — 4 дня). 10 л л ферментационного бульона затем стерильно переносится в центрифужную трубку и клетки граиулируются прп 2500+G. Верхний слой отби316244

8 о <х

СН,— СН вЂ” СН вЂ” P — Y, +Z

Предмет изобретения

С оста ги тел ь Л. Кару ни на

Редактор Л. Г. Герасимова Тсхред Е, ьорнсова Коррскторы Е. Н. Миронова и Е. Г. Михеева

Заказ 3341/!5 Изд. ¹ 1404 Ти ра ж 473 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изоорстс и11 и открытий при Совете Министров CC(.P

Мое ва, Ж-35, Раугпская нас., д. 4, 5 1 ипография, пр. Сапунова, 2 рается и клетки повторно суспендируются в

4 ил дистиллированной воды. 2 игл данной суспензии стерильно переносятся в стерильную трубку 20 20 млг, содержащую 2 г гпатриевой соли метил - (1-) - (ггис-1,2-эпоксипропил) - фосфоната в 2 тгл воды. Трубка выдерживается в течение 36 час при 28 С на механической мешалке (220 об/мин). Клетки затем удаляются центрифугированием (25000;к Сг) . Верхний слой упаривается досуха в вакууме, образуется смесь динатриевой соли (+-) - (иис-1,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты и натриевого метил - (+)-(ггис-1,2-эпоксипропил) - фосфоната, которые разделяются известными приемами, Аналогично вместо Aspergillus niger может использоваться Ashbrla gossyrii Тocardia corolina или Penici ilium frequenfans.

Способ получения (ггис-1,2-эпоксипропил)фосфоновой Н п -тиофосфоновой их солей, отличающийся тем, что, производные (ггис-1,2,-эпоксипропил) -фосфоновой или -тиофосфоновой кислот общей формулы

5 где Х вЂ” кислород или сера, Y — галоген, OR . >К, NR Rü

Z — галоген, OR, SR, YR R, К вЂ” углеводородная, замещенная углеводородная или гетероциклическая

10 группа, R — водород или К, R, R — водород или R, R и R — вместе или Rt u R вместе представляют углеводородную, 15 замещенную углеводородную или гетероциклическую группу, подвергают взаимодействию с гидролизующим агентом, с последующим выделением целевого продукта или переводом его в соль известными приемами.

20 2. Способ по п. 1, orличающийгся тем, что в качестве гпдролизующего агента используют, например, воду, или неорганические или органические кислоты, или основания, или кислые ионоооменные смолы, или ферменты.

25 3. Способ по п. 1, 2, отличающийся тем, что процесс ведут при 0 — 100 С.